Lois de Mendel Mono et dihybridisme

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1 Lois de Mendel Mono et dihybridisme Gènes indépendants Caractéres Dominants et Récessif 1ère loi de Mendel : les membres d une même paire de gènes ségrègent de manière égale lors de la formation des gamètes a Proportion F2 : ¾ ¼ 2ème loi de Mendel : deux caractères présents sur des paires de gènes ségrégent indépendamment a Proportions F2 : 9 : 3 : 3 : 1

2 Nombre de couple d allèle Poly Hybridisme nombre de classe phénotypiques nombre de classes génotypique n 2 n 3 n s

3 Analyse Mendélienne: modifications des proportions pour des gènes indépendants (1) Série allélique et alléles multiples * groupes sanguins Les groupes sanguins il existe plus de 2 allèles du même gène il y en a 3 : I A, I B et i I A et I B sont codominants Génotypes I A I A I A I B I A i I B I B I B i phénotypes A AB A B B ii 0

4 Analyse Mendélienne: modifications des proportions pour des gènes indépendants (2) Caractères contrôlés par plusieurs gènes: La couleur du pelage chez les mammifères: 5 gènes: A/a : couleur normale bande jaune sur le poil (couleur agouti) ou non(couleur unie) B/b : noir ou brun C/c : gène épistasique (albinisme) D/d : contrôle de l intensité de la couleur S/s: robe pie

5 La théorie chromosomique Théorie de Sutton et Boveri Types de chromosomes : Autosomes Hétérosomes (déterminisme du sexe) Bactéries : 1 chromosome Drosophile : 4 paires Souris : 20 paires Chien : 39 paires Maïs : 10 paires Chimpanzé : 24 paires Homme :23 paires

6 Les chromosomes

7 Les chromosomes C p = bras court proximal q = bras long

8 Topographie des chromosomes Télocentrique Acrocentrique Métacentrique

9 Chromosome banding

10 Cyto-génétique 2 SOD1 Ch 21 Amyotrophic lateral sclerosis Ch 7 Mucoviscidose

11 Hérédité liée au sexe Région différentielle du X Région différentielle du Y Région homologue X - Y X Y Région homologue X - Y

12 (Pr Lafleur, Université Paris 6)

13 Diagramme généalogique Signes conventionnels = = malade = porteuse = = malade

14 L inversion des sexes Le système WZ Système observé principalement chez les oiseaux mais aussi chez certains invertébrés : a : WW a : WZ

15 Hérédité liée au sexe: Inactivation de X syndromes mosaïques Chat Calicot Femelle hétérozygote Oo pour une paire d allèle : O = orange o = noir Inactivation de O secteur noir Inactivation de o secteur orange

16 La recombinaison méiotique La recombinaison méiotique est tout processus qui génère un produit haploïde présentant un génotype différent des deux génotypes haploïdes du diploïde. Le produit nouveau ainsi obtenu est appelé un recombinant. n AB x ab 2n AaBb AB Parentaux ab Parentaux Ab Recombinants ab Recombinants

17 La liaisons génétiques A A A A Parentaux a a a a Crossing over A a A a Recombinants a A a A

18 Les cartes de liaisons génétiques (Théorie de Sturvenant) Hypothèse de Sturvenant : la probabilité de formation d un crossing over est d autant plus grande que les gènes sont éloignés, ce qui implique que plus les gènes sont éloignés plus la fréquence de recombinaison (FR) est élevée. La distance séparent 2 gènes est exprimée en Unité Cartographique ou Centimorgan FR de 1% = 1UC ou 1 centimorgan

19 Le changement génétique Les mutations Mutation : événement aléatoire et souvent ponctuel: A a (mutation) A a (réversion) Mutations somatique : non transmissibles Mutations germinales : transmissibles Mutations naturelles Mutations induites (artificielles)

20 Mutations somatiques Clone Clone mutant

21 Phénotypes Mutants Mutations Morphologiques Mutations létales Mutations conditionnelles ala mutation ne s exprime que dans des conditions dites «restrictives», ne s exprime pas dans des conditions dites «permissives» Mutations biochimiques amutants auxotrophes Mutations de résistances

22 Délétion Mutations chromosomiques Boucle de délétion

23 Inversion

24 Duplication

25 Mutations chromosomiques Translocation

26 Mutations chromosomiques Translocation N1 N2 T1 T2 N1 T1 T2 N2 Produits de la ségrégation a- Ségrégation adjacente de type 1----> N1 + T2 ou N2 + T1 Individus non viables b- Ségrégation alternée N1+N2 ou T1+T2 ----> individus viables car information complète Semi stérilité des plantes, syndrome de Down...

