Actualités en Hépatologie Hépatites virales I. Fouchard Hubert (CHU Angers)

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1 Actualités en Hépatologie Hépatites virales I. Fouchard Hubert (CHU Angers) «Certaines informations de ce document sont susceptibles de ne pas être validées par la Commission d AMM de l AFSSAPS»

2 VHC: Génétique et réponse virale «Certaines informations de ce document sont susceptibles de ne pas être validées par la Commission d AMM de l AFSSAPS»

3 Association du gène de l IL28B à la Réponse Virologique Soutenue % RVS par génotype C/C, C/T ou T/T Dongliang Ge et al. Genetic variation in IL28B predicts hepatitis C treatment-induced viral clearance. Nature 2009; doi:10.138/nature08309 Version Finale 28/04/10 «Certaines informations de ce document sont susceptibles de ne pas être validées par la Commission d AMM de l AFSSAPS»

4 Néanmoins 4 L expression hépatique des ISG (gènes stimulés par l IFN) serait un bien meilleur facteur prédictif de réponse au traitement antiviral que le génotype de l IL28B. Dill (EASL 2010, 1187) La Lettre de l Hépato-gastroentérologue

5 VHC: NOUVELLES MOLECULES «Certaines informations de ce document sont susceptibles de ne pas être validées par la Commission d AMM de l AFSSAPS»

6 Nouvelles molécules «Certaines informations de ce document sont susceptibles de ne pas être validées par la Commission d AMM de l AFSSAPS»

7 Télaprévir : patients naifs G1 «Certaines informations de ce document sont susceptibles de ne pas être validées par la Commission d AMM de l AFSSAPS»

8 Telaprevir : Etudes de phase II chez les malades naïfs de génotype 1 RVS (%) Contrôle Sem Sem Sem 12 Sem sans RBV 0 PROVE 1 PROVE 2 McHutchison J et al, N Engl J Med 2009; 360 : Hezode C et al. N Engl J Med 2009; 360: «Certaines informations de ce document sont susceptibles de ne pas être validées par la Commission d AMM de l AFSSAPS»

9 Télaprévir chez les patients naïfs de génotype 1 Schéma de l étude Arrêt traitement si ARN VHC < 15 UI/ml à S4 et jusqu à S20 TVR 750 mg x q8h + PEG-INFα-2a + RBV ( mg/j ) (n = 40) PEG-INFα-2a + RBV PEG-INFα-2a + RBV TVR 750 mg x q8h + PEG-INFα-2b + RBV ( mg/j) (n = 42) TVR 1125 mg x q12h + PEG-INFα-2a + RBV ( mg/j) (n = 40) PEG-INFα-2b + RBV PEG-INFα-2a + RBV PEG-INFα-2b + RBV PEG-INFα-2a + RBV 24 semaines de suivi TVR 1125 mg x q12h + PEG-INFα-2b + RBV ( mg/j) (n = 39) PEG-INFα-2b + RBV PEG-INFα-2b + RBV 12 semaines 12 semaines S24 24 semaines S48 EASL 2010 Forns X., Espagne, abstract 56 actualisé

10 Télaprévir chez les patients naïfs de génotype 1 : équivalence entre son association au PEG-IFNα-2a vs 2b, et entre 2 ou 3 prises/j (2) 48 RVS Durées du traitement % 18 % Patients avec RVS (%) % 0 n/n = 34/40 34/42 33/40 32/39 48 semaines (n = 29)* 24 semaines (n = 109) /8 h : α-2a /8 h : α-2b /12 h : α-2a /12 h : α-2b < 24 semaines (n = 23) échec virologique (n = 8) EI (n = 11) autres (n = 4) AASLD 2009 Marcellin P., Clichy, Abstract 194 actualisé

11 Télaprévir et adaptation du traitement à la réponse virologique chez les G1 naïfs RVS chez les patients avec RVR (ARN-VHC indétectable à S4) q8h; alfa-2a q8h; alfa-2b q12h; alfa-2a q12h; alfa-2b Patients avec RVS (%) n/n = 29/30 26/28 29/29 21/22 Forns et al. J Hepatol 2010;52(Suppl 1):S26.# 56 «Certaines informations de ce document sont susceptibles de ne pas être validées par la Commission d AMM de l AFSSAPS»

