Dyslipidémies et risque cardiovasculaire :

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1 Dyslipidémies et risque cardiovasculaire : nouvelles évidences en pratique clinique Dr Hakima Hannachi Directeur Medical Aire therapeutique CardioMetabolisme MSD France

2 Prévalence des dyslipidémies dans un échantillon représentatif de la population française % 30% (29-32%) 12% (11-13%) 5% (4-6%) 4% (3-5%) Hypercholestérolémie pure (CT 2,40 g/l et TG < 2 g/l) HDL-cholestérol bas (CT < 2,40 g/l et TG < 2 g/l et HDL < 0,40 g/l (H) ou HDL < 0,50 g/l (F)) Hyperlipidémie mixte (CT 2,40 g/l et TG 2 g/l) Hypertriglycéridémie pure (CT < 2,40 g/l et TG 2 g/l) Ferrières et al. Arch Mal Cœur 2005;98:

3 Evolution des taux de décès par grande catégorie de causes de décès en France Maladies CV Tumeurs Morts violentes Maladies respiratoires Maladies digestives Taux de décès standardisés pour patients entre

4 Importance du LDL-C dans le risque cumulé sur la vie de maladie cardiovasculaire Rôle de l ézétimibe comme première option pour ajuster le traitement

5 Effet sur le RR d IDM non fatal et de décès CV associé à la réduction de LDL-c par les mesures diététiques, les résines, les statines et la chirurgie Robinson et al. JACC 2005; 46:

6 Genes, Polymorphismes et risque CV Meta-analyses to estimate the effect of long-term exposure to lower LDL-C on the risk of CHD mediated by 9 polymorphisms in 6 different genes. 312,321 participants Ference et al. J Am Coll Cardiol 2012; 60:

7 Association entre mutations génétiques et LDL-C Ference et al. J Am Coll Cardiol 2012; 60:

8 Association entre mutations génétiques et risque CV Ference et al. J Am Coll Cardiol 2012; 60:

9 Effet protecteur de chaque mmol/lde LDL-C génétiquement bas L exposition précoce à un LDL-c bas réduit de 54,5% par mmol/l (38,7 mg/dl) le risque de MCV C est trois fois plus que la réduction observée avec une statine plus tard dans la vie! Ference et al. J Am Coll Cardiol 2012; 60:

10 Message Clé L abaissement du LDL-C est la stratégie efficace pour prévenir les maladies cardiovasculaires athéromateuses. Cet effet apparait être indépendant du mécanisme par lequel LDL-C est abaissé. Earlier is better!

11 Nouvelle classification du RCV LDL-C : Cible principale Nouveaux objectifs plus aggressifs 1ere intention = statine Role des associations d hypolipémiants

12 Quel est l objectif LDL-C? LDL-C < 0,70 g/l Ou > 50% réduction de LDL LDL-C < 1,00 g/l LDL-C < 1,15 g/l Pas de Statine (sauf si LDL-C très élevé) MCV documentée SCORE 10% IRC sévère (< 30) Diab + 1 FR et/ou org. Diab 0 FR SCORE 10-5% IRC modérée (30-59) FR extrêmes SCORE 5-1% SCORE < 1% Très Haut Risque Haut Risque Risque Modéré Bas Risque ESC/EAS Guidelines. Eur Heart J 2011; 32:

13 Limites d une monothérapie par statine Faible atteinte des objectifs thérapeutiques pour les patients à haut risque.

14 Percentage of patients Lipid Lowering Therapy - Statin Dose Potency pts 50.0 Non-high risk patients 48.7 High risk patients Simva 80 mg Atorva 40 mg Rosuva 20 mg Statin dose potency* Atorva 80 mg Rosuva 40 mg * Statin dose potency 1: Simva 5 mg, Potency 2: Simva 10 mg, Potency 3: Simva 20 mg, Potency 4: Simva 40 mg, Potency 5: Simva 80 mg, Potency 6: Simva 160 mg Gitt et al. Eur J Prev Cardiol 2012; 19:

15 Density Lipid-Distribution - LDL-Cholesterol Non-high risk patients High risk patients LDL-C 100 mg/dl 46.8% (0,7g/l) LDL-C (mmol/l) Kernel Density Curves of Lipids. Vertical lines mark the cut points of ESC-guidelines Gitt et al. Eur J Prev Cardiol 2012; 19:

16 Limites d une monothérapie par statine Faible atteinte des objectifs thérapeutiques pour les patients à haut risque. Variabilité en réponse à une statine

17 Effets des statines sur les taux de HDL-C et LDL-C : résultats de la base de données VOYAGER ( patients) % de variations des taux de LDL-C et HDL-C Dose LDL-C HDL-C (mg) n % de variation n % de variation moyen * moyen * Rosuvastatine Atorvastatine Simvastatine * par rapport à l état basal Nicholls et al. Am J Cardiol 2010;105:69-76

18 Variation inter-individuelle de la réponse aux statines Réponse individuelle (% LDL-C) à Atorvastatine 10mg/j chez 328 pts après 12 mois de traitement Men Women Pedro-Botet J et al. Atherosclerosis 158 (2001) Facteurs extrinsèques : Faible compliance, habitudes alimentaires, doses inadéquates, thérapie concomitante Facteurs intrinsèques = augmentation de l absorption intestinale de cholestérol, sécrétion de PCSK9

19 Atorvastatine de 20 mg à 80 mg diminue la production et augmente l absorption du cholestérol Atorva 20mg Atorva 80mg +71% % Change P< % P<0.05 P<0.05 P<0.05 Le rebond d absorption intestinal : Une explication aux limites des statines? % Absorption (campesterol) - 76% Production (lathosterol) Lamon-Fava et al. J Lipid Res 2007; 48:

20 Les 2 sources principales du cholesterol Cholestérol alimentaire 300 à 600 mg/j 1 à 2 g/j 1/3 alimentaire Cholestérol Biliaire 600 mg à 2 g/j 2/3 biliaire Absorption Cholestérol 50% (20-80%) Intestin Excrétion fécale 1 g / j

21 Limites d une monothérapie par statine Faible atteinte des objectifs thérapeutiques pour les patients à haut risque. Variabilité en réponse à une statine Effets secondaires

22 Tolérance des statines «L utilisation de fortes doses de statine est associée à un risque musculaire et/ou hépatique plus important.» (AFSSAPS 2005)

23 Enquête FDA (Base AERS ) : Atteintes musculaires et tendineuses sous statines ( suspect case reports) Rosuva > Atorva > Simva > Prava Lova RR d évenements indésirables supérieur avec les statines les plus puissantes (with Fluva an apparent exception) Hoffman et al. PLoS ONE 2012; 7(8): e 42866

24 Limites d une monothérapie par statine Faible atteinte des objectifs thérapeutiques pour les patients à haut risque. Variabilité en réponse à une statine Effets secondaires Risque de diabète / détérioration du contrôle glycémique

25 Statines forte dose versus dose modérée: Meta-analyse Preiss (JAMA 2011); 5 études; patients; durée moyenne 4,9 ans HDL : 0,35 g/l LDL : 0,71 g/l Tg: 1,61 g/l +12% diabète (par an ) NNT NNH -16% ev. CV 155 pour 1 eve CV 498 pour 1 N cas de Diabète Preiss et al. JAMA 2011; 305: "Document présenté par la Direction Médicale des laboratoires MSD France. Tous droits réservés"

26 Risque de diabète chez les femmes participants à l étude JUPITER Dans une analyse complémentaire de l étude JUPITER comparant hommes et femmes traités par rosuva 20 mg, le risque de diabète vs placebo (cas rapportés par les investigateurs) a été : HR p Femmes 1.49 (IC 95% : ) Hommes 1.14 (IC 95% : ) 0.24 (le test d hétérogénéité vis à vis du risque de diabète par sexe n était pas significatif : p= 0.16) Mora et al. Circulation 2010; 121:

27 SPARCL : Effet d un traitement par atorvastatine à forte dose sur le risque de diabète Une analyse complémentaire de l étude SPARCL a montré que l incidence des nouveaux cas de diabète était augmenté de 37% (8.71% dans le groupe atorva 80 mg vs 6.06% dans le groupe placebo) (HR ajusté : 1.37, IC , p=0,011) Analyse complémentaire de SPARCL: les prédicteurs indépendants du risque de diabète dans cette analyse sont : la glycémie basale à jeun, l IMC, une élévation des TG à jeun et la présence d une hypertension Waters et al. JACC 2011; 57:

28 Mécanismes de l effet diabétogène des statines? Les mécanismes à l origine de l effet délétère des statines sur l homéostasie glycémique ne sont pas clairement identifiés : - Augmentation de l insulino-résistance observée dans certaines études Int J Clin Pract 2009; 63: J Am Coll Cardiol 2010; 55: Effet sur le muscle squelettique? - Effet au niveau adipocytaire? - Effet délétère sur la fonction des cellules? Eckardstein et al. Curr Opin Lipidol 2011; 22: 26-32

29 Limites d une monothérapie par statine Faible atteinte des objectifs thérapeutiques pour les patients à haut risque. La variabilité en réponse à une statine Les effets secondaires Risques de diabète / détérioration du contrôle glycémique Besoin d associations thérapeutiques

30 Importance du LDL-C dans le risque cumulé sur la vie de maladie cardiovasculaire Rôle de l ézétimibe comme première option pour ajuster le traitement

31 Ezetimibe : Mechanism of Action Apo B 48 CE Poor Chylomicron ABCG5/G8 ACAT NPC1L1 Protein X Less free cholesterol & sterol absorption Intestinal Lumen EZETIMIBE Enterocyte Lymphatic Vessel Ezetimibe has specific, high affinity binding to a structural protein on the brush border

32 Design Effet hypolipémiant de l ézétimibe chez des végétariens avérés Clarenbach et al. Journal of lipid Research Volume 47, 2006 : sujets volontaires entre 18 et 65 ans ayant depuis au moins 6 mois un apport alimentaire quotidien en cholestérol inférieurà 70 mg. LDLc < 1,8 g/l TG < 2,5 g/l

33 Ezetimibe chez le vegetarien % change PRODUCTION +72% +55% ABSORPTION % -41% Cholesterol production Lathosterol/ Cholesterol Cholesterol absorption Campesterol/ Cholesterol Clarenbach et al. J Lipid Res 2006

34 Ezetimibe chez le vegetarien % de variation : Ezetimibe versus Placebo EZE p TC % < LDL-C % < TG % 0.49 HDL-C % 0.99 Clarenbach et al. J Lipid Res 2006

35 LDL response to ezetimibe is inversely related to the response to statin Heterozygous FH patients Statin monotherapy, followed by ezetimibe adjunct therapy r = p = Pisciotta et al. Atherosclerosis 2007; 194:e116-e122 Senaratne et al. J Cardiopulm Rehabil Prev 2012; July 10

36 Message Clé Une réponse plus faible qu attendue à une dose initiale de statine prédit souvent le besoin d associer l ézétimibe pour atteindre les objectifs thérapeutiques recommandés.

