Cancer, maladie géné/que : muta/on, amplifica/on, transloca/on

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1 Cancer, maladie géné/que : muta/on, amplifica/on, transloca/on

2 Le dogme de la mutation somatique Les premières démonstrations que des agents extérieurs (chimiques ou physiques) pouvaient conduire au cancer datent de travaux menés entre => Notions d agents mutagènes ou carcinogènes (agents génotoxiques). Les lésions ou altérations de l ADN sont normalement prises en charge par des systèmes de réparation de l ADN. Ces lésions peuvent conduire au cancer, si elles ne sont pas réparées. Le cancer serait donc une maladie de l ADN.

3 Agents génotoxiques et lésions de l ADN Facteurs exogènes Radiations ionisantes (Rayons à haut potentiel énergique) Cassures doubles brins => Délétions ou translocations Radicaux libres => cassures simples brins, bases endommagées Rayonnement Ultraviolet (UV) Formation de dimères de pyrimidine Mutations CC TT et C T Cancers cutanés Carcinogènes chimiques ( Amines hétérocycliques hydrocarbures aromatiques polycycliques amiante, arsenic, cadmium.

4 Conséquences des lésions de l ADN non réparées Cellule normale Instabilités génétiques Instabilités chromosomiques Transformation Modifications morphologiques, biochimiques et biologiques Cellule transformée

5 Etudes systématiques du génome dans différentes localisations cancéreuses Forte incidence d anomalies génétiques > souvent 10,000 mutations par cancer - minorité sont des mutations driver - grande majorité sont passagères Hétérogénéité au sein et entre les types de tumeurs Mutations ponctuelles, aberrations chromosomiques

6 Les aberrations chromosomiques Elles sont dues à une instabilité chromosomique qui reflète un défaut de ségrégation mitotique. Gain ou perte de chromosomes => Aneuploïdie Gain ou perte d une portion de chromosome => amplification, larges délétions Réarrangements chromosomiques suite à des cassures de l ADN => translocations, insertions => gènes de fusion ou forte expression d un gène Caryotypage d une cellule de cancer du poumon par hybridation in situ. Les chromosomes en métaphase sont marqués par 23 fluochromes. Rajagopalan and Lengauer, Nature 432, 2004.

7 Conséquences des altérations génétiques Les altérations génétiques peuvent toucher des gènes dont la protéine codée joue un rôle dans : le contrôle de la prolifération cellulaire => Activation de médiateurs positifs => Inactivation des médiateurs négatifs (freins) le contrôle de l apoptose la différenciation cellulaire la réparation de l ADN l adhésion cellulaire l angiogenèse l élimination de catabolites toxiques.

8 Conséquences des altérations génétiques => Implication à tous les stades du développement tumoral Initiation de la cancérogenèse Résistance à l apoptose Adaptation des cellules cancéreuses à leur environnement => échapper au système immunitaire Progression tumorale => Angiogenèse => Invasion, migration Résistance thérapeutique => Surexpression de gènes de survie Douglas Hanahan and Robert A.Weinberg. (2000). The Hallmarks of Cancer (Review). Cell, Vol. 100 :

9 GÈNES IMPLIQUÉS DANS LE CANCER

10 Cancer Une maladie du Génome Challenge Chaque tumeur est différente Chaque personne atteinte d un cancer est différente

11 Multi-stage chemical carcinogenesis

12 ac/va/on of proto- oncogenes point muta/ons ras overexpression myc, raf, her- 2, and jun amplifica/on of chromosome segments translocated and become juxtaposed to a powerful promoter bcl- 2

13 Loss of func/on of tumor- suppressor bimodal fashion, genes most frequently involves point muta/ons in one allele and loss of the second allele by dele/on, recombina/onal event, or chromosomal nondisjunc/on.

14 Amplification génique

15 Amplification génique

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17 Remaniements chromosomiques

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19 Fusion génique

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21 Cancer colo rectal

22 Cancer colo rectal

23 Cancer colo rectal

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25 Epigénétique Etude des changements d expression des gènes survenant en l absence de mutations de l ADN En pratique, étude des variations de l expression des gènes sur le long terme et du contrôle stable de l expression des gènes : profils d expression des gènes qui tendent à être transmis à travers mitose... Situations pratiques où ce contrôle stable est exercé: inactivation X, empreinte génomique, contrôle de la différenciation cellulaire

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27 Etat de méthylation de la région promotrice du gène suppresseur de tumeur RASSF1A Ilot CpG méthylé Ilot CpG non méthylé

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29 Acétylation vs déacetylation des histones Acétylation des histones Chromatine décondensée: Etat transcriptionnel actif Déacetylation des histones Chromatine condensée: Etat transcriptionnel réprimé

30 Méthylation vs déméthylation des histones Méthylation des lysines H3K4, H3K36 et H3K79 Chromatine décondensée: Etat transcriptionnel actif Déméthylation des lysines H3K9, H3K27 et H4K20 Méthylation des lysines H3K9, H3K27 et H4K20 Chromatine condensée: Etat transcriptionnel réprimé Déméthylation des lysines H3K4, H3K36 et H3K79

31 Characteristics of mirnas Small non-coding double stranded RNAs Approximately nt long Repress activity of complementary mrnas Regulate 30% of mammalian gene products 1 mirna = hundreds of mrnas you can change a phenotype by modulating a single mirna Thomas Wurdinger, HMS Have been described in invertebrates and vertebrates: worms, fungi, plants, and mammals Many are conserved between vertebrates and invertebrates

32 mirnas as Oncogenes and Tumor Supressors

33 mirna Dysregulation in Human Cancer

34 Conclusion 1 La cancérogenèse = accumulation de modifications génétiques et épigénétiques Cellule saine Tumeur Modifications génétiques et épigénétiques Exemple de la carcinogenèse prostatique

35 Conclusion 2

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