Traitement hormonal substitutif et cancer du sein

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1 Traitement hormonal substitutif et cancer du sein M. Espié Introduction Depuis ces trois dernières années, chaque été apporte un nouvel article sur l effet délétère du traitement hormonal substitutif (THS) de la ménopause quant au risque de cancer du sein. Après les travaux de C. Schairer et l étude WHI, c est la publication de l étude «Million women study» qui enfonce le clou. Données épidémiologiques antérieures De nombreuses méta-analyses ont été publiées sur la relation entre le THS et le risque de cancer du sein (tableau 1). Tableau 1 - THS et cancer du sein. Méta-analyses. Auteurs Articles Risque relatif Intervalle de confiance Armstrong (1) 12 0,96 0,89-1,05 Dupont 91 (2) 31 1,07 1-1,12 Steinberg (3) 34 1,3 1,2-1,6 Grady (4) 30 1,01 0,97-1,05 Sillero (5) 27 1,06 1-1,12 Colditz (6) 31 1,02 0,93-1,12 Collaborative (7) 51 1,14 +/- 0,031 Ces méta-analyses, jusqu à présent, n avaient pas mis en corrélation évidente, pour la majorité d entre elles, le risque de cancer du sein et le THS. Pour un certain nombre cependant, on notait une élévation du risque, mais extrêmement faible.

2 2 Cancer du sein C est la méta-analyse du «Collaborative group de 1997» qui a cependant été la plus exhaustive. Cette méta-analyse a repris 51 études effectuées dans 21 pays regroupant femmes atteintes comparées à témoins. Les femmes en pré- ou péri-ménopause ont été exclues de cette étude qui a donc comparé cas à témoins. Elle a retrouvé une légère augmentation significative du risque de diagnostiquer un cancer du sein sous THS avec un risque relatif (RR) (1) à 1,14 (7). Ce risque variait avec la durée d utilisation, mais restait faible avec un RR à 1,31 pour cinq à neuf ans de traitement qui passait à 1,24 pour dix à quatorze ans de traitement et qui s élevait à un peu plus de 1,5 pour quinze ans de traitement. Cette méta-analyse avait montré que l élévation du risque disparaissait à l arrêt du THS. Les cancers diagnostiqués sous THS l ont été à un stade plus précoce avec moins d envahissement ganglionnaire. Les auteurs concluaient donc qu en cas de THS, on noterait deux cancers du sein en plus pour cinq ans de prise (0,2 %), six pour dix ans (0,6 %) et douze pour quinze ans (1,2 %). D autres études randomisées avaient été publiées avant l étude WHI, mais s intéressaient à des catégories particulières de femmes. Étude HERS (Heart and Estrogen/Progestin replacement study Research Group) (8). Cette étude a regroupé femmes ménopausées avec une maladie coronarienne et a randomisé des estrogènes conjugués équins à la dose de 0,625 mg en association avec de l acétate de médroxyprogestérone à la dose de 2,5 mg versus placebo. Cette étude a mis en évidence un RR de cancer du sein de 1,30 non significatif cependant puisque l IC (intervalle de confiance) est de 0,77 à 2,19. Cette étude a été actualisée avec un recul plus important à 6,8 ans de suivi. Concernant le cancer du sein, on retrouvait un risque légèrement augmenté non statistiquement significatif à 1,27 (IC : 0,84-1,94). Concernant les autres cancers, on notait un risque légèrement diminué de cancer du côlon, là encore non statistiquement significatif [0,81 (IC : 0,46-1,45)], pas d élévation significative du cancer du poumon [RR : 1,39 (IC : 0,84-2,28)] ni du cancer de l endomètre [risque relatif 0,25 (IC : 0,05-1,18)] et si l on regroupe l ensemble des cancers, pas d élévation statistiquement significative [risque relatif = 1,19 (IC : 0,95-1,50)] (9). Étude PEPI L étude PEPI est une étude randomisée en double aveugle où 875 femmes ont été randomisées entre placebo, estrogène conjugué équin 0,625 mg, ou estrogène conjugué équin et acétate de médroxyprogestérone, ou estrogène conjugué équin et progestérone micronisée. Il n y a pas eu de différence mise en évidence quant au risque de survenue du cancer du sein (p = 0,29) (10). Étude WEST L étude West est une étude randomisée comparant les estrogènes seuls (1 mg de 17-ß estradiol) versus placebo chez 664 patientes ayant eu un accident vasculaire cérébral. Le suivi était court (2,8 ans), on ne notait pas d élévation du risque de cancer du sein sous estrogène [RR : 1 (IC : 0,30-3,50)]. Il faut noter l observation de deux cancers de l endomètre contre aucun sous placebo (11).