27 Translocation Robertsonienne Fusion ou scission centromérique Chromosome 2 humain = fusion de 2 chromosomes du Chimpanzé

28 Mutations chromosomiques Modification du nombre de chromosomes anombre de base de chromosome d un individu = n monoploïde atout multiple paire de n (2n, 4n, 6n ) est «normal» = EUPLOÏDIE atoute modification du type 2n+1 ou 2n-1 etc est anormale = ANEUPLOÏDIE

29 Nullisomie : 2n-2 alétale chez les diploïdes Aneuploïdies atoléré chez les polyploïdes Monosomies : 2n-1 alié souvent à une mauvaise disjonction à la méiose asyndrome de Turner : XO stérile ν=1/5000 Trisomies : 2n+1 asyndrome de Klinefelter : XXY stérile débile

30 Syndrome de Down

31 Fragilités chromosomiques Hypoxie induit des sites de fragilités qui conduisent à des réarrangements Induction répétées de sites de fragilités fait apparaître des marqueurs contenant des gène amplifiés en tandems. Coquelle et al 1998

32 Syndrome de l X fragile Touche Touche 11 garçon garçon sur sur XX f Y f Y Mère Mère porteuse porteuse ax ax f X f X x x XY XY af1 af1 : : XX XX ou ou XX f XY ou X f Y f X XY ou X f Y Symptômes : : aretard aretard mental mental atroubles de de l apprentissage ahyperactivité ou ou autisme autisme astrabisme ahypertrophie testiculaire apieds apieds plats, plats, grandes grandes oreilles oreilles atonus atonus musculaire faible faible acardiopathies diverses diverses

33 Le syndrome de Huntington (chorée de Huntington) Maladie neurodégénérative héréditaire dominante (Huntington 1872) Symptômes : amouvements involontaires aévolution vers la démence amort par malnutrition et faiblesse cardiaque Géne muté sur le chromosome 4 : géne «huntingtin» répétition anormale du triplet CAG, plus le nombre de répétition est élevé plus les symptômes sont précoces Rôle de la protéine «huntingtin» reste inconnue

34 La maladie d Alzheimer Déterminants génétiques Syndrome multi factorielles amutations autosomiques dominantes Chromosomes 1, 14 et 21 afacteurs génétiques de risques gène apolipoprotéine E sur chromosome 19 Maladie neurodégénérative évolutive Apparition : à partir de 25 ans jusqu à en fonction de la forme et des mutations responsables de la pathologie.

35 Chromosome 21 : Maladie d Alzheimer agène codant pour la protéine précurseur de la protéine βamyloïde la protéine APP a5 mutations identifiées aprésence en 3 exemplaires du gène APP serait lié au syndrome de down p q

36 La Maladie d Alzheimer Chromosome 14 : agène codant pour la présiniline 1 PS1 ales présinilines (1et 2) est une famille de protéines de structure voisine à 7 domaines transmembranaires a54 mutations décrites dans une centaine de famille amutation associée à l apparition du syndrome dans 70% des cas aâge d apparition en général entre 40 et 50 ans (parfois plus jeune) q p PS 1

37 La Maladie d Alzheimer Ch 1 Le chromosome 1 : agène de la présiniline 2 a3 mutations décrites aâge d apparition 45 à 85 ans acause de moins de 6 % des cas d Alzheimer p q PS 2

38 Maladie d Alzheimer Chromosome 19 : a gène e (e2, e3,e4) codant pour 3 isoformes de l Apolipoprotéine E (ApoE2, Apo3, Apo4) aallèle e3 augmente le risque d Alzheimer + augmentation du LDL cholestérol athérogène Méta analyses : 6262 témoins et 5107 malades Témoins Malades Ch 19 p q ApoE e3/e3 36 % 61 % e3/e4 41 % 21 % e4/e4 15 % 1 % e2/e3 8 % 17 %

