Affections inflammatoires à médiation immunitaire et psoriasis

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1 Annales de dermatologie (2008) 135, supplément 4, S269-S274 Affections inflammatoires à médiation immunitaire et psoriasis Immune-mediated inflammatory diseases and psoriasis Université de Lille II et Clinique de Dermatologie, Hôpital Claude-Huriez, CHRU, Rue Michel Polonovski, Lille cedex MOTS CLÉS Psoriasis ; Maladie de Crohn ; Spondyloarthropathies ; Spondylarthrite ankylosante ; Pustulose palmo-plantaire ; Fibromyalgie Résumé L association de maladies inflammatoires à médiation immunitaire chez un même malade est connue. Cette notion est cependant difficile à apprécier en pratique pour le psoriasis du fait de l absence d étude prospective. C est avec la maladie de Crohn et les spondyloarthropathies que le lien est le plus fort. Il est sous-tendu, i) par des données génétiques obtenues par les études de liaisons qui montrent des locus et/ou des gènes communs impliqués dans l immunité innée, ii) des données immunologiques, ces affections partageant des cellules effectrices dont les lymphocytes Th17 et des médiateurs de l inflammation (TNF-, IL-1, 17, 23 ), ce qui explique l efficacité conjointe de certaines molécules biologiques comme les anti-tnf-, l anticorps anti-il-12/23 et d autres en développement et iii) des co-facteurs environnementaux parmi lesquels les infections bactériennes sont probablement déterminantes dans la génèse de ces maladies même si pour le moment cela reste à l état d hypothèse Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés. KEYWORDS Psoriasis; Crohn s disease; Spondyloarthropathies; Ankylosing spondylitis; Palmo-plantar pustulosis; Fibromyalgia. Abstract The association of some immune-mediated inflammatory disease in a same patient is known. Nevertheless, this is difficult to appreciate practically for the psoriasis due to the absence of prospective study. The strongest link is with Crohn s disease and the spondyloartropathies. It is sustained by, i) genetic data obtained by genome-wide association study showing some common loci and/or genes involved in innate immunity, ii) immunologic data, these conditions sharing effector cells among which Th17 lymphocytes and inflammatory mediators (TNF-, IL-1, 17, 23 ), that explain the related efficacy of some biologics like anti-tnf-, IL-12/23 antibody and others in progress and iii) environmental triggers among which bacterial infections are probably determining in the genesis of these diseases even if this is still only an hypothesis Elsevier Masson SAS. All rights reserved. Correspondance. Adresse edelaporte@chru-lille.fr 2008 Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés.

2 S270 Les maladies auto-immunes et auto-inflammatoires constituent un groupe d environ 80 affections. Elles affectent 15 à 25 millions de personnes aux États-Unis [1,2], avec une prédominance féminine nette pour certaines d entre elles et font partie des 10 premières causes de mortalité dans les pays industrialisés. Elles résultent d interactions entre des facteurs environnementaux et des anomalies génétiques prédisposant soit au développement d une seule maladie soit à l association de plusieurs d entre elles. L interaction, entre eux, des gènes de susceptibilité à ces affections, rend le décodage génétique extrêmement complexe. Association et co-morbidité ne sont pas synonymes mais sont parfois assimilées dans certaines publications compte tenu des définitions qui en sont données et de leurs limites floues. Ainsi, certaines affections significativement associées au psoriasis (i.e., les sujets psoriasiques en sont plus fréquemment atteints) ne correspondent pas stricto sensu à des co-morbidités. En effet, bien qu elles interfèrent avec la stratégie thérapeutique et la qualité de vie du malade, elles ne sont ni la cause ni la conséquence de la maladie principale et n aggravent pas cette dernière [1]. L exemple de la maladie de Crohn (MC) est à ce titre le plus significatif, mais amène à faire la remarque suivante : quelle que soit la maladie principale, la notion de co-morbidité (ou d association) est très diversement appréciée selon l angle sous lequel on l aborde [3] et cela se vérifie dans le cas du psoriasis (entre 2,5 et 3 millions de cas en France) et des maladies inflammatoires cryptogénétiques de l intestin (MICI, dont le nombre de cas en France