Tumeur du rein localement avancée : prise en charge initiale. Pr JJ Patard CHU Rennes

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1 Tumeur du rein localement avancée : prise en charge initiale Pr JJ Patard CHU Rennes

2 Cas N 1 Homme 50 ans, Tumeur découverte par hématurie, 17 cm, Envahissement massif ganglionnaire rétro-péritonéal (N2) ASA = I, ECOG = 0 Bilan extension négatif - TDM thorax, scinti os, scanner cérébral

3 Tumeur T3 N2 M0 non résécable Votre attitude? Abstention thérapeutique la tumeur étant jugée inextirpable? Biopsie sous scanner puis ITK si RCC confirmé? Tentative de résection chirurgicale car vous pensez que la tumeur est résécable? Radiothérapie palliative? Autres propositions?

4 Chirurgie première

5 Histologie, RCC cellule claire, pt3, N2, M0, patient ECOG 0 Que faire avec les masses résiduelles? Traitement palliatif car les masses sont inextirpables ITK car AMM cancers du rein avancés et/ou métastatiques 2eme temps de chirurgie car le patient est en bon EG Autre option?

6 Un traitement par Sunitinib 50 mg, 4s/2s est initié, très bien toléré 2 cycles : PR (30 %) 4 cycles : PR+10 % SD after 4th cycle

7 Vous avez obtenu une réponse majeure Combien de temps traitez vous par Sunitinib? Jusqu à progression, puis seconde ligne par inhibiteur de mtor quand échappera Traitement intermittent 5 cycles puis chirurgie de 2d look Évaluation à chaque cycle puis chirurgie dès que masses résiduelles se stabilisent

8 Chirurgie de 2 ème ligne : résection totale

9 Chirurgie de 2ème ligne : histologie Patient stable à 3 et 6 mois sans Sutent

10 Définition et diagnostic du cancer du rein localement avancé La classification TNM Stade T 3: T3a; T3b,c; T4 Stade N 1 Stade M=0 Le standard diagnostique : le scanner thoraco-abdomino pelvien Tumeur non confinée au rein Pas de métastases à distance

11 Stratégie thérapeutique: Les outils Tumeurs extirpables Chirurgie première et surveillance Chirurgie première et traitement adjuvant Tumeurs non ou difficilement extirpables Traitement néo-adjuvant et chirurgie Traitement systémique et surveillance? Traitement palliatif

12 Techniques chirurgicales, les outils Néphrectomie Elargie ouverte Elargie laparoscopique Néphrectomie partielle Le curage ganglionnaire La surrénalectomie Margulis, BJU 2007

13 Les voies d abord Coelioscopie (place limitée) Voie ouverte antérieure transpéritonéale Sous costale élargie, chevron Médiane xypho-pubienne Incisions thoraco-abdominales (place limitée)

14 Laparoscopie dans les tumeurs volumineuses et localement avancées, des séries existent

15 Laparoscopie avec curage ganglionnaire extensif dans les tumeurs volumineuses et localement avancées, des séries existent Nombre de gg 14.3 (5-20) et 8.8 (4-14) à G et à D; 26% pt3, pt4 10% gg + alors que le TDM pre-op était jugé normal Toutes tumeurs 7 cm Toutes Tumeurs grade 3-4 Toutes Tumeurs pt3 or pt4 Chapman et al., 2008

16 Voies d abord ouvertes classiques trans-péritonéales

17 Le curage ganglionnaire Pas d utilité diagnostique, pronostique et de survie quand le TDM est normal (+ examen per-opératoire) Blom, Eur Urol,1999 Blom, Eur Urol, 2008 En cas d envahissement macroscopique Intérêt controversé, pas d études prospectives, Pantuck, J Urol 2003 Avant l ère des ITK

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19 Le curage dans l ère des ITK TDM + aspect per-op normal : stratégie inchangée Masse gg palpable et/ou anomalie TDM Curage de stadification pour inclusion dans un essai adjuvant: intérêt curatif? Masse ganglionnaire inextirpable Stratégie néoadjuvante et exèrèse des masses résiduelles; amélioration de la survie?

20 Chirurgie dans les T4 N=38 Avant les ITK Impact des marges chirurgicales Morbidité++ Survie=M1 Karellas, BJU 2008

21 Recommandations concernant la néphrectomie élargie Surrénalectomie (NP IV) T > 8-9 cm, T3, Anomalie TDM Curage ganglionnaire extensif (NP I) = 0 bénéfice de survie T3b et c (NP IV) = exérèse du thrombus en totalité quelle que soit sa limite supérieure ou son degré d envahissement pariétal chez les patients N0M0 Recommandations AFU 2007

22 Recommandations concernant la laparoscopie T1-T2, sans limite stricte de taille tumorale (NP II) Résultats = NE lap vs NE open (NP III) Lap est un standard pour la pratique d une NE Lap n est pas recommandée pour les tumeurs localement avancées. Recommandations AFU 2007

23 TRAITEMENT ADJUVANT: PAS DE STANDARD

24 Pas de traitement adjuvant actuellement recommandé en dehors d un essai clinique Interferon Messing et al. Inf α vs observation Median survival : 5.1 vs 7.4 years (NS) Atzpodien et al. Inf α + IL-2 + 5FU vs observation 5-years OS : 58 % vs 76 % (p = ) Pizzocaro et al. Inf α 2 b vs observation 5-year OS probability : vs (NS) 5-year event-free survival probability :0.567 vs (NS) IL-2 Clark et al. High dose IL-2 vs observation Median DFS : 19.5 vs 36 months (NS)