12 Télaprévir : patients Génotype1 En echec (NR, rechuteur, échapt) «Certaines informations de ce document sont susceptibles de ne pas être validées par la Commission d AMM de l AFSSAPS»

13 PROVE 3 : RVS 24S et 48S après l arrêt du traitement et selon le statut initial 80% 70% * 69% * 76% 63% *p < 0,001, p < 0,03 par rapport à PR; p non communiqué pour Echappeurs % RV VS (post 24S) 60% 50% 40% 40% 30% 20% 20% 14% 10% 0% 16/114 9% 6/68 * 51% * 57% * 53% * 39% 38% 24% 11% 42% PR48 T12/PR24 T24/PR48 T24/P24 36% 8/41 2/5 59/115 26/66 29/42 4/7 60/113 24/64 31/41 5/8 27/111 7/62 16/38 4/11 RVS à 48S : - 98% 100% 100% Tous NR Rechuteurs Echappeurs (DC exclus) (1 PDV) McHutchison et al. Hepatology 2009; 50(4): 334A-335A. AASLD #6 «Certaines informations de ce document sont susceptibles de ne pas être validées par la Commission d AMM de l AFSSAPS»

14 RVS avec Télaprévir, PegIFN α-2a / Ribavirine chez des patients G1 en échec thérapeutique Effets secondaires les plus fréquents (>20%) Fatigue Syndrome pseudo-grippal Nausées Diarrhées prurit Rash (6 grade 3, soit 5%) Céphalées Insomnie Anémie (6 grade 3, soit 5%) 10 (9%) arrêts de traitement pour EI 5 rashes cutanés 2 anémies Berg et al. J Hepatol 2010;52(Suppl 1):S2.#4 «Certaines informations de ce document sont susceptibles de ne pas être validées par la Commission d AMM de l AFSSAPS»

15 Télaprévir : patients naifs G2 et 3 «Certaines informations de ce document sont susceptibles de ne pas être validées par la Commission d AMM de l AFSSAPS»

16 Efficacité de Télaprévir (T) chez les patients infectés par un virus de génotype 2 et 3 (n=49) % RVS G , ,6 *S2 : ARN-VHC indétectable à S2 22,2 0 S2 5/9 5/5 8/9 G.R. Foster et al. ACTIVITY OF TELAPREVIR ALONE OR IN COMBINATION WITH PEGINTERFERON ALFA-2A AND RIBAVIRIN IN TREATMENT-NAÏVE GENOTYPE 2 AND 3 HEPATITIS-C PATIENTS: FINAL RESULTS OF STUDY C209 ; EASL 2010 #57. RVS T2 & PR22 TPR2 & PR22 Pla2 & PR24 «Certaines informations de ce document sont susceptibles de ne pas être validées par la Commission d AMM de l AFSSAPS»

17 Efficacité de Télaprévir (T) chez les patients infectés par un virus de génotype 2 et 3? Cinétique virale à J3 et J15 J3 J15 J3 J15-2,04-0,54-2,38-0,54 G2-3,27-4,03-3,66-4,83-5,51 G3-3,05-4,85-4,72 T2 & PR22 TPR2 & PR22 Pla2 & PR24 Efficacité antivirale sur G2 mais pas sur G3 G.R. Foster et al. ACTIVITY OF TELAPREVIR ALONE OR IN COMBINATION WITH PEGINTERFERON ALFA-2A AND RIBAVIRIN IN TREATMENT-NAÏVE GENOTYPE 2 AND 3 HEPATITIS-C PATIENTS: FINAL RESULTS OF STUDY C209 ; EASL 2010 #57. «Certaines informations de ce document sont susceptibles de ne pas être validées par la Commission d AMM de l AFSSAPS»

