L immunité adaptative.

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1 L immunité adaptative. Le système immunitaire = ensemble de cellules spécialisées dans la détection et l élimination de tout élément étranger à l organisme (= antigène). L immunité innée correspond à l intervention, lors de la présence d un corps étranger, de cellules immunitaires non spécialisées (cellules dendritiques et mastocytes, macrophages et granulocytes ). Cette réponse est systématique, immédiate et s attaque à tout élément étranger. L immunité acquise correspond à la mise en place d effecteurs (Anticorps et lymphocytes) dirigés spécifiquement contre un corps étranger ou une partie de ce corps étranger. Elle se déclenche si l immunité innée n a pas suffi à éradiquer l antigène. Lors d une infection par un micro-organisme (virus, bactérie, champignon ), la réaction inflammatoire se met en place dans les premières heures. Mais, environ 5 jours après le contact, on observe l apparition d anticorps dirigés contre le pathogène. C est la réaction immunitaire adaptative humorale. I. La réaction immunitaire adaptative humorale. A. Les anticorps et la spécificité de la liaison antigène-anticorps TP n 16 Ouchterlouny. Virus et bactéries portent à leur surface des déterminants antigéniques, ce sont des molécules membranaires. Les toxines bactériennes, molécules sécrétées par la bactérie et solubles peuvent aussi être considérées comme des déterminants antigéniques. Ce sont ces déterminants antigéniques qui déclenchent la réaction immunitaire. La présence d un anticorps dans le sérum d un individu est appelée séropositivité. Les anticorps sont des immunoglobulines, protéines circulantes dans le milieu extracellulaire (sang et lymphe), et dirigés spécifiquement contre des antigènes. Un anticorps est constitué de 4 chaînes polypeptidiques (visualisables avec RASTOP) : - 2 chaînes lourdes (ou H «heavy») identiques - 2 chaînes légères (ou L «light») identiques Un anticorps formé de ces deux chaînes est constitué d une partie constante commune à tous les anticorps d un individu et d une partie variable spécifique d un antigène. L association Ac/Ag se fait par complémentarité spatiale et affinité chimique. B. Mode d action des anticorps. Schéma Structure d un anticorps Les Ac solubles (non fixés) circulent dans le sang et la lymphe. Ils forment des complexes immuns qui neutralisent les agents infectieux circulants. Mme Hodot

