Le virus herpès a 2 caractéristiques importantes à connaître pour comprendre la maladie : la latence et la neurovirulence.

Transcription

1 Herpes néonatal R. Assathiany L infection néonatale à herpes virus est connue depuis plus de 70 ans. De grands progrès ont été faits dans les 30 dernières années dans le diagnostic et le traitement. L introduction de la PCR a été une étape importante dans le diagnostic précoce de la maladie. Le pronostic a été amélioré par le traitement antiviral, la vidarabine puis l acyclovir introduit dans les années 80. On a ainsi observé une nette diminution de la mortalité, et une augmentation du nombre d enfants survivants sans séquelle majeure. La prévention de cette infection repose sur la non contamination des femmes séronégatives lors de la grossesse, et dans le futur sur la mise au point de vaccin. Rappels sur la Biologie Le virus herpes est un virus à ADN, enveloppé dans une capsule isocaédrique. Il y a 2 sortes de virus qui diffèrent par leur génome, mais présentant une grande homologie : le virus HSV-1 et HSV-2. Les glycoprotéines de surface sont impliquées dans la fixation et la pénétration dans les cellules cibles, entraînant une réponse immune. Le virus herpès a 2 caractéristiques importantes à connaître pour comprendre la maladie : la latence et la neurovirulence. Après pénétration dans l organisme, le virus se multiplie, et est stocké à l état latent dans un ganglion neuronal satellite, le ganglion sacré lors d une infection génitale. Lors d une stimulation externe (stress, ultraviolets, fièvre ) le virus par un chemin inverse retourne et se multiplie à l endroit où il est entré dans l organisme. Cette réactivation peut entraîner des lésions visibles, mais peut être totalement inapparente. La neurovirulence caractérise le tropisme de ce virus pour les cellules nerveuses, expliquant ainsi la fréquence de l atteinte neurologique du nouveau-né et de l enfant plus âgé. Epidémiologie L herpes orolabial est pratiquement toujours provoqué par le virus de type 1 (HSV-1). La contamination avec ce virus commence dans l enfance ; on admet que 70 à 80% des adultes ont rencontré ce virus, et que 30% de la population mondiale a une infection récurrente, ce qui conduit à une grande diffusion de ce virus (1). L herpes génital est provoqué surtout par le virus de type 2 (HSV-2) mais de plus en plus par le HSV-1. En cas d infection herpétique, on distingue une primoinfection (absence d anticorps), des infections récurrentes (présence d anticorps anti HSV). La contamination ayant lieu par voie sexuelle, elle ne survient qu à partir de l adolescence. La séroprévalence s est considérablement accrue dans les 30 dernières années, atteignant 30% des adultes aux USA(2). Malgré ce taux élevé, seulement 2 à 3% des personnes disent avoir eu de l herpes génital, ce qui traduit le caractère souvent latent de cette infection(2). Les facteurs de risque sont : 1/5

2 l âge, la pauvreté, un bas niveau d éducation, le nombre de partenaires sexuels(3). L infection génitale maternelle Chez la femme enceinte, la forme la plus fréquente de l infection génitale herpétique est, heureusement, l infection récurrente. La forme la plus grave, avec risque de transmission néonatale, est l infection primaire, survenant chez une femme n ayant pas d anticorps protecteurs susceptibles d être transmis à son enfant. Les femmes les plus à risque sont donc les femmes HSV-2 séronégatives dont le partenaire est HSV-2 séropositif, situation rencontrée chez 10% des femmes séronégatives (4). La probabilité d être contaminée pour une femme dans cette situation passe de 3,7% si elle n a pas d anticorps anti HSV-1, à 1,7 % si elle est immunisée contre le type 1(5). Il faut insister sur le caractère le plus souvent asymptomatique de l infection génitale herpétique : deux tiers des femmes contaminées lors de la grossesse n ont eu aucun symptôme(5); 60 à 80% des mères d enfant ayant une infection herpétique néo-natale n ont pas de lésion visible lors de l accouchement ni d anamnèse évocatrice chez elle ou leur partenaire(6).. Une transmission néonatale de l infection herpétique ne peut survenir que si il existe du virus dans les voies génitales lors de l accouchement ; la présence du virus lors de l accouchement varie de 0,4% (toute population) à 1,4% (femmes connues pour avoir une infection herpétique récurrente) (2). Les facteurs de risque d une transmission néonatale sont(7). : - La nature de l infection herpétique maternelle (primaire ou récurrente) - Le taux d anticorps maternel - La durée de rupture des membranes - La présence de plaie cutanée du nouveau-né (électrode fétale) - Le mode d accouchement : voie basse ou césarienne Incidence de l atteinte néonatale On compte aux USA 30 à 50 cas d herpes néonatal pour naissances vivantes, soit pour un chiffre annuel de 4 millions d accouchements, 1500 cas d herpes néonatal par an. Au Canada, en France, et au Royaume Uni la fréquence serait moindre, respectivement 6, 3 et 2 pour naissances vivantes. Manifestations cliniques de l infection néonatale Elles peuvent se manifester sous plusieurs aspects : - L infection intrautérine - La forme disséminée - La forme neurologique 2/5