39 2. De l'adn aux protéines

40 Purine et Pyrimidine Pyrimidine Purine

41 Les bases de l'information Adénine Thymine Uracil Guanine Cytosine

42 ADN

43 Réplication de l'adn La réplication est semi conservative aexpérience de Meselson et Stahl (1958) al'adn est dans la plupart des cas toujours copié dans les deux sens 2 origines et 2 bouts de croissance 1 origine, 1 fourche (élongation mono directionnelle) 1 origine, 2 fourches (élongation bidirectionnelle) La réplication commence au niveau de sites précis sur le chromosome

44 Hélicase, topoisomérases Primase ADN polymérases : Les Enzymes apolymérase I : réparation et comblement des brèches de l'adn, activité exonucléasique (bi sens) apolymérase II : lésion de l'adn liées à la progression de la fourche de réplication apolymérase III : enzyme clé de la réplication Ligase ADN gyrase, topoisomèrase IV

45 La protèine DnaB une hélicase

46 ADN Polymérase III Protéine hétérogène de plus de 600 kda 10 polypeptides différents (protomères) Structure globalement dimérique (2x chaque protomère) : acoeur dimérique adimère ß formant une pince autour du double brin

47 ADN polymérase III

48 Replication : brin avancé et brin retardé 5' 3' Brin retardé Fragments d'okasaki 5' 3' Brin avancé ADN polymérase III 3' Amorce ARN 5'

49 Synthèse du brin retardé 3' 5' Primase 5' 3' 3' 5' 5' 3' Amorce ARN ADN poly III 5' ADN ADN ADN Fragments d'okazaki 3' ADN poly I ADN poly III Ligase Ligation

50 5' 3' Hélicase Protéines Ssb Primase Brin avancé 3' 5' Amorce ARN ADN poly I + ligases Brin retardé 3' 5'

51 La réplication chez les eucaryotes Chromosomes linéaires Origines de réplication multiples (plusieurs milliers chez l'homme) SV 40 comme modèle de la réplication chez les eucaryotes Les enzymes : ahélicases, topoisomérases aadn Polymérases aligases

52 Les ADN Polymérases ADN Polymérase α : ainitiation, activité primase asynthèse de courtes séquences sur le brin retardé ADN Polymérase δ : asynthèse de séquences longues principalement sur le brin avancé aactivité exonucléasique 3' 5'

53 Ouverture du double brin : ahélicase (T antigène) areplication protein A (RFA) Action DNA Poly α Mécanisme a Fortement associée à la primase. Initiation: primer ARN, asynthèse ± 20 b, Protein replication factor C (RFC) Polymerase switching adna poly α se détache a Liaison Proliferation Nuclear Cell Antigen (PNCA) apnca + DNA Poly δ WEHI-TV DNA Anim ations6.mov (Ligne de comm ande)

54 Réparation de l'adn Système Uvr chez E. coli

55 La transcription ADN ARNs Les ARN : aarnr (ribosomaux) aarnm (messagers) aarnt (transfert) asiarn, iarn, miarn,etc...

56 Organisation des gènes Procaryotes

57 Organisation des gènes Eucaryotes Région régulatrice transcription Intron Région non codante Exon Région codante Signaux fin de transcription

58 RNA Polymerase E. coli «Core enzyme : ααββ' Holoenzyme : ααββ'σ70

59 Initiation Transcription E. coli

60 ARN Polymérases eucaryotes ARN pol I insensible à l'α amanitine ARN pol II sensible à l'α amanitine ARN pol III sensible à de forte concentration en α amanitine

61 Régulation de la transcription

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63 L ADN Code génétique : Triplet (3 lettres) AA

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65 α,anti-codon (3 nucleotides) ; β,site de fixation de l'acide aminé ; γ, boucle variable ; δ, branche D ; τ, Branche T ; A, Boucle de l'anticodon ; D, Boucle D ; T, Boucle T

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