RECOMMANDATIONS CONCERNANT L UTILISATION DU BORTEZOMIB (VELCADE )

Transcription

1 Page 1 de 7 RECOMMANDATIONS CONCERNANT L UTILISATION DU BORTEZOMIB (VELCADE ) Sur base du document joint en annexe le groupe de travail a retenu les points suivants : Le bortezomib prolonge la survie et le temps jusqu à progression dans le myélome multiple en monothérapie en traitement de 2 e ligne. (Level of evidence II, Grade for recommendation A) Le bortezomib prolonge le temps jusqu à progression et probablement la survie en monothérapie et en association en première ligne dans le myélome multiple. (Level of evidence II, Grade for recommendation A) Le bortezomib induit des taux de réponse importants dans les lymphomes non hodgkiniens du manteau. (Level of evidence III, Grade for recommendation B) Actuellement il n y a pas d études publiées qui soutiendraient l utilisation dans d autres pathologies. Table: Levels and Grade of Evidence for Recommendations Level Type of Evidence I II III IV V Evidence is obtained from meta-analysis of multiple, well-designed, controlled studies. Randomized trials have with low false-positive and low false-negative errors (high power). Evidence is obtained from at least one well-designed experimental study. Randomized trials have high false-positive and/or -negative errors (low power). Evidence is obtained from well-designed, quasi-experimental studies such as nonrandomized, controlled, single-group, pre-post, cohort, time, or matched case-control series. Evidence is from well-designed, nonexperimental studies, such as comparative and correlational descriptive and case studies. Evidence is from case reports and clinical examples. Grade Grade for Recommendation A B C D There is evidence of type I or consistent findings from multiple studies of types II, III, and IV. There is evidence of types II, III, and IV, and findings are generally consistent. There is evidence of types II, III, and IV, but findings are inconsistent. There is little or no systematic empirical evidence.

2 Page 2 de 7 LE BORTEZOMIB (VELCADE ) INTRODUCTION Le Myélome Multiple (MM) est une affection maligne des lymphocytes B qui touche les cellules plasmocytaires produisant des anticorps ou des immunoglobulines. Il se caractérise par la prolifération monoclonale dans la moelle osseuse de cellules plasmocytaires produisant un type unique d immunoglobuline. Ce phénomène se traduit par le développement tumoral de ce clone de cellules plasmocytaires dans la moelle osseuse et par le développement concomitant de lésions ostéolytiques dans le tissu osseux environnant. (1) Le MM est la seconde affection maligne hématologique en terme de prévalence; il représente environ 10 % des affections malignes hématologiques et 1 % de tous les cancers. Il est incurable avec les traitements actuels et il est pris en charge en induisant des périodes successives de rémission afin d en ralentir l évolution, et ce jusqu à ce que l affection devienne réfractaire au traitement. (2) On emploie couramment plusieurs catégories d agents pour traiter le MM, dont des agents alkylants (melphalan et cyclophosphamide), des corticostéroïdes (dexaméthasone et prednisone), des anthracyclines (doxorubicine), des alcaloïdes de la pervenche (vincristine), et des modulateurs biologiques expérimentaux comme la thalidomide et plus rarement l interféron α. Toutefois, tous les patients finissent par rechuter, même les patients ayant bénéficié d une greffe de cellules souches autologue. Il existe un besoin reconnu, aigu et bien identifié, d un traitement efficace et bien toléré par tous les groupes de patients. Le bortezomib est un inhibiteur du protéasome, le premier membre de sa classe thérapeutique, qui présente donc un mécanisme d action nouveau. Le bortezomib est un traitement ciblé qui inhibe de façon sélective le protéasome et interrompt les voies essentielles à la survie et à la croissance des cellules. (3) Il est intéressant de noter que ces interruptions ont un effet beaucoup plus important sur les cellules cancéreuses du MM que sur les cellules saines normales.