18 Boceprevir : patients naifs G1 «Certaines informations de ce document sont susceptibles de ne pas être validées par la Commission d AMM de l AFSSAPS»

19 Boceprevir : Etude de phase II chez les malades naïfs de génotype 1 VHC négatif (%) Patients avec ARN % RVS (ITT) 54% a 56% b 67% c 75% d 36% P/R 48 sem. (n = 104) P/R/B 28 sem. (n = 107) P/R 4 sem P/R/B 24 sem. (n = 103) P/R/B 48 sem. (n = 103) P/R 4 sem P/R/B 44 sem. (n = 103) P/R faible dose/b 48 sem. (n = 103) Contrôle Sans lead-in 28S Avec lead-in 28S Sans lead-in 48S Avec lead-in 48S RBV faible dose a p = 0,013, b p = 0,005, c p < 0,0001, d p < 0,0001 comparé au bras contrôle EASL 2009 Kwo P et al. (États-Unis), abstract 4, actualisé «Certaines informations de ce document sont susceptibles de ne pas être validées par la Commission d AMM de l AFSSAPS»

20 Résultats à long terme du traitement par Bocéprévir associé à Peg-IFN alfa 2b/RBV chez les patients VHC+ G1 Résultats suivi à 3 ans : Chez les 290 patients avec Réponse Virologique Soutenue Pas de rechute tardive 25 EI graves survenus, identiques à ceux précédemment rapportés chez les patients suivis à long-terme J.M. Vierling et al. EASL 2010, abstract n 2016 «Certaines informations de ce document sont susceptibles de ne pas être validées par la Commission d AMM de l AFSSAPS»

21 Mutations de Résistance au Bocéprévir 172 patients ayant développé une résistance suivis pendant 2 ans et plus 38/373 (16%) patients naïfs, 134/226 (59%) patients en échec de traitement 18 mutations de résistance R155K 64% T54S 54% V36M 54% T54A 22% Autres <9% (chacune) Probabilité de mutation détectée Durée médiane (ans) pour retourner au type sauvage Perte de la détectabilité des mutations de résistance Années après traitement Toute mutation Probabilité plus élevée de retrouver un type sauvage si mutation V36M J.M. Vierling et al. EASL 2010, abstract n 2016 «Certaines informations de ce document sont susceptibles de ne pas être validées par la Commission d AMM de l AFSSAPS» 5

22 Plus simple?? «Certaines informations de ce document sont susceptibles de ne pas être validées par la Commission d AMM de l AFSSAPS»

23 Complémentation en vitamine D chez des patients G1 naïfs Etude randomisée, n=58 VHC G1 Schéma de l étude n=27 PEG-IFNα2b 1,5µg/kg/Semaine + Vitamine D UI/j* Ribavirine mg/j Suivi n=31 PEG-IFNα2b 1,5 µg/kg/semaine Ribavirine mg/j Suivi Semaines *Vitamine D sérique >32 ng/ml RVPc? RT PCR (50 UI/ml) Randomisation RVS? S. Abu Mouch et al. EASL 2010 #55 Version Finale 28/04/10 «Certaines informations de ce document sont susceptibles de ne pas être validées par la Commission d AMM de l AFSSAPS»

24 Complémentation en vitamine D chez des patients G1 naïfs Bras intervention N=27 Bras témoin N=31 P value Age 47±11 ans 49±7 ans NC IMC moyen 27±4 24±3 P< 0.01 Hommes 50% 60% NC % Charge virale élevée 68% 58% P< 0.01 Score Métavir 2 55% 18% P<0,001 S. Abu Mouch et al.; EASL 2010 #55 Version Finale 28/04/10 «Certaines informations de ce document sont susceptibles de ne pas être validées par la Commission d AMM de l AFSSAPS»

