Oncogènes et anti-oncogenes C. Hourioux

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1 Oncogènes et anti-oncogenes C. Hourioux

2 Définitions : Cancer Multiplication anarchique de cellules échappant aux mécanismes normaux de différenciation et de régulation de leur multiplication Capacité à envahir un tissu normal, de le détruire, puis de migrer à distance pour former des métastases.

3 Oncogenèse : La division cellulaire normale est régulée par le cycle cellulaire. La division cellulaire est régulée par l expression de nombreux gènes. Tout gène peut devenir transformant par mutation ou surexpression. Le cancer est lié à l accumulation progressive d altérations génétiques qui dérégulent le cycle cellulaire.

4 Le cycle cellulaire

5 Deux types de gènes impliqués dans le régulation du cycle cellulaire : Proto-oncogènes CANCER Gènes suppresseurs de tumeurs Proto-oncogènes >> oncogène CANCER Gènes suppresseurs de tumeurs (inactivés) Le CANCER est dû à des ALTERATIONS GENETIQUES qui perturbent l équilibre entre stimulation et inhibition de la prolifération cellulaire

6 fonctionnement des protooncogenes et des genes suppresseurs de tumeurs : 2 copies du gène suppresseur de tumeur 2 copies du gène suppresseur de tumeur MUTATION des 2 copies du gène suppresseur de tumeur Cycle cellulaire Cycle - - cellulaire + + Cycle cellulaire ø ø copies du proto-oncogène Mutation entraînant l hyperactivation du proto-oncogène (devient un ONCOGENE) 2 copies du proto-oncogène Prolifération cellulaire normale Prolifération cellulaire excessive Prolifération cellulaire excessive Proto-oncogènre >> oncogène : gain de fonction Gène suppresseur de tumeur : perte de fonction lorsqu il est inactivé (deux allèles)

7 Définition du cancer : Accumulation progressive d altérations moléculaires dont les effets se combinent vers l apparition de la tumeur avec une évolution vers un phénotype de plus en plus agressif et résistant aux traitements.

8 Caracteristiques d une cellule Cancereuse : Indépendance vis à vis des signaux de prolifération Insensibilité vis à vis des signaux d antiprolifération Abolition des mécanismes d apoptose Prolifération illimitée Acquisition d un pouvoir invasif Stimulation de l angiogenèse

9 évolution d une cellule normale vers une cellule cancéreuse : un processus multi-etapes Cellule Normale Initiation Promotion Progression Metastases Dommages à l ADN, mutation ponctuelle Hyperplasie Sélection clonale Instabilité génétique Invasion - Agents génotoxiques - Radiations - Virus - Cytokines - Facteurs de croissance - Hormones - Amplification génique - Perte d hétérozygotie - Activation d oncogènes - Pertes de gènes suppresseurs de tumeurs - Réarrangements chromosomiques - Expression de nouveaux gènes

10 évolution d une cellule normale vers une cellule cancéreuse : un processus multi-etapes Exemple du cancer colo-rectal Perte du gène Apc Activation de K-Ras Perte du gène Smad4 et d autres gènes suppresseurs de tumeurs Autres altérations / Instabilité du génome perte du gène p53 Epithelium normal Epithelium hyperplasique Adénome bénin Adénome intermédiaire Adénome avancé Carcinome Invasion et processus métastatique Augmentation des anomalies génétiques

11 évolution d une cellule normale vers une cellule cancéreuse : un processus multi-etapes Double translocation Anomalies chromosomiques dans une cellule cancéreuse (cancer du sein) : - a n o m a l i e s d u nombre de chromosomes, - anomalies dans la structure des chromosomes. Coloration de l ADN (non spécifique) Coloration chromosome spécifique

12 Histoire de la découverte des gènes impliqués dans le cancer : Proto-oncogènre >> oncogène : gain de fonction «facile» à identifier Gène suppresseur de tumeur : perte de fonction lorsqu il est inactivé (deux allèles) «difficile» à identifier Identification des oncogènes : ADN Segmentation par digestion enzymatique Introduction dans la cellule (transfection) Tumeur Lyse des cellules, extraction des acides nucléiques ARNm Conversion en ADN (réverse transcription), obtention d un ADN complémentaire Introduction dans la cellule (transfection) Observation de la transformation cellulaire et identification des Oncogènes

13 Rôle historique des virus dans la découverte des oncogenes : le virus du sarcome de roux Tumeurs rapidement induite chez le poulet par un agent ultrafiltrable (1911) Peyton ROUS