3 Traitement hormonal substitutif et cancer du sein 3 Étude Nachtigall L étude Nachtigall est une étude randomisée en double aveugle chez des femmes en maison de repos, qui n a cependant porté que sur 176 femmes. Elle a comparé l administration d un placebo à une association séquentielle d estrogène conjugué équin et d acétate de medroxyprogestérone. À dix ans de suivi, aucun cancer du sein n est apparu sous THS, 4 sous placebo, et, à vingt-deux ans de suivi, toujours aucun cancer du sein n a été noté sous THS contre 11,5 % sous placebo (p < 0,01) (12). De ces premiers essais randomisés, aucun n a donc montré une élévation statistiquement significative du risque de cancer du sein, mais ils concernaient des populations particulières, souvent des femmes présentant une maladie cardio-vasculaire. Ces essais avaient souvent un recul insuffisant et étaient numériquement pas assez importants pour montrer une différence statistiquement significative. Étude WHI Cette étude a donc randomisé femmes ménopausées âgées de 50 à 79 ans (moyenne 63 ans) entre un placebo et une association d estrogène conjugué à 0,625 mg et d acétate de médroxyprogestérone à 2,5 mg. Le suivi minimum a été de 3,5 ans, maximum de 8,6 ans avec un moyenne de 5,6 ans (13, 14). Il faut noter que les patientes traitées l ont été avec un délai depuis la ménopause d environ quinze ans et que 26 % avaient déjà eu un THS antérieurement. 47 % des femmes sous ECE + AMP ont arrêté le traitement en cours d étude et 38 % sous placebo. Il a donc été observé un hasard ratio (HR) (3) à 1,24 (p < 0,001). En valeur absolue, cela signifie qu il y a eu 245 cas de cancer du sein sous THS contre 185 cas sous placebo parmi les femmes de l étude. Les auteurs ont donc extrapolé que cela allait amener à diagnostiquer 8 cas de cancer du sein supplémentaires pour femmes traitées. Il s agissait d un essai randomisé, et il y a donc eu le même taux de surveillance par mammographie dans les deux groupes. Il faut cependant noter qu environ 40 % des patientes traitées ont eu des saignements, ce qui a bien sûr levé le caractère de double aveugle de l étude. Il n est pas précisé si ces patientes ont eu, de ce fait, une surveillance gynécologique ou radiologique plus importante. Ceci induit cependant une possibilité de biais. Il n a pas été observé d excès de cancer du sein in situ, ce qui signifie probablement que ce traitement hormonal n a pas accéléré la croissance d états précancéreux et n a donc probablement pas d effet initiateur dans la carcinogenèse. Il n a pas été observé de risque accru de cancer du sein en cas d antécédent familial de cancer du sein et il n a pas été observé de différence de mortalité par cancer du sein entre les deux groupes. Le risque majoré de cancer du sein n a donc finalement été observé que chez les patientes qui avaient pris antérieurement un THS, puisque en l absence d utilisation antérieure, le HR était à 1,06 (IC : 0,81-1,38) pour trois à sept ans d utilisation dans l étude. En cas de prise antérieure inférieure à cinq ans, on observait un HR de 2,13 (IC : 1,15-3,14) pour une durée d utilisation comprise donc entre quatre et onze ans de THS. Pour les patientes qui avaient pris

4 4 Cancer du sein antérieurement le traitement entre cinq et dix ans, le HR était de 4,61 (1,01-21,02) pour une durée d utilisation totale d environ huit à seize ans. Pour les patientes qui avaient antérieurement pris le traitement hormonal pour une durée supérieure à dix ans, le HR était à 1,8 (0,60-5,43) et n était donc plus statistiquement significatif pour une durée d utilisation comprise entre treize à dix-sept ans. Il faut noter cependant que le nombre de patientes concernées était faible dans chacun de ces sous-groupes. Il était mis en avant par les auteurs un effet durée du THS lors de la publication de 2002 (tableau 2) qui n a pas été confirmé lors de la publication spécifique de 2003 sur le cancer du sein (p = 0,15). Dans cette deuxième analyse, les auteurs ont retrouvé un HR à 1,09 en l absence de traitement antérieur, de 1,7 pour une utilisation de moins de cinq ans et de 2,27 pour plus de cinq ans d