3 Page 3 de 7

4 Page 4 de 7 ACTUELLEMENT TRAITEMENT EN TROISIÈME LIGNE L autorisation initiale de mise sur le marché de Bortezomib aux États-Unis (2003) et dans l UE (2004) a été octroyée suite à la publication de résultats en matière d efficacité et de tolérance provenant de : L étude SUMMIT: étude prospective de phase II multricentrique non randomisée. (4) L étude a inclus 202 patients ayant reçu une médiane de 6 traitements antérieurs. Sur les 193 patients évaluables, 4% sont parvenus à une réponse complète (RC), 6% sont presque parvenus à une RC (nrc), 18% sont parvenus à une réponse partielle (RP), et 7% ont présenté une réponse mineure (RM) au cours du traitement par Bortezomib. Globalement, 59% des patients traités par Bortezomib ont vu leur maladie se stabiliser ou mieux. La survie globale médiane dans la population totale (202 patients) a été de 17,0 mois. La survie médiane des patients répondeurs n avait toujours pas été atteinte après 23 mois de suivi. Ceci constitue une amélioration substantielle de la survie des patients qui, en général, n ont une espérance de vie que de 6 à 9 mois (5). L étude CREST: étude de phase II multicentrique, randomisée destinée à évaluer la réponse sous bortezomib ainsi que la dose idéale chez 54 patients atteints de MM. (6) En utilisant les critères EBMT, chez les patients qui avaient été traités par bortezomib en monothérapie, un ORR de 33 % a été observé dans le groupe de la dose de 1,0 mg/m² contre un ORR de 50 % dans le groupe de la dose de 1,3 mg/m². Ces deux études ont démontré une efficacité significative et une bonne tolérance chez les patients souffrant d'une pathologie récidivante et/ou réfractaire. Depuis, l étude de phase III APEX est achevée. Elle représente à ce jour l étude la plus importante. (7,8) Elle a montré des résultats impressionnants dans les cas de MM en rechute et a mis en évidence une efficacité supérieure du traitement par bortezomib par rapport au traitement par la dexaméthasone à haute dose (HDD): Le temps sans progression a été prolongé de façon significative sous bortezomib par rapport au traitement par HDD (6,2 vs. 3,5 mois) Le taux de réponse sous bortezomib a été significativement supérieur au taux de réponse sous HDD (RC + RP 43% vs. 18%) La survie obtenue sous bortezomib est supérieure à celle observée sous HDD (la probabilité de survie à 1 an était de 80 % vs. 66 %) Bortezomib a présenté un délai de réponse initiale bref chez les patients atteints de MM, et un allongement de la durée du traitement a amélioré la qualité des réponses initiales. Le délai entre l obtention d une réponse et la réapparition de la maladie après bortezomib est important et plus long que celui observé après un traitement par HDD. Les effets indésirables observés lors d un traitement par bortezomib ont été pris en charge et sont réversibles chez la majorité des patients. TRAITEMENT EN SECONDE LIGNE L étude APEX (7, 8) a également rapporté l analyse d un sous-groupe de patients ayant reçu un seul traitement antérieur. (9) Les résultats ont démontré que la durée du temps de progression était significativement plus long suivant le traitement par Velcade (7 mois pour Velcade vs 5.6 mois HDD p=0.002) et le taux de réponse était également supérieur (45 % vs 26 % p=0.004). La