14 Rôle historique des virus dans la découverte des oncogenes : le virus du sarcome de roux Génome classique d un rétrovirus LTR Gag Pol Env LTR Génome du RSV LTR Gag Pol Env Src LTR RSV : Virus du sarcome de Roux (rétrovirus)? Src Séquençage Analyse de séquence Analogie avec un gène cellulaire codant pour une tyrosine kinase Forme virale : v-src Src c-src : Proto-oncogène capturé «par accident» par le virus v-src : oncogène (proto-oncogène muté) Forme cellulaire : c-src

15 Rôle historique des virus dans la découverte des oncogenes : le virus du sarcome de roux c-src P c-src c-src c-src Inactive Active v-src X Active de façon constitutive v-src active continuellement : - activation du facteur de transcription STAT3 (antiapoptotique), - indépendance vis à vis de l activation de Src par les cytokines ou les facteurs de croissance

16 Oncogenes identifiés dans les retrovirus Oncogène Fonction du proto-oncogène Source du virus Type de tumeur induite abl tyrosine kinase souris et chat leucémie / sarcome erb-b récepteur EGF poulet érythroleucémie / fibrosarcome fes tyrosine kinase chat et poulet sarcome fms récepteur M-CSF chat sarcome fos jun protéines associées pour former le complexe AP1 souris et poulet osteosarcome / fibrosarcome kit tyrosine kinase chat sarcome raf sérine/thréonine kinase poulet et souris sarcome myc facteur de transcription poulet sarcome / myelome / carcinome ras protéine liant le GTP rat sarcome / erythroleucémie rel protéine parente de NFkB dinde réticuloendothéliose sis facteur de croissance PDGF singe sarcome src tyrosine kinase poulet sarcome

17 Modele de capture de proto-oncogenes cellulaires par les retrovirus (à pouvoir oncogene rapide). ARN viral LTR Gag Pol Env LTR Transcription inverse ADN viral LTR Gag Pol Env LTR Intégration dans le génome de la cellule cible LTR Gag Pol Env LTR ADN cellulaire Proto- oncogène ADN cellulaire LTR Gag Pol Env LTR Proto- oncogène Virus défectif Virus non défectif LTR Gag Pol Env LTR Proto- oncogène Pas de multiplication mais transcription possible Multiplication Multiplication à l aide d un virus «helper» LTR Gag Pol Env LTR Proto- oncogène Mutation (s), transformation du proto-oncogène en oncogène

18 Modele de capture de proto-oncogenes cellulaires par les retrovirus (à pouvoir oncogene rapide). Evènements qui se sont produits au cours de l évolution conférant un avantage au virus. Pouvoir oncogene rapide (présence de l oncogene dans la sequence du génome viral) Mutations du proto-oncogène en oncogène liée à la faible fidélité des polymérases virales qui recopient le génome Nombreuses séquences rétrovirales plus ou moins silencieuses présentes dans le génome humain. >> Analyse des virus a permis de mettre en évidence un grand nombre de proto-oncogènes cellulaires

19 Certains virus sont oncogenes sans posséder d oncogenes dans leur génome : virus oncogenes lents Promoteur cellulaire faible et régulé Transcription et traduction ADN cellulaire Proto- oncogène Facteur de transcription inactif + Facteur de transcription activé Transcription et traduction LTR Gag Pol Env LTR Intégration Promoteur viral fort et constitutif ADN cellulaire LTR Gag Pol Env LTR Proto- oncogène Transcription indépendance du Facteur de transcription - Evènement lié aux intégrations répétées du génome viral, qui se font au hasard. - Probabilité faible d intégration à proximité d un proto-oncogène... évènement lent. Site d intégration directement en relation avec le processus tumoral. - Indépendance vis à vis du facteur de transcription cellulaire

20 Il n y a pas que les virus... La transition proto-oncogène >> oncogène peut avoir lieu sans virus. Cette transition peut se faire selon différentes modalités d altération du génome de la cellule. Diversité des proto-oncogènes : toutes les étapes des voies de signalisation peuvent être impliquées

21 Identification des oncogenes : 1. Transfection de cellules avec des fragments d ADN Tumeur ADN Lyse des cellules, extraction des acides nucléiques ARNm Segmentation par digestion enzymatique Conversion en ADN (réverse transcription), obtention d un ADN complémentaire Introduction dans la cellule (transfection) Introduction dans la cellule (transfection) Observation de la transformation cellulaire et identification des Oncogènes 2. Caryotypage de cellules tumorales humaines 3. Techniques modernes de Séquençage, PCR / RT-PCR et puces à ADN