utilisation antérieure. Ils n ont malheureusement pas détaillé ce groupe de plus de cinq ans de traitement. Tableau 2 - WHI cancer du sein et durée du THS. ECE + MPA Placebo Ratio Un an ,62 Deux ans ,83 Trois ans ,16 Quatre ans ,73 Cinq ans ,64 Six ans et plus ,12 En effet, dans la première publication, on notait que s il commençait à exister une élévation notable du nombre de cancers du sein pour quatre à cinq ans de prise, le risque commençait à diminuer pour six ans et plus, ce qui pouvait traduire l effet de promotion sur des cancers du sein infra-cliniques préexistants, l effet s épuisant au bout d un certain temps de traitement. Il a été mis en avant une taille plus importante des cancers survenus sous THS. En fait, d un point de vue cancérologique, cette moyenne de taille n a pas grand sens. La taille moyenne a donc été de 1,7 cm sous THS contre 1,5 cm sous placebo (p = 0,04). Cette différence n a pas de valeur pronostique, il n est pas précisé comment les cancers ont été mesurés (taille clinique? radiologique? anatomo-pathologique?) ; une relecture centrale des lames a-t-elle été effectuée? En fait, si l on reprend la taille réelle observée des tumeurs, il n y a pas de différence statistiquement significative entre les deux groupes (tableau 3).

5 Traitement hormonal substitutif et cancer du sein 5 Tableau 3 - Caractéristiques des cancers du sein observés (taille). Taille ECE + AMP Placebo P Pas de T 0 1 Micro-inf. 8 (4,3) 9 (6,4) < 0,5 18 (9,7 %) 17 (12,1 %) > 0, (24,2 %) 36 (25,5 %) 0,5 > (39,2 %) 56 (39,7 %) (19,9 %) 21 (14,9 %) > 5 5 (2,7 %) 1 (0,7 %) On peut s étonner par ailleurs que dans une étude où un examen clinique et une mammographie étaient pratiqués tous les ans, on ait retrouvé des cancers de plus de 5 cm Il a été retrouvé 45 cas où la tumeur s accompagnait d un envahissement ganglionnaire contre 21 sous placebo. Dans plus de 12 % des cas, le statut ganglionnaire n est pas précisé. C est la seule étude à ce jour qui montre des tumeurs s accompagnant d un plus grand pourcentage de ganglions atteints, y compris dans la méta-analyse de 1997 qui regroupait 51 études, où les cancers diagnostiqués sous THS l étaient à un stade plus précoce. Il est, en revanche, inexact de dire qu il y a eu plus de cancers métastasés observés sous THS, comme on pourrait le supposer à une lecture rapide du résumé de cette étude. En fait, il y a eu 1 % de survenue de métastases sous THS versus 2 % sous placebo (tableau 4). Tableau 4 - Caractéristiques des cancers observés, d après Chlebowski (14). Stade ECE + AMP Placebo P Localisé 76,6 % (144) 82,7 % (124) Régional 24,4 % (47) 14 % (21) 0,048 Métastasé 1 % (2) 2 % (3) Inconnu 3 % (6) 1,3 (2) 0,47 R + M 25,4 % (49) 16 % (24) 0,04 Aucune différence n a été mise en évidence concernant le grade, le statut par rapport aux récepteurs hormonaux entre les deux bras de l étude. Il faut noter, là encore, le fort pourcentage de données manquantes et la contradiction avec toutes les données antérieures de la littérature qui retrouvaient davantage de tumeurs de grade I, RE +, davantage de tumeurs moins volumineuses avec moins de cellules en mitose, moins d envahissement ganglionnaire et moins aneuploïdes (1, 15, 16). Dans cette étude, il était pratiqué une mammographie de référence, puis une mammographie annuelle dans les deux bras, mais, dans 40 % des cas, il y a eu une levée du double aveugle, les femmes étant réglées sous ECE + AMP. On ne sait pas

6 6 Cancer du sein si ces femmes ont alors eu la même surveillance et si un biais de dépistage n a pas pu jouer. Quoi qu il en soit, à un an, il a été observé 9,4 % d anomalies mammographiques sous ECE + AMP contre 5,4 % sous placebo (p < 0,001) et, au total, 31,5 % de modifications radiologiques contre 21,2 % (p < 0,001). Les auteurs évoquent donc la possibilité d un retard au diagnostic lié à la densité des mammographies ou la possibilité que cette association ait sélectionné des cancers de plus mauvais pronostic. L autre bras de l étude concernait les estrogènes seuls utilisés chez des femmes ayant eu une hystérectomie et, avec sept ans de recul, il n a pas été observé