27/02/2012. Rôle de l immunité innée. Etapes de l immunité innée. Auto-Immune Immunité acquise. Auto-Inflammatoire t Immunité innée

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1 Qu est ce qu une Maladie auto-inflammatoire? Maladie inflammatoire De l immunité CONTINUUM Auto-Inflammatoire t Immunité innée IL1 Auto-Immune Immunité acquise Hereditaires (monogeniques) - Fièvres récurrentes: FMF, TRAPS, CAPS -Blau - DIRA, PAPA, Majeed Multifactorielles - Maladie de Crohn - Maladie de Behçet - Polyarthrite rhumatoide -LED - Sclérose en plaque 1 Rôle de l immunité innée - Apporter une protection dans les quelques minutes/heures qui suivent un agression - Reconnaître l agresseur en le différenciant du «soi» Q Qu est ce qu une agression? - Bactérienne/Virale = non soi - Cellules mortes ou mourantes = soi! - «stress» Signal de danger Cellules impliquées: - Macrophages - Cellules dendritiques - Natural Killer - Neutrophiles - Cellules endothéliales - Cellules épithéliales 2 Etapes de l immunité innée Détection «sensor» Signalosome Réaction Membranaire Cellulaire Inflammasome (Apoptosome) Réaction inflammatoire (Apoptose) Réaction rapide = pas de mémoire Peu spécifique 3 1

2 Protéines de l auto-inflammation PAMPS = Pathogen Associated Molecular Patterns Composants microbiens non présents dans nos cellules DAMPS = Damage-Associated Molecular Pattern molecules - Débris (hsp, mrna, ADN) de cellules mourantes (inflammation tissulaire, stress oxydative, nécrose) - Cristaux d urate Détection PRRs: Pattern Recognition Receptors - TLRs (Toll-like receptors): membranaires (MP, lysosomes, ou endosomes) - NLRs (NOD-LRR ou NOD-like receptors) cytosol 4 Protéines membranaires de l auto-inflammation 1. Détecteurs (sensors) = TLR (Toll-like receptor) virus bactérie Toll superfamily Q Comment fonctionnent-ils? -Seuls - Homodimères - Hétérodimères Immunité non acquise mais relativement spécifique! Nucléus IK Interféron NFkB regulated genes (IL-1, IL6, IL8, TNF ) 5 Protéines membranaires de l auto-inflammation 2. Récepteurs des cytokines IL-1 superfamily virus bactérie Toll superfamily TNF Receptor Ig superfamily Domain Tyrosine kinase Domain DD Death Domain IK Nucléus Interféron NFkB regulated genes (IL-1, IL6, IL8, TNF ) 6 2

3 Protéines intracellulaires de l auto-inflammation 3 types de domaines LRR domain Oligomerisation Domain (NOD) DDF: Death Domain Fold (liaisons homotypiques) DD DED CARD PYD 3 types de protéines en fonction des domaines - Détecteurs (sensors) - Adaptateurs - Effecteurs DD Q Quel(s) domaine(s) pour chaque type de protéines? 7 Protéines intracellulaires de l auto-inflammation 3 types de protéines en fonction des domaines ou DETECTEURS = protéines tripartites: LRR+NOD+DDF - CARD15 (NOD2 ) - Cryopyrin ( ) ADAPTATEURS = DDF + -Pyrin Signal = cascade réactionnelle EFFECTEURS - Caspases inflammatoires et/ou apoptotiques - Signalosome = complexe multiprotéique: détecteur + adaptateur + effecteur 8 Cryopyrin (NLRP3) Associated Periodic Syndromes: CAPS danger 1st signal: 2nd signal: RoS (PAMPS ) (DAMPS ) Detection NLRP3 Déploiement et multimérisation Adaptator Chaperones (HSP9, t (ASC) SGT1) Adaptator (CARDINAL) Pro-Caspase 1 Formation de l inflammasome NOD PYD Autoclivage et activation de caspase 1 IL1 Maturation et sécretion Anakinra DIRA CARD LRR Réaction inflammatoire et fièvre 9 3

4 Modèle monogénique: Les fièvres récurrentes héréditaires Récessives 7 entités OMIM causées par 4 gènes - Familial Mediterranean fever (Pyrine/Marenostrin) FMF (periodic disease, recurrent polyseritis) Dominantes Mevalonate Kinase Deficiency MKD - HyperIgD Syndrome HIDS - Acidurie mévalonique MA - TNFRS1A Associated Periodic Syndrome TRAPS (Familial Hibernian Fever) Cryopyrin Associated Periodic Syndrome CAPS - Familial Cold Autoinflammatory Syndrome FCAS - Muckle Wells Syndrome MWS - Chronic Infantile Neurological Cutaneaous and Articular Syndrome CINCA 10 Modèle monogénique: Les fièvres récurrentes héréditaires Caractéristiques cliniques - Fièvre récurrente «inexpliquée» Intervalles libres - Signes communs associés: abdominaux, articulaires, cutanés - Signes caractéristiques à rechercher - Syndrome inflammatoire biologique 11 Modèle Multifactoriel Epidémiologie Maladie de Crohn - Décrite en 1934 par Mr Crohn - Lésions anatomopathologiques +++ dans le tube digestif - Morbidité ++ (douleurs abdominales, diarrhées) - Pas de surmortalité Fréquence: Pays occidentaux = stabilisée 1/1000 En augmentation ++ Amérique du sud, Afrique Recensement: registre de Cardiff Evocateur facteur environnement Beaucoup testés: seul trouvé: effet du tabac 12 4

5 Modèle Multifactoriel Maladie de Crohn Modélisation: - Récurrence familiale: Concordance entre jumeaux: monozygotes > dizygotes - Ségrégation familiale: modèle mixte: Plusieurs gènes dont un majeur (RA) + environnement Localisation et identification du gène majeur (Hugot et al, 2001) Chr 16q12 (locus IBD1 inflammatory bowel disease 1) = CARD15 (NOD2) Reconnaît certains composants des parois bacteriennes (MDP muramyl dipeptides) Active et Apoptose!! Autres gènes: IBD 2 à 7 13 Voies signalétiques défectueuses dans les MAI TNF TNFR1 (TRAPS) IK NOD2 (Blau) NLRP3 (CAPS) M/P (FMF) PSTPIP1 (PAPA) NFkB regulated genes Nucleus Inflammasome Pro-IL1 IL1 Cytosol 14 Mécanisme d action hypothétique des mutations Crohn (récessif) NOD2 (CARD15, NLRC2) Blau (dominant) NLRP3 Cryopyrin CAPS (dominant) Marenostrin/pyrin FMF (Récessif) MDP Perte de fonction MDP indépdt Gain de fonction (R334W # R260W!) Virus? Pas de déploiement/dimérisation Pas de signalisation Cross talk avec les Toll-R? K K Activation constitutive Caspases proapoptotiques Activation constitutive (froid? µcristaux ) Caspase 1 (IL-1) ++ Pro ou antiinflammatoire: Compétition cryopyrin Directe sur Casp1 15 5

6 Physiopathologie des maladies auto-inflammatoires L homéostasie de la cellule dépend de l équilibre entre un ensemble de protéines appartenant à des familles (récepteurs/détecteurs; adaptateurs; effecteurs) et qui interviennent dans des voies signalétiques en cascades a la suite d un stimulus inflammatoire. Si une de ces molécules est mutée, il va se produire un déséquilibre, des voies de signalisation parallèles vont être empruntées, et le retour à l homéostasie sera plus long que la normale («crises») 16 6