22 Transfection de fragments d ADN Cellules cancéreuses isolement et clonage des gènes myc et ras* Isolement et mise en culture de fibroblastes (normaux) myc + myc ras ras Transfection Isolés de cellules cancéreuses, les gènes myc et ras sont mutés et leur produit est actif de façon constitutionnelle Implantation dans souris immunodéprimée (pour éviter rejet de greffe) Pourcentage de souris sans tumeurs myc 100 ras Age en jours myc + ras Démonstration de la coopération des oncogènes dans le développement du cancer

23 Anomalies conduisant à l apparition d un oncogene ADN cellulaire Proto- oncogène Délétion ou mutation ponctuelle dans la séquence codante Mutation modifiant la régulation de l expression Amplification génique Réarrangement chromosomique ADN X ARN Protéine hyperactive en quantité normale Protéine normale mais synthétisée en quantité anormalement élevée Après translocation, la présence de séquences régulatrices induit la synthèse d une protéine normale mais synthétisée en quantité anormalement élevée La fusion de deux gènes activement transcrit conduit à la synthèse d une protéine de fusion hyperactive

24 Anomalies conduisant à l apparition d un oncogene ADN cellulaire Proto- oncogène Délétion ou mutation ponctuelle dans la séquence codante Mutation modifiant la régulation de l expression Amplification génique Réarrangement chromosomique ADN X ARN Protéine hyperactive en quantité normale Protéine normale mais synthétisée en quantité anormalement élevée Après translocation, la présence de séquences régulatrices induit la synthèse d une protéine normale mais synthétisée en quantité anormalement élevée La fusion de deux gènes activement transcrit conduit à la synthèse d une protéine de fusion hyperactive

25 duplications de genes : le gène MDM2 Transcription et traduction p53 Transcription et traduction Mdm2 gène p53 p53 p53 Mdm2 Dommage à l ADN Dégradation de la p53 Cascade de kinases Transcription et traduction p21 Inhibiteur de Cdk p53 Phosphorylation de p53 p53 P p53 P gène p21 p21 Arrêt du cycle cellulaire (G1) P P Réparation de l ADN complexe Cdk-cycline ACTIF INACTIF

26 duplications de genes : le gène MDM2 Mdm2 Transcription et traduction p53 Facultatif Transcription et traduction Mdm2 Mdm2 Mdm2 Mdm2 p53 gène p53 p53 Mdm2 p53 p53 Mdm2 p53 Mdm2 Mdm2 Dommage à l ADN Dégradation de la p53 Cascade de kinases Transcription et traduction p21 Inhibiteur de Cdk p53 Phosphorylation de p53 p53 P p53 P gène p21 Poursuite du cycle cellulaire (G1) P Pas de Réparation de l ADN complexe Cdk-cycline ACTIF

27 Translocation : exemple de BCR-Abl Chr 9 Chr 22 BCR BCR ABL 22 + Translocation 9/ ABL Chromosome Philadelphie Avant Translocation Après Translocation

28 protéine bcr/abl : une kinase toujours active gène bcr gène abl Point de cassure Point de cassure Translocation Gène de fusion bcr/abl Transcription poly A Traduction Protéine de fusion bcr/abl Protéine de fusion bcr/abl : kinase active de façon constitutive

29 identification des oncogènes : mise au point de nouveaux traitements spécifiques Identification d une des anomalies majeures Recherche de drogues luttant spécifiquement contre l oncogène Mise au point de méthodes de diagnostic et de suivi sensibles et fiables - meilleure efficacité des traitements - moins d effets secondaires - suivi des rechutes et récidive Bcr/abl Inhibiteurs de l activité kinase : imatinib (glivec) et dérivés RT-PCR quantitative mesurant la réduction des cellules tumorales Protéine MDM2 Inhibiteurs de la liaison MDM2-p53 : nutlins (en phase de test...)

30 Anomalies conduisant à l apparition d un oncogene ADN cellulaire Proto- oncogène Délétion ou mutation ponctuelle dans la séquence codante Mutation modifiant la régulation de l expression Amplification génique Réarrangement chromosomique ADN X ARN Protéine hyperactive en quantité normale Protéine normale mais synthétisée en quantité anormalement élevée Après translocation, la présence de séquences régulatrices induit la synthèse d une protéine normale mais synthétisée en quantité anormalement élevée La fusion de deux gènes activement transcrit conduit à la synthèse d une protéine de fusion hyperactive