pour l instant d excès de cancer du sein. Si l on s intéresse à l ensemble des cancers observés dans cette étude, il n y a pas eu d élévation statistiquement significative (HR : 1,03 (090-1,17)). Pour le cancer de l endomètre, le HR est à 0,83 [IC : 0,47-1,47] et l on note une réduction du nombre de cancers du côlon observés (45 versus 67) avec un HR à 0,63 (IC : 0,43-0,92). Concernant la mortalité globale, le HR est à 0,98 (IC : 0,82-1,18). Aucun excès de mortalité n a donc été observé dans cette étude. L étude WHI comportait une deuxième population. Il s agissait de femmes ayant eu une hystérectomie et qui ont été randomisées entre un placebo et des estrogènes conjugués équins seuls. Les résultats ont été publiés à sept ans de moyenne de suivi. Concernant le cancer du sein, on note une tendance à la réduction du risque de survenue, avec un risque relatif à 0,77 (0,59-1,01). L arrêt prématuré de l essai ne nous permettra pas de savoir si cette différence serait franchement devenue statistiquement significative (17). Étude «Million» (18) Il s agit d une étude de cohorte menée en Grande-Bretagne chez des femmes de 50 à 64 ans participant à un programme volontaire de dépistage mammographique du cancer du sein tous les trois ans femmes ont été volontaires et ont été recrutées entre 1996 et 2001, dont femmes ménopausées. Concernant l incidence du cancer du sein, la moyenne de suivi a été de 2,6 ans et, concernant pour la mortalité, de 4,1 ans. Les données ont été recueillies par un questionnaire rempli avant la mammographie de référence. Les données recueillies ont été confrontées au dossier du médecin traitant, et 90 à 97 % de concordance selon les items ont été observés, ce qui est satisfaisant, mais laisse cependant une marge d erreur pour des résultats à la limite de la signification statistique. Surtout, les modifications de traitements postérieurs à l inclusion n ont pas été prises en compte et les durées d utilisation des différentes associations sont donc approximatives. Les cancers du sein ont été en moyenne diagnostiqués 1,2 ans après l inclusion. Il s agissait donc de cancers préexistants à l étude. De manière paradoxale, il a été observé un risque de cancer du sein plus faible chez les femmes péri-ménopausées (RR = 0,75, IC : 0,68-0,82) et chez les femmes

7 Traitement hormonal substitutif et cancer du sein 7 ménopausées (RR = 0,63, IC : 0,58-0,68) en comparaison avec les femmes pré-ménopausées. Les résultats de cette étude sont donc présentés dans le tableau suivant (tableau 5). Tableau 5 - Étude Million. RR IC Pas de THS 1 THS antérieurement 1,01 0,95-1,08 En cours de THS - Estrogènes seuls 1,3 1,22-1,38 - Estroprogestatifs 2 1,91-2,09 - Tibolone 1,45 1,25-1,67 On observe une augmentation du risque qui semble plus marquée sous estroprogestatifs que sous estrogènes ou tibolone. Il n y a pas d augmentation du risque retrouvé en cas d utilisation antérieure de THS. Concernant les estrogènes, cette étude est donc en contradiction avec l essai randomisé de la WHI et avec les publications antérieures qui, dans leur grande majorité, ne retrouvaient pas d augmentation du risque liée à leur utilisation seule. Concernant les estroprogestatifs, les auteurs retrouvent un effet durée, le risque relatif étant de 2,31 pour plus de dix ans d utilisation. Concernant les estrogènes seuls, le risque est le même, quels que soient la dose et le type d estrogènes prescrits (estrogènes conjugués équins ou éthinyl-estradiol). Le risque est également le même en fonction des modalités d administration orales ou transcutanées (tableau 6). Tableau 6 - Étude Millon : effet durée. Estrogènes Estroprogestatifs < 1 an 0,81 (0,55-1,20) 1,45 (1,19-1,78) 1 à 4 ans 1,25 (1,10-1,41) 1,74 (1,60-1,81) 5 à 9 ans 1,32 (1,20-1,46) 2,17 (2,02-2,33) > 10 ans 1,37 (1,22-1,54) 2,31 (2,08-2,56) Pour les progestatifs utilisés en association avec les estrogènes, là encore, aucune différence n a été retrouvée entre l acétate de médroxyprogestérone, la noréthistérone, le nor- ou le lévonorgestrel. Le risque est également le même en cas d administration séquentielle ou continue (tableau 7).

