Trypanosomose humaine africaine

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1 1 Trypanosomose humaine africaine Michel DUMAS Institut d Epidémiologie Neurologique et de Neurologie Tropicale EA3174 Neuro-Epidémiologie Tropicale et Comparée Faculté de Médecine Université de Limoges (France) ient@unilim.fr www-ient.unilim.fr

2 Plan Introduction 2 - Quelques rappels épidémiologiques 3 - Quelques rappels cliniques 4 - Quelques centres d intérêt et d inconnues - le contrôle de la THA est-il possible? - la surveillance des foyers : Catt Microcatt SIG GPS - le trypanosome, fabuleuse bestiole : la relation hôte-parasite - le franchissement de la BHE - la différenciation précise des stades de l affection est encore à faire ; elle conditionne la thérapeutique - la thérapeutique

3 Afrique Ouest et Centre T. gambiense Distribution géographique 3 Afrique Est T. rhodesiense

4 HOMME Animaux 4 Afrique Ouest Glossina palpalis Glossine Afrique Est Glossina morsitans Homme ANIMAUX

5 60 millions de personnes exposées au risque cas déclarés en à 5 millions de personnes sous surveillance à cas? Epidémiologie: T. b gambiense 1997: cas rapportés 2006: cas rapportés

6 T.b. gambiense Évolution lente, incubation longue (mois-années) 6 Stade lymphatico-sanguin Chancre Trypanides Adénopathies Fièvre Céphalées Prurit Hépatospénomégalie Oedèmes Stade méningo-encéphalitique Réflexes anormaux Troubles de la coordination Troubles sensoriels Mouvements anormaux Troubles veille-sommeil Altérations de l état mental Cachexie Coma

7 10 T.b. rhodesiense Evolution rapide (semaines) Incubation < 3 semaines Etat fébrile Chancre d innoculation Troubles digestifs Hépato-splénomégalie Signes d insuffisance cardiaque Palpitations, dyspnée Signes neuropsychiatriques Troubles de la conscience coma

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12 9 Fréquence des signes neurologiques au cours de THA à T.b. gambiense 2541 cas pendant 3 ans (Blum et al 2006) Troubles du sommeil-74.4% Céphalées-78.7% Troubles moteurs-35.4% Troubles du comportement-25% Troubles de la marche-22% Tremblements-21.2% Troubles du langage-14.2% Mouvements anormaux-10.7%

13 11 Sommeil désorganisé

14 14 Quelques centres d intérêt 1 - Le contrôle de la THA est-il possible? Oui, si : - surveillance des foyers = repérage précoce des patients - un diagnostic de phase est effectué - thérapeutique atoxique et efficace L éradication est peu probable car réservoirs de virus animaux

15 15 Surveillance des foyers - micro CATT sur confettis - par système d information géographique (SIG) - par global positionning system (GPS)

16 Diagnostic biologique de la trypanosomose humaine africaine 16

17 17 Relation hôte parasite Les trypanosomes, fabuleuses bestioles - Spécialisation et virulence variables selon les souches (identification par PCR et ADN) Trypanosome lytic factor contre les trypanosomes animaux - Gourmandise pour les sucres et le cholestérol (un des tendons d Achille du trypanosome) - Experts dans l art de l échappement Remplacement des glycoprotéines variables de surface (GVS) - Et dans l art du camouflage (SNC)

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20 20 Différenciation des stades I et II - Examen clinique avant tout, mais souvent insuffisant - LCR La découverte du trypanosome est aléatoire La cytorachie est insuffisante lymphocytes Protéinorachie Gammaglobuline IgM - Tests immunologiques Antigènes Anticorps

21 Diagnostic biologique de stade 21 Stade 1 lymphatico-sanguin Stade 2 méningo-encéphalitique 5 nb cellules / µl LCR OU Stade 2 méningo-encéphalitique 1 trypanosomes dans LCR

22 22 Avancé sur le diagnostic de la maladie Biologie moléculaire: technique LAMP (Loop-mediated Isothermal Amplification) utilisation de marqueurs microsatellites pour la mise en évidence d une faible parasitémie dans le LCR(Graab D, FIND). Microscope à lampe LED et acridine orange. Test rapide type malaria pour la détection de la THA dans les postes de santé.

23 23 Avancé sur le diagnostic de stade Recherche immunologiques de marqueurs spécifiques du stade neurologique : IL-10 (Gilliams et al., J Immunol. 2009) CXCL-13 (Courtioux et al., TMIH 2009) Lymphocytes B (Boda et al., PlosOne 2009) IgM/Latex (Lejon et al., Clin Infect Dis. 2008)

24 24 MEDICAMENTS T : toxicité R : résistance Voie T R STADE 1 Pentamidine 1937 T. gambiense IM + + [Lomidine], Pentacarinat Acéturate de diminazène 1960 T. gambiense IV + + Bérénil Suramine 1922 T. rhodesiense IV +? [Moranyl], Germanin (T. gambiense) STADE 2 Mélarsoprol 1949 T. gambiense IV Arsobal, Mel B T. rhodesiense Eflornithine 1981 T. gambiense IV ++ + Ornidyl, DFMO Nifurtimox 1960 T. gambiense orale ++? Lampit

25 25 Pentamidine 4 mg/kg 7-10 IM often painful T. gambiense only [CSF] < 1% [blood] Side-effects: rare reversible renal toxicity hypotension rash cardiac toxicity (tachycardia, arrhythmia) hypoglycemia and/or diabetes hepatic impairment hematological disturbances

26 26 Melarsoprol 3.6 mg/kg 1 IV / day three 3 4 day series at 7-day intervals, Resistance in 10 30% of patients [CSF] x < plasma Adverse effects: seizures, peripheral neuropathy, headache, tremor, fever, abdominal pain, chest pain, skin rash (which may take the form of Lyell s syndrome), peripheral thrombophlebitis related to i.v. injection, and cardiac, renal and hepatic toxicity as well as possible agranulocytosis arsenic-induced encephalopathy (mortality ranges from 1% to 10%) halting the administration high doses of corticosteroids and anticonvulsants mannitol and adrenaline: efficacy not proven

27 27 Eflornithine (DFMO) 100 mg/kg every 6 hours IV infusions 14 consecutive days Efficacy on T. gambiense patients refractory to melarsoprol Efficacy reduced: Efficacy not known: children T. rhodesiense [CSF] weak Side-effects similar to cancer drugs: anemia, leukopenia, diarrhea, vomiting, thrombocytopenia, fever, abdominal pain, headaches, alopecia, anorexia, dizziness, and sudden hearing loss seizure episodes (1st week of treatment)

28 28 Avancée sur les traitements Nifurtimox + Eflornithine Nitroimidazolés - actifs contre kinétoplaste - mais mutagénicité possible (mégazole) 700 molécules 15 possibles 1 active par voie orale : Fexinidazole phase clinique en cours (Sanofi-aventis)

29 Dr Eugène JAMOT ( ), fils du Limousin 29