31 Anomalies conduisant à l apparition d un oncogene - Non visible sur caryotype - Détection à l aide d outils moléculaire : ADN Délétion ou mutation ponctuelle dans la séquence codante Mutation modifiant la régulation de l expression X ADN / ARN : Protéines : Tissus : - PCR / RT-PCR - Séquençage - Puces à ADN... - Dosages de protéines - Puces à protéines - Spectrométrie de masse... - immunocytochimie - tissus arrays... ARN Protéine hyperactive en quantité normale Protéine normale mais synthétisée en quantité anormalement élevée Analyse Bio-informatique Bases de données Identification sous/sur expression de gènes Identification protéines

32 Récepteur muté Protéine de signalisation mutée Fonctions des protéines codées par les protooncogènes Protéine de signalisation mutée Prolifération cellulaire anormale Facteur de transcription muté Prolifération cellulaire anormale Prolifération cellulaire anormale Facteur de Prolifération cellulaire normale + Les gènes des Facteurs de croissance peuvent être aussi des proto-oncogènes Prolifération cellulaire anormale

33 Récepteur muté Protéine de signalisation mutée Fonctions des protéines codées par les protooncogènes Protéine de signalisation mutée Récepteur erb à l EGF Cancer du sein (traitement par Ac monocmonaux) Facteur de transcription muté Ras, Src Ras impliqué dans au moins 1/4 des cancers Facteur de Prolifération cellulaire normale + Les gènes des Facteurs de croissance peuvent PDGF, sis... être aussi des proto-oncogènes Myc, fos, jun...

34 anti-oncogenes - genes supresseur de tumeurs Difficulté d identifier les gènes suppresseurs de tumeur Proto-oncogène >> oncogène GAIN DE FONCTION p53 identifiée à l origine comme un oncogène Inactivation gène suppresseur de tumeur PERTE DE FONCTION

35 genes suppresseurs de tumeurs : 2 copies du gène suppresseur de tumeur MUTATION des 2 copies du gène suppresseur de tumeur Cycle cellulaire Cycle cellulaire ø ø copies du proto-oncogène 2 copies du proto-oncogène Prolifération cellulaire normale Prolifération cellulaire excessive Proto-oncogènre >> oncogène : gain de fonction Gène suppresseur de tumeur : perte de fonction lorsqu il est inactivé (deux allèles)

36 Anti-oncogenes : 2 types de genes gènes suppresseurs de tumeurs : (p53, Rb, APC...) - inhibiteurs de la croissance cellulaire - arrêt du cycle cellulaire en cas de dommages à l ADN - ciblage de la cellules vers l apoptose gènes de maintien de l intégrité du génome : (MLH1, MSH2, MSH6, BRCA1...) - systèmes complexes de surveillance et de réparaion de l ADN

37 Identification des antioncogenes : Etude des cancers héréditaires Syndrome de Li-frauméni : anomalies touchant le gène de la p53 Rétinoblastome : anomalies touchant le gène de la protéine Rb Cancers du sein : une dizaine de gènes connus, mais surtout BRCA1 et BRCA2 Souvent 1 des deux allèles touchés, il suffit de l inactivation du deuxième pour inactiver le gène

38 Prédisposition héréditaire au cancer : -Tumeur de la rétine chez l enfant (1 enfant sur ). - Formes héréditaires ou non-héréditaires. - Dans les formes non-héréditaires, un seul œil est touché, par une seule tumeur. - Dans les formes héréditaires, les deux yeux sont touchés par des tumeurs multiples. - Dans les familles à risque, on trouve toujours une délétion au caryotype dans le Chr 13 - Le même locus est touché chez les enfants atteints de forme non-héréditaire

39 Identification des antioncogenes : L apport des virus Pour ce multiplier, les virus préfèrent une cellule en prolifération Les virus ont développés des stratégies pour lever les freins de la prolifération cellulaire Protéine Rb Ag T (virus SV40) Papillomavirus E6 E7 Adenovirus E1b E1b p53

40 Divers roles de ces anti-oncogenes : Rb : E2F p53 : Dommage à l ADN Cascade de kinases Transcription et traduction p21 Inhibiteur de Cdk p53 Phosphorylation de p53 P p53 P p53 gène p21 p21 Arrêt du cycle cellulaire (G1) P P Réparation de l ADN complexe Cdk-cycline ACTIF INACTIF

41 Implication des anti-oncogenes dans le cancer : p53 inactivée dans un cancer sur deux. Rb impliqué dans d autres cancer que rétinoblastome : poumon, sein, vessie.

42 nouvelles approches de Stratégies thérapeutiques : Restaurer l expression de p53 dans les cellules cancéreuses : >> thérapie génique Empêcher la séquestration des protéines : - p53 : utilisation d inhibiteurs de liaison MDM2-p53 - éviter certaines infections virales : vaccin antipapillomavirus présenté comme vaccin contre le cancer.

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