8 8 Cancer du sein Tableau 7 - Estroprogestatifs. Progestatifs RR < 5 ans RR > 5 ans AMP 1,60 (1,33-1,93) 2,42 (2,10-2,80) Noréthistérone 1,53 (1,35-1,75) 2,10 (1,89-2,34) Nor-lévonorgestrel 1,97 (1,74-2,33) 2,23 (2,04-2,44) Mode d administration - Séquentielle 1,77 (1,59-1,97) 2,12 (1,95-2,30) - Continue 1,57 (1,37-1,79) 2,40 (2,15-2,27) Les résultats des études antérieures évoquaient un risque majoré essentiellement en cas d utilisation en continu, à l exception de l étude de Ross (tableau 8). Tableau 8 - Estroprogestatifs : administration séquentielle ou continue. Études Traitement séquentiel Traitement continu RR (IC) RR (IC) Porch 2002 (19) 1,04 (0,74-1,46) 1,82 (1,34-2,48) Weiss 2002 (20) 0,98 (0,74-1,30) 1,45 (1,09-1,91) Olsson 2003 (21) 1,44 (0,67-3,08) 3,13 (1,70-5,75) Ross 2000 (22) 1,38 (1,13-1,68) 1,09 (0,88-1,35) Magnusson 1999 (23) 1,03 (0,94-1,13) 1,19 (1,09-1,31) Newcomb 2002 (24) 1,57 (0,95-2,60) 1,54 (1,15-2,07) La mortalité a été évaluée dans cette étude sur une moyenne de suivi de 4,1 ans. 517 décès ont été observés chez les femmes ménopausées avec un risque relatif de 1,22 (IC : 1-1,48) en cas d utilisation en cours et de 1,05 (0,85-1,34) en cas d utilisation antérieure. Cette tendance à l élévation en cours d utilisation n est pas stricto sensu significative et est en contradiction avec les données antérieures de la littérature. Nous y reviendrons. Cette étude à un atout majeur : le nombre de femmes étudiées. Mais elle a des limites : il s agit d une étude d observation et non d un essai randomisé, avec tous les biais inhérents à ce genre d étude la durée du suivi est très courte (2,6 ans), les données ont été recueillies sans tenir compte des changements de traitements ultérieurs, la population étudiée est particulière et des biais de surveillance ne peuvent être exclus, le pourcentage de mammographies effectuées hors dépistage n est pas connu, les indications des différents traitements ne sont pas précisés (estrogènes seuls, estroprogestatifs, tibolone) et les risques observés sont supérieurs à ceux de l étude WHI qui, elle, était randomisée. Quoi qu il en soit, cette étude évoque la possibilité de la survenue de cancers d intervalle sous THS. Le rythme de dépistage tous les trois ans n est certainement pas le bon rythme. Il existe une diminution de la sensibilité de la mammographie sous estroprogestatifs (Banks E, BMJ 2004 ; 329 : ), mais ce ne sont pas les résultats observés dans les études antérieures sous tibolone ou estrogènes (25, 26).