2 Lorsque les Ag sont en fait des molécules membranaires de micro-organismes, les Ac se lient à ces molécules et les complexes immuns formés tout autour de la cellule infectée ou étrangère, seront alors reconnus par les cellules phagocytaires. (p 287). C est la partie constante de l anticorps qui est reconnue par les cellules phagocytaires exprimant des récepteurs de cette partie constante. Cette reconnaissance facilitera alors la phagocytose et l élimination du microorganisme (voir chapitre 1). Schéma complexe immun Bilan : Les anticorps sont des protéines, des immunoglobulines. Leur partie variable reconnaît spécifiquement UN antigène. Leur partie constante facilite l élimination du complexe immun car elle est reconnue par les phagocytes. Fonctions des anticorps : - contre les protéines virales externes, ils bloquent les virus présents dans le milieu extracellulaire avant qu ils n aient envahis une cellule, - contre parasite, bactérie, cellule infectés par des virus : ils favorisent la phagocytose par les macrophages et les granulocytes. - Ils participent à la mémoire de l immunité (avec les LBmémoire). La grande diversité des anticorps préexiste avant la rencontre à l antigène. C. Mécanismes d activation de la production d Ac. Ex 7 poly + doc 1 p 292 Chaque lymphocyte B n est capable de reconnaître que son antigène spécifique grâce à des anticorps non solubles ancrés dans la membrane du lymphocyte B. Les lymphocytes B ne sécrètent PAS d anticorps. Ce sont les plasmocytes qui sécrètent les Ac spécifiques d un Ag. Dans le milieu extracellulaire, une très grande variété de lymphocytes B préexiste avant tout contact avec un antigène spécifique. (10 7 clones différents de LB = répertoire immunitaire inné, lié à la variabilité génétique des Ac. Etapes de la production d Ac : - Phase de sélection clonale (= reconnaissance) : Au niveau d un ganglion lymphatique, l entrée d un agent infectieux porteurs de déterminants antigéniques à sa surface va être détectée par quelques LB., ceux possédant les Ac membranaires capables de se lier aux déterminants antigéniques. Parmi les millions de clones, sont donc sélectionnés ceux capables de reconnaitre l Ag. La liaison entre le peptide antigénique et l anticorps membranaire active le lymphocyte B. - Phase d amplification clonale (= multiplication) : La sélection d un lymphocyte B provoque la formation d un clone par multiplication (mitoses) de celui-ci. Il y a expansion clonale donc toutes les cellules produites possèdent la même spécificité vis-à-vis de l antigène. - Phase de différenciation : Une partie des lymphocytes B obtenus se différencie en plasmocytes sécréteurs d anticorps circulants spécifiques de l Ag. L autre partie forme des lymphocytes B mémoires, inactifs au cours de cette première rencontre avec l antigène. Ils sont plus nombreux que les LB initialement présents et ont une durée de vie longue. Bilan : Les anticorps sont des effecteurs de l immunité adaptative, spécifiques. Ils sont produits par les plasmocytes eux-mêmes issus de la différenciation de lymphocytes B. Cette différenciation est contrôlée par les LT4 (via des interleukines). La RI à médiation humorale intervient lorsque l agent infectieux est extracellulaire (bactéries, toxines ou virus avant qu ils parasitent une cellule du soi pour se reproduire) Mme Hodot

3 II. La réaction immunitaire adaptative cellulaire. Les lymphocytes sont indispensables à la mise en place et à la réussite de la réaction immunitaire. Ils coopèrent nécessairement pour éliminer le virus et ne peuvent être efficaces seuls. La réaction immunitaire à médiation cellulaire intervient lorsque l agent pathogène est intracellulaire (cas des cellules du soi infectées par un virus). A. Caractéristiques et rôle des LT CD8 Documents p Les LT CD8 possèdent : (schéma LT CD8) - un récepteur CD8 (marqueur de différenciation) - leurs récepteurs T spécifiques, reconnaissent les déterminants antigéniques présentés sur les membranes des cellules de l organisme (CPA, cellules infectées par un virus, cellules cancéreuses). Ils sont légèrement différents des anticorps présents sur les lymphocytes B (les récepteurs B). Les lymphocytes T cytotoxique reconnaissent et détruisent spécifiquement des cellules infectées par un virus (Spécifiquement donc effecteur de l immunité adaptative). Ils proviennent de la différenciation de LT CD8. Le contact entre la cellule infectée ou CPA et le récepteur T du lymphocyte cytotoxique entraîne la mort de cette cellule par lyse ou suicide (= apoptose). Il existe 2 mécanismes d élimination des cellules infectées par les LTc : - le LTc libère des protéines (perforines) capables de créer des pores dans la membrane des cellules à éliminer. Le milieu extracellulaire pénètre alors dans la cellule, qui meurt par éclatement. - Le LTc libère des molécules chimiques capables de se fixer sur certains récepteurs de la cellule à éliminer. Ces molécules constituent un message qui va stimuler la mort de la cellule par apoptose = mort cellulaire programmée (la cellule se suicide). Les débris cellulaires seront alors phagocytés par les cellules phagocytaires. B. Formation des LT cytotoxiques La prolifération de lymphocytes T cytotoxiques spécifiques se fait à partir de lymphocytes T CD8. De la même manière que pour les lymphocytes B, les LT8 (CD8) possèdent un grand nombre de récepteurs membranaires (Récepteurs T8) spécifique d un même antigène. La diversité des récepteurs T est aussi importante que celle des anticorps sur les LB. Le contact du lymphocyte T8 avec l antigène (à condition qu il soit présenté par une molécule du CMH d une CPA) entraîne leur sélection, multiplication et leur différenciation en lymphocytes T cytotoxiques actifs ainsi que la production de LTc mémoire. Voir schéma bilan LT8 Bilan : Les lymphocytes T cytotoxiques sont des effecteurs de l immunité adaptative. Ils sont issus d une population de lymphocyte T8 sélectionnés par l antigène dont il est spécifique. La multiplication et la différenciation des LT8 en LT cytotoxiques nécessitent l intervention des LT 4. C. Les lymphocytes T CD4 (helper=auxiliaire) sont les pivots de la réaction immunitaire adaptative En présence d un antigène, les lymphocytes T4 portant le récepteur T spécifique de cet antigène se multiplient. Ils subissent les mêmes étapes de sélection clonale, multiplication et différenciation en LT 4 sécréteurs et LT4 mémoire. Comme pour les lymphocytes B et T8, une partie des lymphocytes T4 constituent des LT 4 mémoires (qui faciliteront la réponse immunitaire en cas d un second contact avec l antigène). Les autres lymphocytes T4 deviennent des LT 4 sécréteurs d interleukines = messagers chimiques qui stimulent la multiplication et la différenciation des lymphocytes B et T8. Mme Hodot