37 Efficacy of adding Ezetimibe for patients not at goal on statin therapy 0% EASE 1 (n=3030) Gagné 2 (n=769) Farnier 3 (n=372) Brohet 4 (n=418) Cruz- Fernández 5 (n=450) -5% -10% -15% -20% -3% -4% -1% -4% -4% -25% -30% -35% -26% -25% -25% statin + placebo statin + ezetimibe -27% -31% 1. Pearson TA et al. Mayo Clin Proc 2005;80:587-95; 2. Gagné C et al. Am J Cardiol 2002;90: ; 3. Farnier M et al. Int J Cardiol 2005;102:327-32; 4. Brohet C et al. Curr Med Res Opin 2005;20:571-8; 5. Cruz-Fernández JM et al. Int J Clin Pract 2005;59:619-27

38 Etude IN-CROSS : Design Méthodologie : Multicentrique, randomisée, en double aveugle 618 patients à haut risque non à l objectif sous statine LDL-C 1.0 g/l ou 2.59 mmol/l Eze/Simva 10/20 mg 6 semaines 6 semaines Strate 1 Strate 2 Atorva10 Rosuva 5 Simva 20 Atorva 20 Prava 40 Simva 40 Fluva 80 Rosuvastatine 10 mg Farnier et al. JESFC, Paris 2009

39 Mean % Change from Baseline (SE) IN-CROSS : Critère primaire % variation LDL-c 10 0 Overall Study Population Stratum 1 Stratum % % EZE/SIMVA 10/20 mg ROSUVA 10 mg % 7% 17% p (95% CI: -11.3, -3.2) (95% CI: -23.1, -9.9) Farnier et al. IJCP 2009; 63:

40 Focus sur deux populations particulières Patients avec diabète de type 2 (DT2) Patients avec insuffisance rénale chronique (IRC) populations à haut et très haut risque dyslipidémie athérogène similaire haut risque d IRC en cas de DT2

41 Residual Cardiovascular Risk and Lipid Abnormalities Small dense LDL Atherogenic Lipid Triad TG rich Lp Non-HDL-C (or apob) HDL-C Profil lipidique fréquent chez le diabétique et l insuffisant rénal

42 Focus sur deux populations particulières Patients avec diabète de type 2 (DT2)

43 Mean % Change from Baseline (SE) Etude IN-CROSS : resultats chez les patients avec ou sans DT2 LDL-C: % variation vs baseline 0 Overall population With T2DM Without T2DM n % -11.5% -18.0% EZE/SIMVA 10/20 mg ROSUVA 10 mg % p < % -26.5% treatment by subgroup interaction p-value = Vaverkova et al. Cardiovasc Ther 2012, 30: 61-74

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45 % change from baseline Pooled-analysis of 27 clinical trials comparing the efficacy of Eze/Statin vs Statin therapies in patients with and without diabetes 0 with diabetes LDL-C Non-HDL-C ApoB/ApoA1 without diabetes with diabetes without diabetes with diabetes without diabetes n ,7-22,3-21,7-20,3-16,3-15,9-29,4-27, ,9-37,2-36,7-41,1-13.6% -14.9% -15.0% p = % p < Statin alone Eze/Statin -11.9% -13.0% p = = difference vs statin alone Leiter et al. Diab Obes Metab 2011; 13:

46 Pourquoi les diabétiques sont plus répondeurs à l association ezetimibe/statine? NPC1L responsable de l absorption intestinale de cholestérol Surexpression NPC1L en condition d hyperglycémie EZETIMIBE Ravid et al. Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol 2008; 295: G873-G885 Lally et al. Metabolism 2007; 56: Lally et al. Diabetologia 2007; 50:

47 Effet de l Ezetimibe sur LDL-c et glycémie après charge en glucose et graisses AUC for lipid and glucose metabolism before and after ezetimibe treatment (20 male volunteers) Percent change p Value Triglycerides LDL-cholesterol < HDL-cholesterol Apolipoprotein B < Apolipoprotein B < a Blood glucose Insulin Parameters are shown as the mean SD for 20 patiernts. Statistical analysis was done by the paired t-test. a Wilcoson signed rank test Hiramitsu et al. J Cardiol 2012; online

48 Focus sur deux populations particulières Patients avec insuffisance rénale chronique (IRC)

49 SHARP: design de l etude Randomized (9438) eze/simva 4193 simvastatin 1054 placebo re-randomized eze/simva years placebo 4620 Main analyses of safety and efficacy SHARP investigators Lancet 2011; 377:

50 Proportion suffering event (%) SHARP: Evenements atherosclerotiques majeurs Risk ratio 0.83 ( ) Logrank 2P= Placebo Simv/Eze Years of follow-up SHARP investigators Lancet 2011; 377:

51 Proportional reduction in atherosclerotic event rate (95% CI) Relation between proportional reduction in incidence of major coronary and absolute LDL cholesterol reduction at 1 year 30% Statin vs control (21 trials) 25% 20% 15% 10% 5% More vs Less (5 trials) SHARP 17% risk reduction SHARP 33 mg/dl 0% Mean LDL cholesterol difference between treatment groups (mg/dl) SHARP investigators Lancet 2011; 377:

52 SHARP: Ev. atherosclérotiques par statut rénal Simv/Eze (n=4650) Placebo (n=4620) Risk ratio & 95% CI Non-dialysis (n=6247) 296 (9.5%) 373 (11.9%) Dialysis (n=3023) 230 (15.0%) 246 (16.5%) Major Atherosclerotic Event 526 (11.3%) 619 (13.4%) 16.6% SE 5.4 reduction (p=0.0021) No significant heterogeneity between non-dialysis and dialysis patients (p=0.25) Simv/Eze better Placebo better SHARP investigators Lancet 2011; 377:

53 CTT: Effect on major vascular/atherosclerotic events by trial-midpoint LDL-C reduction Proportional reduction in vascular event rate (95% CI) Statin vs control More vs less (21 trials) (5 trials) Not on dialysis (22% MAE risk reduction) SHARP (17% MAE risk reduction) Dialysis (10% MAE risk reduction) Mean LDL cholesterol difference between treatment groups (mmol/l) C. Baigent, WCC 2012

54 Etude SHARP : résultats tolérance Eze/Simva (n=4650) Placebo (n=4620) Myopathie CK >10 x but 40 x ULN 17 (0.4%) 16 (0.3%) CK >40 x ULN 4 (0.1%) 5 (0.1%) Hépatite 21 (0.5%) 18 (0.4%) Elévation persistante des ASAT/ALAT > 3 LSN 30 (0.6%) 26 (0.6%) Lithiase biliaire 85 (1.8%) 76 (1.6%) Hospitalisation pour lithiase biliaire 21 (0.5%) 30 (0.6%) Pancréatite sans lithiase biliaire 12 (0.3%) 17 (0.4%) Tous cancers 438 (9,4%) 439 (9,5%) 54 Colin Baigent, Lancet 2011; 377:

55 ESC/EAS : Quel objectif LDL-C? LDL-C < 0,70 g/l Ou > 50% réduction de LDL LDL-C < 1,00 g/l LDL-C < 1,15 g/l Pas de Statine (sauf si LDL-C très élevé) MCV documentée SCORE 10% IRC sévère (< 30) DT + 1 FR et/ou org. DT 0 FR SCORE 10-5% IRC modérée (30-59) FR extrêmes SCORE 5-1% SCORE < 1% Très Haut Risque Haut Risque Risque Modéré Bas Risque ESC/EAS Guidelines. Eur Heart J 2011; 32:

56 Conclusions Malgré les données positives des nombreux essais de prévention cardiovasculaire, de nombreux patients à haut risque ne sont pas suffisamment traités avec en particulier des taux de LDL-C non à l objectif. Les interactions entre synthèse et absorption du cholestérol peuvent moduler la réponse à une monothérapie par statine. Les patients peu répondeurs à une statine en monothérapie sont les meilleurs candidats pour une association ézétimibe et statine.

57 Quels sont les arguments pour proposer une association avec l ézétimibe? Effet significatif complémentaire sur les lipoprotéines athérogènes Pas d effet délétère sur l insulino-résistance Bénéfice clinique démontré dans l étude SHARP Très bon profil de sécurité d emploi