25 S-TRAC: Sunitinib Phase III Trial in Adjuvant Renal Cancer Treatment currently recruiting in Europe High-risk patients according to UISS Staging System* N=500 N E P H R E C T O M Y Stratify R A N D O M I S E Sunitinib 50 mg/day 4 weeks on/2 weeks off for 1 year Placebo for 1 year Endpoint: DFS T3 N0 or NX, M0, Fuhrman s grade 2, and any ECOG T4 N0 or NX, M0, any Fuhrman s grade, and any ECOG status or Any T, N1-2, M0, any Fuhrman s grade, and any ECOG status NCT Clinicaltrials.gov

26 État avancement essai S TRAC

27 ASSURE Phase III Trial: Adjuvant Sorafenib Sunitinib Unfavourable REnal Cell Carcinoma ECOG study; end of recruiting Non-metastatic RCC Disease stage II IV N=1,332 N E P H R E C T O M Y Stratify* R A N D O M I S E Sunitinib 50 mg/day 4 weeks on/2 weeks off Total = 9 cycles Sorafenib 400 mg twice daily for 6 weeks Total = 9 cycles Placebo twice daily for 6 weeks Total = 9 cycles Primary endpoint: DFS at 5 years Duration: 1 year *UISS (II V); Histologic subtype clear cell/ non-clear cell Biopsy at recurrence NCT Clinicaltrials.gov

28 SORCE Phase III Trial: SOrafenib in Patients with Resected Primary Renal CEll Carcinoma Patients with high and intermediate risk resected RCC Planned N=1,656 N E P H R E C T O M Y Stratify R A N D O M I S E Sorafenib 400 mg twice daily for 3 years (n=621) Sorafenib 400 mg twice daily for 1 year followed by placebo for 2 years (n=621) Placebo for 3 years (n=414) 1º end point: Disease-free survival 2º end points: RCC-specific survival time, toxicity, QOL and biomarkers Duration: 1 vs. 3 years NCT Clinicaltrials.gov

29 APPROCHES NEOADJUVANTES

30 Stratégie des essais néo-adjuvants Etude de faisabilité, sécurité, efficacité Réduction du volume tumoral observée Opérabilité potentielle des patients inopérables Evaluation de la réponse clinique et pathologique Détermination de corrélations cliniques, d imagerie fonctionnelle et de paramètres moléculaires

31 Résumé des essais cliniques néoadujvants Investigateur P al Stade clinique Nb pts Molécule Obj. principaux Jonasch E, US mrcc 50 AVA + E TTP/toxicité Jonasch E, US mrcc 45 SO RR/toxicité/tolérance Jonasch E, US mrcc 50 SU RR/toxicité/tolérance Rathmell K, US Localement avancé/mrcc 30 SO Procéd. chrirurgicale Rini B, US T prim non opérable 50 SU Procéd. chrirurgicale Powles T, UK mrcc 40 SU RR Eisen T, UK mrcc 50 SU RR/toxicité/tolérance Staehler F, Germany mrcc (peropératoire) 50 SU RR/toxicité/tolérance Oudard S, Fr mrcc 100 SU RR/pOR

32 Essai PREINSUT Promotion : INCa/PHRC 2007 Phase II exploratoire, bras unique, N =100 pts, 16 centres en France Critères éligibilité Histo Cellules claires Tum rénale opérable ECOG PS 0 ou 1 Métastases mesurables Pas de métast.cérébrale Banque de tissus 2 cycles Sunitinib 50 mg/d (4 sem traitement /2 sem repos) Néphrectomie : semaine 12 Réintroduction Sunitinib 50 mg/j en sem 14 (+/-2) jusqu à progression, toxicité Suivi : 2 ans depuis inclusion

33 Avoiding ESRD in a patient with large bilateral tumors Sunitinib 2 cycles

34 Other neodjuvant perspectives: dealing with veinous invasion? IVC DOWNSTAGING after SUNITINIB TREATMENT Sternotomy & CPB ±DHCA Open RN with IVC thrombectom y Pure open Abdominal approach lap RN Karakiewicz et Al., Eur Urol, 2008 Harshman et al., Nat Rev Urol 2009

35 Phase II data regarding the efficacy of sunitinib in downstaging primary renal tumors Van der Veldt, CCR, 2008 Thomas, J Urol, 2009 Wood, ASCO, 2009 Nb patients % of patients with T shrinkage Mean % of Tumor Ø decrease Mean % of Tumor Ø decrease in resp tumors 17 76% 10% 15% 10 42% 10% 23% 19 72% 19% /

36 Conclusions Le bilan d imagerie et la recherche d éléments en faveur d une tumeur localement avancée sont fondamentaux pour définir la stratégie thérapeutique Limites de l imagerie TDM Intention de traiter curative Marges saines La chirurgie ouverte reste le standard Devrait sans doute être concentrée sur des centres experts

37 Conclusions Intégrer au maximum ces patients dans des essais cliniques L arrivée des ITK pourrait renouveler l intérêt pour la chirurgie extensive dans le cancer du rein localement avancé Chirurgie complète avant tt adjuvant Stratégie néo-adjuvante