4 Les LT4 infectés par le VIH (p ) sont détruits par des LT cytotoxiques. (La mort par le VIH lui-même est secondaire : seul 1 LT4 sur est détruit par la multiplication du virus / 1 sur 40 meurt au stade SIDA) Cette destruction des LT4 empêche la stimulation, par les interleukines, des LB et LT8 et donc empêche la production d anticorps par les plasmocytes et de lymphocytes cytotoxiques. Il y a alors une déficience des défenses immunitaires acquises qui entraîne l apparition de maladies opportunistes. Les conséquences de l effondrement des défenses immunitaires prouvent qu en permanence les mécanismes immunitaires sont à l œuvre et montrent le rôle essentiel des lymphocytes T4 dans la majorité de ces réactions. Bilan : Les LT4 sont les pivots de la réponse immunitaire acquise. Ils entraînent via la sécrétion d interleukines, la multiplication et la différenciation des LB en plasmocytes sécréteurs d anticorps et des LT8 en LT cytotoxiques tous deux effecteurs de l immunité adaptative. Ou APOPTOSE Organigramme des étapes de la réaction immunitaires adaptative III. La maturation du répertoire immunitaire p Le répertoire très diversifié des LT et des LB s élabore dans les organes lymphoïdes primaires (moelle osseuse pour les LB et thymus pour les LT). Des lymphocytes sont produits de façon continue aléatoirement selon des mécanismes génétiques complexes. Cette très grande variété de lymphocytes produits est potentiellement capable de reconnaître l immense diversité des pathogènes possibles. On estime que le nombre de clones différents de LT est de l ordre du milliard : c est le répertoire immunitaire. Lors de la maturation, les pré-lymphocytes qui reconnaissent le soi sont habituellement éliminés par apoptose (mort cellulaire programmée) pour éviter toute attaque contre le soi. Malgré tout, il arrive que des cellules auto-réactives soient produites. Dans ce cas, les lymphocytes attaquent le soi : on parle alors de maladie auto-immune. La maturation du système immunitaire résulte d un équilibre dynamique entre la production de cellules et la répression ou l élimination des cellules auto-réactives. Dans un second temps, les lymphocytes immunocompétents «naïfs» qui survivent vont se répartir dans les différents organes lymphoïdes primaires et secondaires dans l attente d une sollicitation par un antigène. Leur multiplication se fait au gré des rencontres avec les antigènes. Ainsi, le système immunitaire adaptatif se construit au cours de la vie de l individu en fonction des microorganismes rencontrés. Le système immunitaire garde ces rencontres en mémoire grâce aux lymphocytes mémoire. Mme Hodot

5 Evolution du VIH et des LT4, LTc et des Ac antivih dans le sang au cours du temps Mme Hodot