3 - La forme cutanéo-muqueuse Cette distinction entre plusieurs formes est en fait théorique ; en effet une forme localisée ou neurologique peut évoluer vers une atteinte disséminée ; la recherche du DNA viral par PCR est souvent positive dans le LCR, même dans les formes localisées(8). L infection intrautérine, très rare (1/ naissances), ne passe pas inaperçue avec des signes cutanés, ophtalmologiques (microphtalmie, rétinite) et neurologiques ( microcéphalie, hydranencéphalie, calcifications intracrâniennes). La forme disséminée (25% des infections herpétiques néonatales) est actuellement moins fréquente, en raison probablement du traitement précoce des formes localisées. Une encéphalite est fréquente (60-75% des cas), mais l atteinte cutanée est parfois absente (20% des cas) pouvant retarder le diagnostic. La forme cutanéo-muqueuse est la plus fréquente (45% des infections herpétiques néonatales). La forme neurologique (30% des infections herpétiques néonatales), peut se révéler plus tardivement que les 2 précédentes (J16 - J19); elle se manifeste par des difficultés d alimentation, une léthargie, des trémulations, des convulsions, une fontanelle bombante. L atteinte cutanéo-muqueuse manque également dans un cas sur trois. Diagnostic Il doit être fait en urgence pour permettre un traitement le plus précoce possible, avant la dissémination du virus. Une comparaison faite sur 2 périodes de 8ans, entre 1981 et 1997, révèle qu il n y a pas eu de progrès dans la précocité de la mise en route du traitement dans cette période(9).le diagnostic d infection néonatale herpétique doit être évoqué devant toute situation compatible chez un enfant âgé de moins d un mois, notamment chez un nouveau-né paraissant infecté, n évoluant pas favorablement malgré l antibiothérapie, avec cultures bactériologiques négatives à la 48ème heure. Au moindre doute, un traitement par acyclovir devra être débuté, après avoir effectué les prélèvements virologiques, mais sans en attendre les résultats(2). La recherche du virus se fait par des prélèvements. sur des lésions (liquide de vésicule prélevé à la seringue), sur des liquides (LCR, sang, urines) ou écouvillonnage ( oropharynx, conjonctives, rectum). Il semblerait que les prélèvements faits au niveau de la peau et des conjonctives soient le plus rentables (9). Il est important de noter que les prélèvements sur les lésions doivent intervenir avant toute application de désinfectant et sur des lésions fraîches, avant le stade de croûte. Les techniques de détection du virus dans les prélèvements sont au nombre de trois : - L'isolement en culture de cellules est la technique de référence car les virus se multiplient très bien. Ces virus donnent rapidement (en 24h à 4 jours) un effet cytopathique très évocateur : cellules bien rondes en foyer (grappe de raisin). Le diagnostic de type 1 ou 2 est confirmé en immunofluorescence (IF) ou en immuno-peroxydase (IP) avec des anticorps monoclonaux spécifiques de type 1 ou 2. Cette technique classique et sensible s'applique aussi bien à la recherche d'une excrétion génitale asymptomatique qu'aux lésions suspectes d'herpès. - La recherche d'antigène peut se faire de deux façons: 1) sur un frottis des lésions apportant des cellules infectées où l'on va rechercher l'antigène par IF ou IP (comme pour les cultures infectées) c est l immuno-cytodiagnostic ; 2) par ELISA sur du liquide chargé d'antigène comme le liquide de vésicule ou le produit d'expression de l'écouvillonnage de lésions, comme le LCR, en cas de méningo-encéphalite. Cette 3/5