25 Complémentation en vitamine D chez des patients G1 naïfs Résultats RVS ARN VHC (-) % patients A 120% 100% 80% 60% 40% 20% 0% P< P<0,001 96% 86% 48% 41% 26/27 15/31 13/15 5/12 PegInterféron a2b/ribavirine/vitamine D PegInterféron a2b/ribavirine RVPc (S12) RVS (S72) La vitamine D améliore significativement la RVS S. Abu Mouch et al. VITAMIN D SUPPLEMENT IMPROVE SVR IN CHRONIC HEPATITIS C (GENOTYPE 1) NAïVE PATIENTS TREATED WITH PEG INTERFERON AND RIBAVIRIN; EASL 2010 #55 Version Finale 28/04/10 «Certaines informations de ce document sont susceptibles de ne pas être validées par la Commission d AMM de l AFSSAPS»

26 Hépatite B Version Finale 28/04/10 «Certaines informations de ce document sont susceptibles de ne pas être validées par la Commission d AMM de l AFSSAPS»

27 Clinical Care Options Hepatitis Annual Update 2009 clinicaloptions.com/hepatitis Cumulative Rates of Resistance With Oral Agents in Nucleos(t)ide-naive Patients 100 Not head-to-head trials; different patient populations and trial designs Lamivudine Adefovir Entecavir Telbivudine Tenofovir Patients (%) Year EASL clinical practice guidelines. J Hepatol. 2009;50: Tenney DJ, et al. EASL; 2009; Copenhagen, Denmark. Abstract 20.

28 Entécavir 28

29 Etude italienne : 311 patients AgHBe- (HBV DNA < 12 IU/ml) % 96% 97% 80 79% Pat tients % % Baseline Months Patients on f-up (0.6%) patients had a Primary Non Response at week 12 Adapted from Lampertico P et al. 45 th EASL April Poster1009

30 Cumulative probability of virological response* by baseline viremia % % DNA <5 log 80 DNA 5 7 log 96% 60 DNA >7 log P< Months Patients still at risk * Kaplan-Meier estimates Lampertico P et al. 45 th EASL April Poster1009

31 31 Partial virological response* at week 48 19/277 (6%) had a Partial Virological Response: HBV DNA 2.8 ( ) log IU/ml 16 patients had >6 month follow-up Week 48 Week 72 Week 84 HBV DNA* No. Pts TDF rescue** HBV DNA undetectable (25%) no 3 (75%) 4 (100%) (31%) no 0 (0%) 2 (40%) > (44%) no (3) yes (4) 0 (0%) 4 (100%) 0 (0%) 4 (100%) * HBV DNA as IU/ml detectable at week 48 (EASL 2009 HBV guidelines) ** TDF + ETV combo Lampertico P et al. 45 th EASL April Poster1009

32 1051 patients traités entécavir (médiane tt 184 sem don t 38% plus de 5 ans) Reported Adverse Events Myalgia 5% Neuropathy events 4% Increased lipase 2% Increase serum creatinine <1% Lactate increase or bicarbonate decrease <1% Hypophosphatemia <1% Muscular weakness <1% Pancreatitis <1% Liver Disease Progression New diagnosis of cirrhosis 3% Gastro-Esophageal Varices (+/- hemorrhage) <1% Ascites 1% Spontaneous bacterial infection <1% Hepatic encephalopathy <1% Creatinine phosphokinase elevation <1% Hepatocellular carcinoma 2% Manns M, et al. 45th EASL; Vienna, Austria; April 14-18, 2010; Abst

33 Ténofovir

34 HBeAg (-) Study 102 % Patients with HBV DNA <400 c/ml by Visit (95% CI) (Long Term Evaluation, ITT) Randomized Double Blind Open Label 91% [P=0.672] 89% Percent tage (%) On-Treatment Analysis 99% 100% [P=0.166] Weeks on Study TDF-TDF N= ADV-TDF N= ~ 89% Patient Retention One patient was <400 copies/ml on FTC + TDF at Week 96. Long Term Evaluation ITT Analysis: Patients who discontinued for administrative reasons with HBV DNA <400 copies/ml had their data excluded for visits after discontinuation (N= 7). At Week 96, 12 patients were missing HBV DNA data at random. Marcellin P, et al., AASLD 2008; Oral # 146.