serait compris entre 120 et MC : 70 à , rectocolite hémorragique (RCH) : 50 à ). En tant que dermatologiste, observez-vous souvent l association? Non, ce qui n est guère surprenant si l on considère que le nombre de malades concernés est compris entre 6 et À l inverse pour les gastro-entérologues, cette association est connue [4], si pas toujours reconnue, et l est de plus en plus du fait de l induction de psoriasis par les anti-tnf [5]. La génétique (Tableau 1) et l immunologie (mécanismes physiopathogéniques communs) permettent d expliquer la plupart des associations listées dans ce chapitre. Les associations/co-morbidités admises Nous sommes ici dans un axe cutané (psoriasis), digestif (MICI) et articulaire (spondyloarthropathies) au sein duquel les maladies sont diversement associées entre elles. Toutes ces affections sont des maladies inflammatoires chroniques, polygéniques (avec chevauchement de locus de susceptibilité), et multifactorielles (avec facteurs environnementaux communs dont le tabac et très probablement les infections bactériennes), dans lesquelles les effecteurs de l immunité innée joue un rôle clé [15,16] et qui répondent favorablement aux anti-tnf [17]. Les maladies inflammatoires cryptogénétiques de l intestin Pour certains auteurs, la prévalence du psoriasis serait augmentée chez les malades atteints de MICI mais aussi chez leurs parents au premier degré. Dans le cas des malades, on trouve des chiffres allant jusque 9 p. cent [4]. Dans certaines études, l association est plutôt identifiée avec la MC, dans d autres, elle concerne la MC et la RCH à proportion équivalente. Néanmoins, autant le lien avec la MC peut être argumenté d un point de vue génétique, immunologique et environnemental, autant celui avec la RCH est plus difficile à établir. En effet, à ce jour, i) aucune co-localisation de locus de susceptibilité n a été identifiée entre psoriasis et RCH [18] ; ii) même si le concept dichotomique des maladies Th1 et Th2 est remis en question avec la découverte des Th17 [19], les effecteurs immunologiques de la RCH sont préférentiellement Th2 [18] à la différence de la MC et du psoriasis ; iii) enfin, les effets du tabac, pour ne citer que ce co-facteur, sont radicalement opposés puisque celui-ci serait plutôt protecteur pour la RCH alors qu il aggrave le psoriasis comme la maladie de Crohn [18]. C est certainement avec la maladie de Crohn que la notion d association/co-morbidité est la plus pertinente. Même si d un point de vue épidémiologique, les chiffres de prévalence doivent être précisés par des études prospectives, de nombreuses connexions existent entre les deux maladies. Les connexions génétiques (Tableau 1) Au moins quatre chromosomes ont été identifiés par des études de liaison génétique comme ayant des zones au sein desquelles on note la co-localisation de locus de susceptibilité. Sur le chromosome 16, au sein du locus PSORS8/IBD1, se trouve le gène CARD15 (ou NOD2) impliqué dans l immunité innée [16] dont les mutations confèrent un risque relatif de 40 de développer une MC et s observe chez 30 à 40 p. cent des malades [12,20]. Néanmoins, l implication de CARD15 n a pu être montrée dans le psoriasis hormis dans le rhumatisme psoriasique pour une étude [9] mais pas pour d autres [21,22]. Sur le chromosome 6, se trouve le locus de susceptibilité le plus souvent identifié dans le psoriasis, PSORS1, qui contient le gène HLA-C dont l allèle HLA-CW*0602 est très fortement associé au psoriasis [9]. Il existe un chevauchement entre PSORS1 et IBD3, régions dans lesquelles se trouve le gène codant le TNF dont les polymorphismes fonctionnels ont été identifiés dans le psoriasis [23] comme dans la MC. Le chromosome 5 contient le locus IBD5 (qui pourrait bien être dénommé PSORS10 prochainement) qui contient les gènes SLC22A4 et SLC22A5 dont l implication dans la MC [24] est d identification récente. Ces gènes codent des transporteurs de cations organiques et sont probablement impliqués dans le rhumatisme psoriasique [8], si pas dans le psoriasis ce qui n a pu être montré pour le moment. La co-localisation de ces gènes avec ceux codant pour cinq interleukines de type Th2 (IL-3, 4, 5, 9 et 13) est remarquable et explique qu un même locus puisse être impliqué dans la survenue de maladies Th1 et Th2 [24]. Pour autant, cela n induit pas automatiquement une augmentation de l association de ces maladies [25].