5 Page 5 de 7 durée médiane de la réponse s élevait à 8.1 mois pour Velcade versus 6.2 mois pour HDD. La survie globale était également significativement plus longue pour Velcade (p=0.01). En 2005, sur la base des résultats de l essai APEX, l indication de bortezomib a été étendue par la Food and Drug Administration (FDA) des Etats-Unis au traitement du MM après seulement un traitement antérieur de première intention. En 2005, l Agence Européenne d Evaluation des Médicaments (EMEA) a également étendu les indications de bortezomib au traitement en monothérapie des patients ayant reçu au moins un traitement antérieur et ayant déjà bénéficié ou étant inéligibles pour une greffe de cellules souches autologues (ACSP). TRAITEMENT DE PREMIÈRE INTENTION DU MYÉLOME MULTIPLE. Au vu des résultats encourageants dans les cas de rechute et de maladie récidivante/réfractaire, bortezomib fait désormais l objet d études cliniques dans le cadre d'un traitement de première intention chez les patients atteints de MM. Dans diverses études au cours desquelles Velcade a été utilisé en monothérapie (38-68% de réponse totale) (10,11) ou en association avec d'autres traitements (67-95% de réponse totale) (12,13), les résultats se sont avérés très prometteurs. Lors de l'utilisation de bortezomib en préparation à la greffe de cellules souches, des résultats prometteurs ont aussi été observés, notamment un bon recueil de cellules souches et une bonne réponse (75-100%). (14,13) Une des plus grandes études effectuées dans ce cadre est l'étude par Mateos et al. récemment publiée (N=53) au cours de laquelle Velcade a été utilisé en association avec le melphalan et la prednisone, avec l'obtention d'une réponse complète + partielle de 89%. (15) La survie médiane sans progression et la survie totale ne sont pas encore atteintes au bout de 16 mois mais se situent actuellement autour de 90%. TRAITEMENT COMBINE AVEC BORTEZOMIB DANS LE MYELOME MULTIPLE RÉFRACTAIRE OU RÉCURRENT Au cours de ces dernières années, de nombreuses études se sont penchées sur l'association de Velcade avec d'autres traitements dans le myélome réfractaire ou récurrent. Dans ces études la réponse (presque) complète a été comprise entre 9 et 75% (16,17) et la réponse complète + partielle entre 19 et 92%. (18,17) Une des études les plus importantes est celle de Berenson et al. au cours de laquelle 35 patients ont été traités par Velcade et le melphalan et 15% d'entre eux sont parvenus à une réponse (presque) complète et 32% à une réponse partielle. (19) Traitement du lymphome à cellules du manteau réfractaire/récurrent Compte tenu des bons résultats initiaux obtenus dans le lymphome à cellules du manteau dans des études de phase 1, diverses études de phase 2 ont récemment été entreprises dans ce type agressif de lymphome non hodgkinien. Dans ce cas aussi, les résultats sont jusqu'à présent très prometteurs. La plus grande étude est celle de PINNACLE récemment achevée. (20) Dans cette étude, 154 patients ont été traités par la dose usuelle de Velcade et une réponse (presque) complète a été observée chez 8% des patients et une réponse partielle chez 27%. Sur la base de ces résultats, une demande d'extension des indications de Velcade au lymphome à cellules du manteau réfractaire ou récurrent a été déposée en juin 2006 aux Etats-Unis. En conclusion, bortezomib est un nouveau traitement, le premier de sa classe thérapeutique, qui a démontré une tolérance et une efficacité impressionnantes, et qui montre un fort potentiel pour améliorer la prise en charge des patients atteints de MM. Les bénéfices observés à ce jour permettent d envisager d autres indications pour bortezomib dans les stades plus précoces du MM et dans d autres types de cancers, plus particulièrement le lymphome à cellules du manteau.