9 Traitement hormonal substitutif et cancer du sein 9 La possibilité de cancers du sein plus agressifs est également évoquée, mais à nouveau en contradiction avec tous les travaux antérieurs. Étude MGEN E3N (27) Il s agit également d une étude cas-témoins concernant femmes de la MGEN dont femmes ménopausées ont été prises en compte. Sept questionnaires leur ont été adressés entre 1990 et Les informations concernant les THS ont été recueillies entre janvier 1992 et avril 1997 et celles concernant les cancers entre 1992 et Il faut noter que près de femmes ont été exclues de l analyse : ce sont les femmes pour lesquelles un cancer du sein a été diagnostiqué dans l année suivant l entrée dans l étude, celles pour lesquelles un CCIS a été diagnostiqué et celles qui avaient pris un THS avant l étude. Un des buts était d éliminer des femmes qui, par définition, n étaient pas à risque par rapport au THS, puisqu elles n avaient pas développé de cancer du sein, alors qu elles avaient été exposées au traitement. Nous y reviendrons. 948 cancers du sein sont apparus parmi les femmes suivies. Les résultats ont été ajustés sur la fréquence des mammographies pour éviter les biais de dépistage et les résultats correspondent au THS utilisé le plus longtemps lorsqu il y a eu plusieurs traitements. 45 % des femmes ont utilisé des estrogènes en patch, 55 % en gel, 22,1 % des estrogènes seuls et 88,6 % une association estroprogestative. Dans 67,9 %, les progestatifs utilisés dérivaient de la progestérone (y compris l acétate de médroxyprogestérone) et, dans 7,6 % des cas, de la testostérone. Dans 26,8 %, il s agissait de progestérone micronisée. La durée moyenne du traitement a été de 2,8 ans. Globalement, on note un risque relatif à 1,2 (1,1-1,4). Il n y a pas d élévation du risque avec les estrogènes faibles (RR = 0,7 IC : 0,4-1,2) ni avec les estrogènes utilisés seuls (RR = 1,1 IC : 0,8-1,6). On note un risque majoré par les associations estroprogestatives à base de progestatifs de «synthèse», RR = 1,4 (1,2-1,7), mais pas d élévation du risque en cas d association estrogènes et progestérone micronisée, RR = 0,9 (0,7-1,2). Il n a pas été mis en évidence de différence en fonction du mode d administration des estrogènes ni d effet de durée, tous traitements confondus. Il faut noter que le risque augmente dès la deuxième année, ce qui confirme bien à nouveau l effet d accélération de la croissance de certains cancers préexistants. Cette étude est très intéressante car elle correspond à une population, certes sélectionnée (MGEN), mais correspondant à notre épidémiologie et à nos traitements. Elle souffre d un recul court. Nous n avons pas de données sur les différentes classes de progestatifs dits de synthèse et sur l influence du mode d administration des traitements (séquentiels ou continus). Il faut noter une discordance avec l étude WHI par rapport aux femmes traitées antérieurement. En effet, dans l étude E3N, si les femmes traitées antérieurement sont prises en compte dans l analyse, il n y a plus aucune augmentation statistiquement significative du risque de cancer du sein lié au THS. Il est donc, là encore, difficile de tirer des conclusions formelles.

