CANCERS TRIPLE-NEGATIFS. Aspects moléculaires morphologiques et cliniques. Professeur Jean-Philippe BRETTES Hôpitaux Universitaires de Strasbourg

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1 CANCERS TRIPLE-NEGATIFS Aspects moléculaires morphologiques et cliniques Professeur Jean-Philippe BRETTES Hôpitaux Universitaires de Strasbourg

2 Compréhension grâce à l analyse de profils d expression de transcription des cancers infiltrants 5 principaux sous types individualisés - luminal A : forte expression RE RP - luminal B : faible expression RE RP prolifération - ERB B2 : fortement sur-exprimé - basal like : absence d expression RE, RP, ERB B2 - normal like CM Pérou, Nature 2000 T. Sorbie et coll. P.N.A.S. 2001, 2003

3 Définition Cancers infiltrants triple-négatifs - absence d expression RE, RP, ERB B2 - ne bénéficient pas de traitements ciblés - pronostic défavorable - identifiés par immuno-histo-chimie en tissu fixé ou inclus en paraffine Parmi ces cancers triple-négatifs : groupe hétérogène - certains expriment les marqueurs type basal (basal-like) - d autres n expriment pas Sotiriou et coll. N.E.J.M. 2009

4 Epidémiologie Cancers triple-négatifs - 12 à 18% de l ensemble des cancers du sein - très fréquents : *15 à 20% d origine européenne *30 à 35% d origine africaine et afro-américaine - âge médian au Dg : plus jeune - type tumoral : plus agressif - pas de lien avec le niveau social KB Bauer et coll. : Cancer 2007 JS Reis-Filho et coll. : Histopathology 2008 BP Schneider et coll.: Clin. Cancer Res. 2008

5 Cancers triple-négatifs Clinique et pronostic comparés aux non triple-négatifs - Pronostic moins bon (toutes études) - profil évolutif particulier : diffusion métastatique précoce et agressive - survie médiane et SSR plus courte - taux de rechutes métastatiques précoce et plus élevée dans les 5 ans

6 Comparés aux non triple-négatifs - Plus de métastases viscérales (RR osseux identique) * Dent : Breast Cancer Res. Treat Diffusion métastatique a 5 ans plus élevé : RR = 2,14 * perte en survie : RR = 1,79 Haffty J. Clin. Oncol Particularité : meilleure réponse à CT néo-adjuvante Liedtke et coll. J. Clin. Oncol ptes : 22% réponse complète histol. = groupe TN vs non TN : 11% mais SV à 3 ans moins bonne TN 74% vs non TN 89% OR = 2,53

7 Parmi les cancers triple-négatifs : On identifie des tumeurs basal-like (BL) - Appelés BL, elles expriment les gènes retrouvés dans les cellules basales myo-épithéliales normales du sein - Représentent 15% à 18% de cancers infiltrants soit 80% des TN

8 Caractéristique biologique des cancers basal-like - basal-like : caractéristiques bien définies *tumeurs à phénotype triple négatif *expriment les cytokératines de haut poids moléculaires 5, 6 ou 14 dites basales car exprimés dans les cellules myoépithéliales dites basales *expression élevée de R-EGF (prolifération membranaire)

9 Caractères biologiques des cancers basal-like Etudes transcriptomiques récentes montrent l existence de 2 groupes différents selon le profil transcriptomique 1) Associées à une importante activation des gènes de l immunité (immuno-globulines) et de la voie de signalisation de l interféron Ex : Cancer Médullaire : pronostic plus favorable Z. Hu et coll. B.M.C. Genomics 2006 F. Reynal : Breast Cancer Res ) Associées aux gènes de la matrice extra-cellulaire et du cytosquelette : actine, moesine, ezrine F. Bertucci : Cancer Res B. Kreike : Cancer Res. 2007

10 Cancers triple-négatifs et basal-like : quelle différence? Basal like : 1) Morphologie - type canalaire indifférencié - contour tumoral bien arrondi - grade 3 fort index mitotique - mitoses élevées (atypies) Ki 67 élevé - exprime cytokératine de haut poids moléculaire CK 5, 6, 14 et EGF-R - larges plages de nécrose centrale - important infiltrat lymphocytaire périphérique

11 Cancers triple-négatifs et basal-like : quelle différence? Basal like : 2) Biologie 2 phénotypes carcinome métaplasique, médullaire mais 7,3% de cancers NON TN expriment des marqueurs de tpe basal-like : - adénoïdes kystiques - sécrétant juvéniles au pronostic favorable avec traitement chirurgical loco-régional

12 Cancers triple-négatifs et basal-like : quelle différence? Basal like : 3) Génomique *Nombreuses mutations associées - P53 = 100% - PTEN - activation voie AKT/m TOR *Tumeurs survenant dans un contexte de mutation BRCA 1 dont elles partagent les caractéristiques génomiques, transcriptomiques et morphologiques des tumeurs sporadiques BL *On définit ainsi un phénotype BRCAness

13 Similitudes partagées entre cancers basal-like sporadiques et les cancers BRCA 1 mutés - Les cancers héréditaires BRCA 1 sont de type basal-like : *dans 85% des cas *même caractéristiques génomiques, transcriptomiques, morphologiques comparés aux basal-like sporadiques *TP 53% mutés dans 100% des 2 groupes - Les T basal-like sporadiques ont : *méthylation promoteurs BRCA 1 (inactivation somatique du gène) *les T basal-like sont nommés : cancers BRCA 1 like du fait d analogies morphologiques et immuno-phénotypiques analogies NC Turner. Oncogènes,