6 Page 6 de 7 RÉFÉRENCES Ludwig H. Advances in biology and treatment of multiple myeloma. Ann Oncol. 2005;16 Suppl 2:ii Parkin DM, Bray F, Ferlay J, et al. Estimating the world cancer burden: Globocan Int J Cancer 2001;94: Myung J, Kim KB, Crews CM. The ubiquitin-proteasome pathway and proteasome inhibitors. Med Res Rev 2001;21: Richardson PG, Barlogie B, Berenson J, et al. A phase 2 study of bortezomib in relapsed, refractory myeloma. N Engl J Med 2003;348: Harousseau JL. Bortezomib in multiple myeloma: treatment approach and outcomes. Eur J Cancer Suppl 2004;2:12 17 Jagannath S, Barlogie B, Berenson J, et al. A phase 2 study of two doses of bortezomib in relapsed or refractory myeloma. Br J Haematol 2004;127: Richardson PG, Sonneveld P, Schuster MW, et al. Bortezomib or high-dose dexamethasone for relapsed multiple myeloma. N Engl J Med 2005;352: Richardson PG, Sonneveld P, Schuster M, et al. Bortezomib continues demonstrates superior efficacy compared with high-dose dexamethasone in relapsed multiple myeloma: updated results of the APEX trial. Blood 2005;106 (Abstract 2547) Sonneveld P, Richardson PG, Schuster MW, et al. Bortezomib is more effective than highdose dexamethasone at first relapse and provides better outcomes when used early rather than as later salvage therapy in relapsed multiple myeloma. Haematologica 2005;90:159 Anderson K et al. Single-agent bortezomib in previously untreated multiple myeloma (MM): Results of a phase 2 multicenter study. ASCO meeting June 2006, Abstract 7504 Dispenzieri A et al. A phase 2 study of PS-341 for patients with high risk, newly diagnosed multiple myeloma: a trial of the eastern cooperative oncology group (E2A02). ASH meeting December 2005, Blood 106 (11, part 1), P. 715A. Harousseau JL et al. Bortezomib plus dexamethasone as induction treatment prior to autologous stem cell transplantation in patients with newly diagnosed multiple myeloma. ASCO meeting May 2005, J Clin Oncol 23 (16,suppl., part 1), P.598S, Popat R et al. Reduced dose PAD combination therapy for previously untreated patients with multiple myeloma. ASH meeting December 2005, Blood 106 (11, part 1), P.717A-718A Badros A et al. Phase 1 trial of Bortezomib in combination with DT-PACE : toxicity, stem cell collection and engraftment in newly diagnosed multiple myeloma patients. ASH meeting December 2005, Blood 106 (11, part 1), P.771A Mateos M-V et al. Bortezomib plus melphalan and prednisone in elderly untreated patients with multiple myeloma: results of a multicenter phase I/II study. Blood June 12, 2006 [Epub ahead of print] Terpos E et al. The combination of bortezomib, melphalan, dexamethasone and intermittent thalidomide is an effective regimen for relapsed/refractory myeloma and reduces serum levels of RANKL, MIP-1 A and angiogenic cytokines. EHA meeting June 2006, Abstract 223

7 Page 7 de 7 Teoh G et al. High response and complete remission rates in relapsed/refractory multiple myeloma treated with bortezomib, thalidomide, dexamethasone and zoledronic acid combination therapy. ASH meeting December 2005, Blood 106 (11, part 2, sp 2), P.365B Berenson JR et al. A phase I/II study of arsenic trioxide, bortezomib, and ascorbic acid in relapsed or refractory multiple myeloma. EHA meeting June 2006, Abstract 245 Berenson JR et al. Phase I/II trial assessing bortezomib and melphalan combination therapy for the treatment of patients with relapsed or refractory multiple myeloma. J Clin Oncol 2006 (6), P Goy A et al. Bortezomib in relapsed or refractory mantle cell lymphoma (MCL): results of the PINNACLE study. ASCO meeting June 2006, Abstract 7512 Groupe de travail Dr Guy BERCHEM : chargé de la rédaction Dr Carlo BOCK M. Marcel BRUCH Dr Françoise GEISEN (experte externe) Dr Danielle HANSEN-KOENIG Dr Frank JACOB (expert externe) Dr Paul KOCH Dr Hinda MECELLEM (experte externe) Dr Serge MEYER (expert externe) Dr Stefan RAUH (expert externe) Dr Frank SCHUMACHER (expert externe) Dr Michel UNTEREINER (expert externe)