35 Résultats à 2 ans rcent Per Manns M, et al. 45th EASL; Vienna, Austria; April 14-18, 2010; Abst

36 Tolérance rénale sous ténofovir 19 centres européens (156 patients traités comparés à un groupe de 66 patients dit contrôle VHB non traités) Analyse rétrospective Période de suivi de 48 mois Créatinine et clearance par MDRD (Modification of Diet in Renal Disease ) van Bömmel F, et al. EASL 2010; Poster # 1028.

37 Tenofovir en pratique courante (3) 72 Fonction rénale (MDRD et Cockroft) sous TDF Clairance rénale moy yenne Formule MDRD -10,3 ml/min/1,73 m 2 = -11 % p = 0,01 Clairance rénale moy yenne Formule Cockroft -16 ml/min = -13 % p = 0, Durée du traitement (mois) Durée du traitement (mois) Patients sous observation (n) : Patients sous observation (n) : AASLD 2009 Boemmel F., Allemagne, Abstract 221 actualisé

38 Mean Changes in egfr Rates of Patients in the TDF Group Compared to Patients in the Control Group egfr (ml/min n/1.73 m²) Number of cases months of TDF treatment Mean changes in egfr (%) compared to month 0: TDF group: Control group: van Bömmel F, et al. EASL 2010; Poster # 1028.

39 Renal Function Similar in Tenofovir Treated and Untreated Patients with CHB After 48 wks of TDF, the mean egfr decreased from 99 to 92 ml/min/1.73 m 2 (9%) - 10 Moderate (20 30%) and 6 severe (>30%) - No pt had an egfr <50 ml/min/1.73 m 2 - No pt had an adjustment in TDF dose No significant difference in the change in renal function over 48 months in the TDF compared to the Control group % patie ents TDF Control 55% 53% 21% 23% 12% 14% 11% 6%2% 4% >+10% 0+/ -10% -10 to -20% Changes in egfr -20 to -30% > -30% van Bömmel F, et al. 45th EASL; Vienna, Austria; April 14-18, 2010; Abst

40 Interféron

41 Intérêt de la cinétique de décroissance du titre de l AgHBs sous PEG-IFNα-2a pour la négativation de l AgHBs à 5 ans 120 patients traités par PEG-IFNα-2a (180 µg/sem.) pendant 48 semaines 79 Groupe Définitions des différents profils de décroissance du titre AgHBs 10 % de J0 à S24 10 % de J0 à S48 Continue Oui Oui Réponse tardive Non Oui Réponse précoce et rechute Oui Non Pas de déclin Non Non Patients avec né gativation AgHBs à 5 ans pos st-traitement % 11 % Le profil de cinétique de décroissance du titre de l AgHBs sous PEG-IFNα-2a est associé à la négativation de l AgHBs 5 ans après l arrêt le traitement Continue (n = 61) Réponse tardive (n = 19) 17 % Réponse précoce et rechute (n = 6) 0 % Pas de déclin (n = 34) AASLD 2009 Brunetto MR., Italie, Abstract 452 actualisé

42 Highlights From Vienna 2010 clinicaloptions.com/hepatitis Using HBsAg to Predict Response to PegIFN alfa-2a in HBeAg-Negative Patients Exploratory analysis: pooled arms (pegifn alfa-2a 180 µg/wk ± RBV mg/day) of randomized trials 48 wks of treatment and 24 wks of follow-up Results suggest one should consider pegifn discontinuation if no HBsAg decline and < 2 log HBV DNA decline at Wk 12 N = 102 Any HBsAg decline at Wk 12 No (n = 54) Yes (n = 48) HBV DNA decline at Wk 12 (c/ml) < 2 log (n = 20) 2 log (n = 34) < 2 log (n = 20) 2 log (n = 28) Proportion With SR* 0% 24% 25% 39% *SR = HBV DNA < 10,000 c/ml (~ 2000 IU/mL) and normal ALT at Wk 72. Rijckborst V, et al. EASL Abstract 8. Figure used with permission.