4 recherche d'antigène est moins sensible, moins spécifique, mais plus rapide que l'isolement en culture. Elle ne s'applique pas à la recherche d'une excrétion asymptomatique car elle y serait faussement négative. - La recherche de DNA par PCR sur le LCR : c'est le meilleur moyen de diagnostic rapide d'une méningo-encéphalite herpétique. Cette technique est très sensible, positive dans plus de 90 % des encéphalites herpétiques et très spécifique. En cas de négativité, l examen doit être répété sur un deuxième prélèvement. La recherhe d anticorps anti HSV-1 ou HSV-2, qui peut avoir un intérêt épidémiologique, n a aucun intéret diagnostic. Pronostic et traitement L utilisation des premières thérapeutiques anti-virales, la vidarabine et l acyclovir à 30 mg/kg/jr, ont amélioré le pronostic faisant passer la mortalité de formes disséminées de 85% à 54%, celle des formes neurologiques de 50% à 14% ; L acyclovir à 60 mg/kg/j a fait baisser la mortalité de ces formes respectivement à 29% et 4%. Parallèlement, les séquelles ont diminué, passant de 50 à 17%, dans les formes disséminées, disparaissant dans les formes cutanéomuqueuses. En pratique l acyclovyr est donné par voie intraveineuse, à la dose de 60 mg/kg/jr, en 3 doses ; la durée du traitement est de 21 jours pour les formes disséminées et neurologiques, de 14 jours pour les formes cutanéomuqueuses. Au terme du traitement, on doit vérifier la disparition du virus dans le LCR par PCR ; en cas de persistance, le traitement sera prolongé jusqu à sa disparition(9). Le principal effet secondaire de ce traitement est une neutropénie, disparaissant à l arrêt du traitement. Prévention La pratique d une césarienne chez une femme ayant des lésions d herpes empêche la contamination du nouveau-né dans les voies génitales. Cependant, la césarienne ne résout pas tous les problèmes ; en effet, nous avons vu que 60 à 80% des mères d enfants ayant eu une infection herpétique néo-natale n avaient aucune anamnèse évocatrice d infection herpétique génitale(6); d autre part, il y a peu de probabilité de transmission de la maladie en cas de lésions récurrentes. Des études faites aux USA révèlent que pour éviter 1 cas d herpes néonatale, 1580 césariennes seraient effectuées, avec un coût de 2,5 millions de dollars, et un risque maternel non négligeable(10). L utilisation d acyclovir pendant les dernières semaines de la grossesse diminue la fréquence des lésions génitales et a fait diminuer le nombre de césariennes(11). Une étude récente montre que l utilisation d acyclovir à partir de la 36ème semaine de gestation en cas d infection herpétique dans les antécédents, sans récurrence pendant la grossesse, est efficace ; elle permet en outre une réduction des dépenses de santé(12). Conclusion Une infection néonatale par le virus herpes est une maladie rare dont le pronostic reste péjoratif en dehors d un traitement précoce par l acyclovir. Le diagnostic en a été facilité par la mise en evidence du DNA viral par la PCR. La prévention en reste difficile en raison du caractère le plus souvent asymptomatique de 4/5

5 l herpes génital. La mise au point d un vaccin serait un moyen efficace de prévenir la survenue de cette grave infection. Bibliographie Glezen, W. P., G. W. Fernald, and J. A. Lohr. Acute respiratory disease of university students with special reference to the etiologic role of Herpesvirus hominis. Am. J. Epidemiol ; 101: Kimberlin, D.W. Neonatal herpes simplex infection. Clin. Microbiol. Rev ;17: Fleming, D. T., McQuillan, G.M., Johnson RE et al. Herpes simplex virus type 2 in the United States, 1976 to N. Engl. J. Med. 1997: 337: Kulhanjian, J. A., Soroush V. Au D. S. et al.. Identification of women at unsuspected risk of primary infection with herpes simplex virus type 2 during pregnancy. N. Engl. J. Med. 1992; 2326: Brown, Z. A., Selke S., Zeh J. et al.. The acquisition of herpes simplex virus during pregnancy. N. Engl. J. Med. 1997; 337: Whitley, R. J., Corey L., Arvin. A., et al. Changing presentation of herpes simplex virus infection in neonates. J. Infect. Dis. 1988; 158: Brown, Z. A., Wald A., Morrow R. et al. Effect of serologic status and cesarean delivery on transmission rates of herpes simplex virus from mother to infant. JAMA 2003; 289: Kimberlin, D. W., Lakeman F. DArvin., A. M., et al. Application of the polymerase chain reaction to the diagnosis and management of neonatal herpes simplex virus disease. J. Infect. Dis.1996; 174: Kimberlin, D. W., Lin, C. Y.,. Jacobs R. F, et al. Natural history of neonatal herpes simplex virus infections in the acyclovir era. Pediatrics 2001; 108: Randolph, A. G., Washington, A. E., and C. G. Prober. Cesarean delivery for women presenting with genital herpes lesions. Efficacy, risks, and costs. JAMA 1993; 270: Braig, S., Luton D., Sibony O. et al. Acyclovir prophylaxis in late pregnancy prevents recurrent genital herpes and viral shedding. Eur. J. Obstet. Gynecol. Reprod. Biol. 2001; 96: Little S.E., Caughey A.B. Acyclovir prophylaxis for pregnant women with a known history of herpes simplex virus: a cost-effectiveness analysis. Am J Obstet Gynecol. 2005;193(3 Pt 2): /5