3 Affections inflammatoires à médiation immunitaire et psoriasis S271 Tableau 1 Principaux locus de susceptibilité au psoriasis [6-14] Région chromosomique Nom du locus Gènes concernés Chevauchement avec des locus associés à d autres maladies inflammatoires 6p21.3 PSORS1/IBD3 TNF- HLA-C CDSN Cornéodesmosine HCR Asthme Maladie de Crohn 17q24-25 PSORS2 SLC9A3R1 NAT9 RAPTOR 4q31-34 PSORS3 1q21.3 PSORS4 Gènes du complexe de différenciation épidermique Dermatite atopique ATOD2 LOR Loricrine 3q21 PSORS5 SLC12A8 ATOD1 Dermatite atopique Polyarthrite rhumatoïde 19p13 PSORS6 1p31 PSORS7 IL-23R Maladie de Crohn Spondylarthrite ankylosante 16q12-13 PSORS8/IBD1 CARD15 Maladie de Crohn Rhumatisme psoriasique Spondylarthrite ankylosante? 4q28-31 PSORS9 5q31-33 SLC22A4 et A5 (IBD5) D5S436 ATOD6 Maladie de Crohn Asthme Dermatite atopique Polyarthrite rhumatoïde Rhumatisme psoriasique 20p13 ATOD3 Dermatite atopique 2q12-13 IL-1 Rhumatisme psoriasique Spondylarthrite ankylosante Pour le chromosome 1, il ne s agit pas de co-localisation, mais d un gène, celui du récepteur à l IL-23 (IL-23R), dont les variants sont des facteurs de susceptibilité communs à plusieurs maladies dont le psoriasis, la MC et la spondylarthrite ankylosante (SPA) [7,9,12,26]. Les connexions physiopathogéniques Le but de cet article n étant pas de faire le point sur les mécanismes immunologiques très complexes qui sous-tendent ces deux maladies, les lecteurs intéressés par le sujet peuvent se référer à quelques revues récentes extraites de la multitude d articles rédigés en 2007 sur le sujet [17,18,20,27]. Il en ressort que psoriasis et MC partagent de nombreux effecteurs cellulaires (lymphocytes Th1 et Th17, monocytes-macrophages, neutrophiles, cellules dendritiques) et médiateurs solubles de l inflammation dont les principaux sont l interféron, le TNF-, l IL-6, l IL-12, l IL-17 et l IL-23. Les lymphocytes Th17 sont les derniers effecteurs cellulaires identifiés [19] et, de très nombreuses études attestent de leur rôle primordial dans la genèse de l inflammation dans ces deux affections, du fait de la synthèse de cytokines pro-inflammatoires (IL-17 en particulier, mais aussi IL-1, 6, 8, TNF-, GMCSF et diverses chimiokines). Les Th17 résultent, comme les Th1 et les Th2, de la différenciation de lymphocytes CD4 naïfs et leur prolifération comme leur survie dépendent essentiellement de l IL-23. On a ainsi identifié un «axe IL-23/Th17» qui est désormais une cible privilégiée des nouvelles biothérapies [28-30] (cf. infra).

4 S272 Les connexions thérapeutiques Même si les effets diffèrent, la règle «mêmes causes (mêmes cytokines), mêmes traitements» se trouve confirmée par l efficacité des anti-tnf [17] et d un anticorps monoclonal dirigée contre la sous unité p40 commune à l IL-12 et l IL-23 [28-30]. A ce propos, il est très intéressant de noter que l étanercept n agit pas uniquement par son action anti-tnf mais aussi par une inhibition des Th17 du fait de la réduction de la synthèse d IL-23 [31]. D autres traitements biologiques actuellement en développement pourraient être prochainement proposés dans les deux affections (IL-10 et 11 dans l optique d effectuer un switch immunolgique Th1/Th2, anticorps anti-il-12 (ABT-874), 15, 17 ) [29]. L induction paradoxale de psoriasis cutanés et unguéaux et plus spécialement de pustuloses palmo-plantaires (cf. infra) par les anti-tnf, quelle que soit la molécule utilisée, chez les malades traités pour MC (mais également PR et SPA), a renforcé la notion d association entre ces maladies [5,32]. Il peut s agir de l exacerbation d un psoriasis connu mais dans la plupart des cas, il s agit d une première poussée chez des malades qui n ont pas nécessairement d antécédent personnel ou familial de psoriasis [5]. La question de savoir s il s agit d authentiques psoriasis ou de toxidermies psoriasiformes est loin d être tranchée [32]. Quant à savoir s il s agit vraiment d une réaction «paradoxale», la remarque de WR Heymann apporte peut-être un début de réponse : «I believe this is not an adverse reaction of these drugs per se, but rather a gap in our understanding of how they work. Perhaps we can use this «adverse reaction» to our advantage by helping us elucidate the etiology of psoriasis» [34]. Les spondyloarthropathies À côté des MICI, les affections rhumatologiques constituent le deuxième groupe de maladies «associées» au psoriasis. Il ne s agit pas tant de la polyarthrite rhumatoïde (PR), bien qu il existe quelque chevauchement de locus de susceptibilité (Tableau 1), que du groupe hétérogène des spondyloarthropathies au sein duquel on trouve : la spondylarthrite ankylosante [35], les arthrites réactionnelles, le rhumatisme psoriasique [36] dans sa forme axiale et l atteinte articulaire axiale associée aux MICI qui est la manifestation extradigestive la plus fréquente des MICI. Toutes ces maladies touchent préférentiellement les sujets jeunes et sont intimement liées d un point de vue génétique (polymorphisme des gènes HLA-B27 et IL-1) [6,13,26,37], immunologique [1,16], environnemental [9,38] et thérapeutique [5,17,39]. Les associations/co-morbidités discutées plaques. La tendance est donc de les considérer comme des co-morbidités et non plus comme des formes cliniques [3,40]. Le fait que les anti-tnf déclenchent préférentiellement des PPP est un premier argument qui renforce cette classification [33]. L intégration de ces pustuloses dans des syndromes de chevauchement pouvant être observée au cours de maladie de Crohn traitée ou non par anti-tnf, en est un second [41]. L association PPP psoriasis est fréquente, évaluée à environ 25 p. cent, concerne préférentiellement les femmes et le rôle du tabac dans la survenue et l entretien de ces PPP est désormais bien établi. La situation n est pas aussi évidente pour les formes généralisées. Leur induction (médicaments, sevrage cortisoné intempestif, photothérapie, infection, grossesse) en règle chez un malade ayant, ou connu pour avoir eu, un psoriasis en plaques, les fait plutôt considérer comme une aggravation pustuleuse de la forme classique [40]. La survenue dans les formes aiguës érythrodermiques de Zumbuch, d une atteinte hépato-biliaire à type de cholangite neutrophilique [42] et/ou d une pneumopathie interstitielle neutrophilique, qui constitue d authentiques co-morbidités, doit être connue. La fibromyalgie Il s agit d une entité encore controversée par certains du fait de son caractère subjectif et de l absence d explication physiopathologique précise, bien que des pistes neurologiques existent, à type de perturbations des processus endogènes d inhibition de la douleur au niveau central [43]. Aucune donnée génétique n est disponible. Néanmoins, la prévalence de ce syndrome douloureux chronique s accompagnant de troubles du sommeil dans 60 à 75 p. cent des cas, serait de l ordre de 2 à 4 p. cent avec une nette prédominance chez les femmes de 30 à 50 ans. Un travail norvégien [44], conduit sur 3 ans, et concernant 1269 malades vus consécutivement pour un psoriasis (704 femmes et 565 hommes), fait état de 105 malades (8,3 p. cent) présentant les critères cliniques de fibromyalgie (douleurs musculo-squelettiques chroniques, accompagnées de douleurs à la pression de certaines insertions musculaires plus ou moins asthénie, troubles du sommeil et tendance dépressive), dont une grande majorité de femmes (93/105 soit 13 p. cent du groupe). La prévalence de cette affection serait plus importante en Norvège que dans les autres pays européens ce qui peut avoir influencé les résultats. Cependant, malgré un important biais de recrutement (via les Rhumatologues à la recherche d un psoriasis ; 67 p. cent des malades avec fibromyalgie ignoraient leur psoriasis), cette étude attire notre attention sur une maladie potentiellement associée au psoriasis, ce qui demande à être confirmé. La dépression [45], dont on sait qu elle est fréquente chez les malades atteints de psoriasis pourrait être le lien avec la fibromyalgie. Les dermatoses pustuleuses associées au psoriasis Les formes localisées (pustuloses palmo-plantaires PPP et acrodermatite d Hallopeau) sont d un point de vue génétique, épidémiologique et clinique, distinctes du psoriasis en Le vitiligo Le vitiligo sporadique est une maladie auto-immune connue pour être fréquemment associé, chez le malade atteint ainsi que les membres de sa famille au premier degré, aux

5 Affections inflammatoires à médiation immunitaire et psoriasis S273 dysthyroïdies, à la maladie d Addison et au lupus. Dans le vitiligo familial, d autres maladies peuvent également être associées comme le diabète de type I, la PR et le psoriasis [46]. Des variants du gène NALP1 (ou CARD7), impliqué dans l immunité innée et localisé sur le chromosome 17 (17p13) ont été identifiés chez les malades présentant diverses combinaisons de ces maladies auto-immunes et auto-inflammatoires [2]. La dermatite atopique (DA) La DA est l illustration type du fait que l existence d une colocalisation des gènes prédisposant à deux affections n induit pas automatiquement leur association (Tableau 1) [25]. De fait, l association DA psoriasis est rare ce qui peut s expliquer par l existence de profils lymphocytaires opposés, les mêmes constatations étant faites avec les associations DA PR et DA diabète de type I. Remerciements : À Mme B. Marchand pour son excellente assistance technique. L auteur de cet article n a declaré aucun conflit d intérêts. Références [1] Robinson D Jr, Hackett M, Wong J, Kimball AB, Cohen R, Bala M. Co-occurrence and comorbidities in patients with immune-mediated inflammatory disorders:an exploration using US healthcare claims data, Curr Med Res Opin 2006;22: [2] Ying J, Mailloux CM, Gowan K, Riccardi SL, LaBerge G, Bennett DC et al. CARD7:NALP1 in vitiligo-associated multiple autoimmune disease. N Engl J Med 2007;356: [3] Christophers E. Comorbidities in psoriasis. JEADV 2006;20 (Suppl 2):52-5. [4] Bernstein CN, Wajda A, Blanchard JF. The clustering of other chronic inflammatory diseases in inflammatory bowel disease: a population-based study. Gastroenterology 2005;129: [5] Wollina U, Hansel G, Koch A, Schönlebe J, Köstler E, Haroske G. Tumor necrosis factor-alpha inhibitor-induced psoriasis or psoriasiform exanthemata: first 120 cases from the literature including a series of six new patients. Am J Clin Dermatol 2008;9:1-14. 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