14 Cellules tumorales BRCAness : - présentent une altération des systèmes de réparation des lésions de l ADN - sont particulièrement dépendantes du système de réparation des cassures, simple brevé - mettant en jeu l enzyme PARP1 (poly [ADP-zibose] polynérase) - tumeurs très sensibles aux inhibiteurs de PARP

15 CONCLUSION 1 - Cancers triple-négatifs *Groupe distinct des cancers du sein *Pronostic alourdi par plusieurs facteurs :.agressivité plus grande.évolution métastatique plus précoce.absence de thérapeutique spécifique disponible.classification récente (études génomiques) intègre les triples négatifs dans le groupe des cancers basal-like

16 CONCLUSION 2-2 entités non strictement superposables triples-négatifs * Groupe sans thérapeutique ciblé * Associés à prolifération élevée * Meilleure réponse à CT à base d anthracyclines > luminal B * Perspective : association CT aux inhibiteurs de PARP (poly- ADP-ribose-polymérase) inhibent la voie de réparation des cassures des brins d ADN détruisent les cellules tumorales incapables de réparer les cassures double-brin

17 CONCLUSION 3 - Rôle des pathologistes : essentiel Récemment publié ASCO ers résultats phase 1 des perspectives des traitements spécifiques réservés avec carcinomes triples-négatifs/basal-like rendant indispensable leur identification fiable des pathologistes dans des laboratoires spécialisés PC FONG et coll. N. Engl. Med. J Inhibition of poly (ADP-ribose) polymérase in tumors from BRCA mutations carriers N.E.M.J. 2009, 361,

18 IMAGERIE DES CANCERS TRIPLE-NEGATIFS

19 Imagerie : 4 études des cancers triple-négatifs - Yant N.T. : Mammographie seule Breast Cancer Res. Treat Wang Y. : Mammo + échographie Radiology Dogan BE. : Mammo + Echo + IRM Am. J. Roentgenol Uematsu T. : IRM seule Radiology 2009

20 Aspects mammographiques Etude de Yang WT Breast Cancer Res. Treat patientes avant ménopause 38 TN Cancers infiltrants Triple-négatifs Non TN Masse (opacité arrondies) 85% 17% Distorsion architecturale jamais Calcification isolées jamais Aspect bénin 36% 5% Image particulière expliquée pour agressivité de ce sous-groupe

21 Aspect mammographique et échographique Wang Y. Radiology 2008 : 56 patientes - Mammographie : *calcifications isolées = 10% *absence de distorsion *aspects bénins = 35% Masse = 75% vs 25% NTN - Echographie : *aucune anomalie = 20% des cas *souvent considéré comme bénin

22 Mammographie, échographie, IRM Dogan BE. et coll. Am. J. Roentgenol 2010 : 44 patientes triple-négatifs - Mammographie : *normale = 90% *OPACITE ARRONDIE = 58% *asymétrie densité = 21% *distorsion = 5% *calcification = 7% - Echographie : *hypo-échogène contour net lobulé = 86% *aspect bénin = 16% *normale = 7% -IRM :*aspect bénin = 24% *prise de contraste en couronne = 77% *aspect de «washout» = 90%

23 IRM Uematsu T. et coll. Radiology patientes triple-négatifs - Prise de contraste de type «masse» = 95% - Contours réguliers = 39% - Prise de contraste en couronne = 80% *Hypersignal en T2 *Nécrose intra-tumorale - Aspect de «Washout» = 50%

24 Synthèse littérature Diagnostic triple-négatifs difficile % non détectables (mammographie-échographie) *aspect morphologique trompeur.mammographie : dans 35%.échographie : dans 15% *signes mammographiques et échographiques = soit frustres soit évoquent bénin -IRM :plus discriminantes mais non déterminantes *aspects bénins = 20 à 25% *surtout étude cinétique importante :.prise de contraste avec aspect en couronne.aspect de «Washout» dans 90% R. Gilles, C. Feger Lettre de Sénol. 2010

25 Le pronostic des différents sous-types de cancer liés à leurs possibilités thérapeutiques - Cancers aux meilleurs pronostics *luminal A :.très hormono-dépendant.effet bénéfique HT > CT anti-estrogènes TAM inhibiteurs aromatases anastrozole, letrozole, exemestane *luminal B :.hormono-dépendance modérée HT + CT (prolifération)

26 Pronostic - Cancers de mauvais pronostic mais existence d un traitement ciblé efficace ERB B2 sur-exprimé *trastuzumab (Herceptin) *CT + Herceptin : durée 1 an (ou plus) *amélioration survie

27 Pronostic Cancers de mauvais pronostic sans traitement ciblé actuel - Triple-négatifs/basal-like *RE - RP - : Ø HT *ERB B2 - : Ø Herceptin *grade 3 : CT + réponse rapide mais métastases viscérales rapides *évaluation bevacizumab (Avastin) : échec inhibiteur de l angiogénèse (sein) *évaluation en attente : inhibiteur de PARP espoir