10 10 Cancer du sein Mortalité, THS et cancer du sein Plusieurs essais ont été rapportés concernant l effet du THS sur la mortalité par cancer du sein. Le tableau 9 résume ces différentes études. Il faut noter que les deux études qui retrouvent une augmentation non statistiquement significative du risque de mortalité sont celles pour lesquelles l IC est le plus important en raison du faible nombre de cas observés. Tableau 9 - Cancer du sein et mortalité. Études Année RR IC Ettinger (28) ,89 0,43-8,36 Persson (29) ,5 04-0,6 Hunt (30) ,5 0,4-0,6 Vakil (31) ,48 0,13-1,22 Schairer (32) ,5 0,3-0,8 Jernström (31) ,73 0,62-0,87 Grodstein (33) ,76 0,56-1,02 Willis (34) ,84 0,75-0,94 Sellers (35) ,07 0,69-1,65 Paganini (36) ,86 0,58-1,30 Sourander (37) ,77 0,6-5,21 Sturgeon (38) ,7 0,5-1 Concernant donc la mortalité, on observe globalement environ 20 à 30 % de réduction de celle-ci. Cette réduction peut être liée au profil des patientes traitées, à un biais de surveillance, les tumeurs diagnostiquées sous THS l étant souvent à un stade plus précoce. Mais on ne peut éliminer un effet biologique des estrogènes sur la tumeur, les estrogènes pourraient être les premiers SERMs en ayant, certes, un effet promoteur sur des cancers infra-cliniques préexistants, mais aussi un effet antimétastasiant, comme ont pu l évoquer in vitro les travaux de l équipe de Rochefort (39). Conclusion Ces études confirment donc l effet promoteur du THS de la ménopause sur certains cancers du sein préexistants. Le risque relatif observé est faible et il semble, en fait, que le THS gomme l effet protecteur de la ménopause. Le THS réduit la sensibilité et la spécificité de la mammographie, surtout dans le cadre du dépistage organisé et en cas de seins denses. Concernant la mortalité, on observe globalement environ 20 à 30 % de réduction de celle-ci à l exception de la Million Women Study. Il est intéressant de noter que ce sont les associations estroprogestatives comportant des progestatifs de «synthèse» qui augmentent le risque et, jusqu à

11 Traitement hormonal substitutif et cancer du sein 11 preuve du contraire, pas les estrogènes administrés seuls ou en association avec de la progestérone micronisée. Références 1. Bonnier P, Sakr R, Bessenay F et al. (2000) Effets des traitements hormonaux substitutifs de la ménopause sur les facteurs pronostiques des cancers du sein. Gynecol Obstet Fertil: Dupont WD, Page DL (1991) Menopausal estrogen replacement therapy and breast cancer. Arch. Intern. Med 151: Steinberg KK, Thacker SB, Smith SJ et al. (1991) A meta-analysis of the effect of estrogen replacement therapy. JAMA 265: Grady D, Gebretsadik T, Kerlikowske K et al. (1997), Hormone replacement therapy and endometrial cancer risk: a meta-analysis. Obstet Gynecol 85(2): Sillero-Arenas M, Delgado-Rodriguez M, Rodriguez-Canteras R (1992) Menopausal hormonal replacement therapy and breast cancer: a meta-analysis. Obstet Gynecol 79: Colditz GA, Egan KM, Stampfer MJ (1993) Hormone replacement therapy and risk of breast cancer: results from epidemiological studies. Am J Obstet Gynecol 168: Collaborative Group on Hormonal Factors in Breast Cancer (1997) Breast cancer and hormone replacement therapy: collaborative reanalysis of data from 51 epidemiological studies of women with breast cancer and women without breast cancer. Lancet 350: Hulley S, Grady D, Bush T et al. (1998) Randomized trial of estrogen plus progestin for secondary prevention of coronary heart disease in prostmenopausal women. JAMA 280 (7): Hulley S, Furberg C, Barrett-Connor E et al. (2002) Non cardiovascular disease outcomes during 6.8 years of hormone therapy: Heart and Estrogen/progestin Replacement Study follow-up (HERS II). JAMA 288(1): The Writing Group for the PEPI Trial (1995) Effects of estrogen or estrogen/progestin regimens on heart disease risk factors in postmenopausal women. JAMA 273(3): Viscoli CM, Brass LM, Kernan WN et al. (2001) A clinical trial of estrogenreplacement therapy after ischemic stroke. N Engl J Med 345 (17): Nachtigall MJ, Smilen SW, Nachtigall RD (1992) Incidence of breast cancer in a 22-year study of women receiving estrogen-progestin replacement therapy. Obstet Gynecol 80: Women's Health Initiative (WHI) (2002) Risks and benefits of estrogen plus progestin in healthy post menopausal women. Principal results from the Women's health initiative randomized controlled trial. JAMA 288:

12 12 Cancer du sein 14. Chlebowski RT, Hendrix SL, Langer RD et al. (2003) Influence of estrogen plus progestin on breast cancer and mammography in healthy postmenopausal women: the Women's Health Initiative Randomized Trial. JAMA 289(24): Magnusson C, Holmberg L, Nordèn T et al. (1996) Prognostic characteristics in breast cancers after hormone replacement therapy. Breast Cancer Res Treat 38: Holli K, Isola J, Cuzick J (1998) Low biologic aggressveness in breast cancer in women using hormone replacement therapy. J Clin Oncol 16: Anderson GL, Limacher M, Assaf AR et al. (2004) Effects of conjugated equine estrogen in postmenopausal women with hysterectomy: the Women's Health Initiative randomized controlled trial. JAMA 291(14): Beral V (2003) Breast cancer and hormone-replacement therapy in the Million Women Study. Lancet 362(9382): Porch JV, Lee IM, Cook NR et al. (2002) Estrogen-progestin replacement therapy and breast cancer risk: the Women's Health Study (United States). Cancer Causes Control 13(9): Weiss LK, Burkman RT, Cushing-Haugen KL et al. (2002) Hormone replacement therapy regimens and breast cancer risk(1). Obstet Gynecol 100(6): Olsson HL, Ingvar C, Bladstrom A (2003) Hormone replacement therapy containing progestins and given continuously increases breast carcinoma risk in Sweden. Cancer 97(6): Ross RK, Paganini-Hill A, Wan PC et al. (2000) Effect of hormone replacement therapy on breast cancer risk: estrogen versus estrogen plus progestin. J Natl Cancer Inst 92: Magnusson C, Baron JA, Correia N et al. (1999) Breast-cancer risk following long-term oestrogen-progestin-replacement therapy. Int J Cancer 81: Newcomb PA, Titus-Ernstoff L, Egan KM et al. (2002) Postmenopausal estrogen and progestin use in relation to breast cancer risk. Hormone replacement therapy in relation to breast cancer. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev 11(7): Greendale GA, Reboussin BA, Sie A et al. (1999) Effects of estrogen and estrogen-progestin on mammographic parenchymal density. Postmenopausal Estrogen/Progestin Interventions (PEPI) Investigators. Ann Intern Med 130(4 Pt 1): Lundström E, Christow A, Kersemaekers W et al. (2002) Effects of tibolone and continuous combined hormone replacement therapy on mammographic breast density. Am J Obstet Gynecol 186(4): Fournier A. A Int J Cancer (sous presse) 28. Ettinger B, Friedman GD, Bush T et al. (1996) Reduced mortalilty associated with long-term postmenopausal estrogen therapy. Obstet Gynecol 87: Persson I, Yuen J, Bergkvist L et al. (1996) Cancer incidence and mortality in women receiving estrogen and estrogen-progestin replacement therapy - long-term follow-up of a Swedish cohort. Int J Cancer 67:

13 Traitement hormonal substitutif et cancer du sein Hunt K, Vessey M, McPherson K (1990) Mortality in a cohort of long-term users of hormone replacement therapy: an updated analysis. Br J Obstet Gynaecol 97: Vakil DV, Morgan RW, Halliday M (1983) Exogenous estrogens and development of breast and endometrial cancer. Cancer Detect Prev 6: Schairer C, Gail M, Byrne C et al. (1999) Estrogen replacement therapy and breast cancer survival in a large screening study. J Natl Cancer Inst 91: Grodstein F, Stampfer MJ, Colditz GA et al. (1997) Postmenopausal hormone therapy and mortality. N Eng J Med 336: Willis DB, Calle EE, Miracle-McMahill H et al. (1996) Estrogen replacement therapy and risk of fatal breast cancer in a prospective cohort of postmenopausal women in the United States. Cancer Causes Control 7: Sellers TA, MInk PJ, Cerhan JR et al. (1997) The role of hormone replacement therapy in the risk for breast cancer and total mortality in women with a family history of breast cancer. Ann Intern Med 127: Paganini-Hill A (1994) Morbidity and mortality changes with estrogen replacement thery. In: Lobo RA, ed. Treatment of the post-menopausal woman: basic and clinical aspects. New York: Raven Press Sourander L, Rajala T, Räihä I et al. (1998) Cardiovascular and cancer morbidity and mortality and sudden cardiac death in postmenopausal women on oestrogen replacement therapy (ERT). Lancet 352: Sturgeon SR, Schairer C, Brinton LA et al. (1995) Evidence of a healthy estrogen user survivor effect. Epidemiology 6: Platet N, Cunat S, Chalbos D et al. (2000) Unliganded and liganded estrogen receptors protect against cancer invasion via different mechanisms. Mol Endoclinol 14: