Innovations thérapeutiques dans les cancers de l ovaire. Alexandra Leary, MD, PhD Cours de Chimiothérapie Gustave Roussy Janvier 2016

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1 Innovations thérapeutiques dans les cancers de l ovaire Alexandra Leary, MD, PhD Cours de Chimiothérapie Gustave Roussy Janvier 2016

2 Sommaire Les inhibiteurs de PARP: Au-delà des mutations BRCA En première ligne En association Peut on cibler p53? Des innovations pour les tumeurs rares de l ovaire? Potentiel des immunothérapies

3 Quelles cibles therapeutiques dans les cancers de l ovaire de haut grade séreux?

4 Implication de BRCA dans la reparation des cassures double brin d ADN via la recombinaison homologue (RH) Reis-Filho et al 2011 Cell Cycle 15% des cancer de l ovaire de haut grade sereux ont un deficit de réparation d ADN selon la voie de recombinaison homologue (RH) attribuable à une mutation inactivatrice de BRCA

5 Inhibiteurs de PARP et léthalité synthétique Comment cibler une mutation INACTIVATRICE? Tissu sain Tumeur BRCA M+ Tissu sain Tumeur BRCA M+ PARP: Poly-ADP Ribose Polymerase Léthalité synthétique: Cibler de façon séléctive les cellules BRCA mutées, chez qui la perte de RH induit une dépendance essentielle sur PARP

6 AMM: Olaparib 2015 Pour quelles patientes? 1. CO de haut grade séreux ou endométrioide 2. Mutation BRCA germinale OU somatique 3. Rechute platine sensible > 6months depuis le dernier sel de platine 4. Montrant une réponse à la re-introduction d un sel de platine 5. N ayant pas reçu bevacizumab pour cette rechute platine sensible Alors: Olaparib 400mg 2x par jour en entretien après la réponse aux sels de platine jusqu à progression ou intolérance

7 Essais cliniques de l inhibiteur de PARP Olaparib Dans les cancers de l ovaire Phase N N BRCA M+ Treatment RR PFS Fong I Olaparib escalade de doses >50% among BRCA M+ Audeh II Olaparib 400mg 33% 5.8 mois NA Gelmon II 64 NA Olaparib 400mg TR=25% chez 29% (50% among platinum sensitive) BRCA-WT Ang II Olaparib 400mg 54% NA 7.3 mois Kaye II randomisée Olaparib 200mg vs. Olaparib 400mg vs. Caelyx 25% vs. 31% vs. 18% NS 6.5m vs. 8.8m vs. 7.1m NS Ledermann II randomisée 265 (platinum sensitive) 59 Maintenance placebo vs. Olaparib maintenance 12% vs. 4%* 8.4mois vs.4.8mois p 0.001** Regressions tumorales objectives avec iparp en monotherapie Aussi chez des ptes BRCA sauvage

8 Role des inhibiteurs de PARP Au delà des mutations BRCA? En première ligne? En association?

9 Role des inhibiteurs de PARP Au delà des mutations BRCA? En première ligne? En association?

10 HGSOC genomically unstable frequent gains and losses Une tumeur de l ovaire de bas grade, génomiquement stable: Les CO de haut grade séreux: Profils génomiques Pourquoi? Parceque ces tumeurs ont du mal à réparer leur ADN La majorité des CO de haut grade séreux ont un déficit de réparation d ADN TCGA Network 2011

11 50% des Ca de l ovaire de haut grade séreux sont déficitaires de la voie de recombinaison homologue (RH) 30% avec une inactivation de BRCA -M+BRCA-constitutionelle (15%) - M+BRCA-somatique (7%) - BRCA hypermethylation (8%) 20% avec des altérations d autres gènes de la voie RH - EMSY amp 5-17% - RAD51 loss 3-5% - ATM/ATR M+: 3% -Fanc M+: 5% -PTEN loss 7%

12 Comment identifier les tumeurs avec un déficit de la RH? GENOTYPE RH DEFICIENT HRD-G : Alterations d autres gènes impliqués dans la voie RH

13 Comment identifier les tumeurs avec un déficit de la RH? PHENOTYPE RH-D : Profil instable suggérant un deficit de reparation d ADN score de cicatrisation génomique BRCA mut BRCA WT HRD Hypothèse 1 Profil instable similaire BRCA HRD et BRCA-like réponse aux iparp HR compétents

14 ARIEL2: Phase II single arm pour identifier les CO BRCA sauvages avec un déficit de la voie RH (profil HRD) qui pourraient bénéficier d un iparp (rucaparib) CO en rechute platine sensible (principalement BRCA sauv) Biopsie ARIEL 2* Tx PARPi Répondeurs versus Non- Répondeurs Génotype HRD Mutations dans d autres genes de la voie RH Phénotype HRD «BRCA-like» Score de cicatrisation génomique Signature RHD prédictive d un bénéfice aux PARPi

15 Comment identifier les tumeurs avec un déficit de la RH? PHENOTYPE RH-D : Profil instable suggérant un deficit de reparation d ADN score de cicatrisation génomique Réponse à l iparp, Rucaparib: BRCA mut TR=70% HRD/BRCA-like TR=30% BRCA WT HR compétents TR=13%

16 ARIEL 3: Ovaires rechute platine sensible BRCA sauvage Platinum sensitive OC High grade serous or high grade endometrioid Nouvelle réponse à une association de platine R 2:1 Rucaparib Entretien x 2 ans Placebo Séquençage ciblé Foundation Medicine: Mutation somatique BRCA Alterations de gènes de RH Valider une signature HRD prédictive d une réponse à un iparp

17 Role des inhibiteurs de PARP Au delà des mutations BRCA? En première ligne? En association?

18 SOLO 1: Olaparib en entretien après une chimio adjuvante chez des ptes avec une mutation BRCA (germline ou somatique) High grade serous or high grade endometrioid Germline or tumor BRCA M+ Sans progression sous chimio adjuvante R 2:1 Olaparib Entretien x 2 ans Placebo! Risque de myelodysplasie

19 Role des inhibiteurs de PARP Au delà des mutations BRCA? En première ligne? En association? - Chimiothérapie? - Tx ciblées? - Anti-angiogéniques?

20 Proportion sans progression (%) PHASE II: Olaparib +/- cediranib (VEGF inhibitor) dans les CO en rechute platine sensible peu importe le BRCA 1,0 SSP 0,8 0,6 0,4 0,2 0,0 Olaparib Ced/Olap SSP médiane 9,0 mo 17,7 mo p = 0,005 HR = 0,42 (IC 95 : 0,23-0,76) Cediranib /olaparib Olaparib Taux de réponse: TR=48% versus 80% SANS chimiothérapie OCEANS: SSP carbo + gemzar +/- Beva : 8 mo vs 12mo Liu J, Lanc Onc 2014

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22 Autres strategies innovantes: Cibler p53? >95% des CO de haut grade ont une mutation p53

23 Les cancers de l ovaire p53 mutés perdent l un des checkpoints du cycle cellulaire Checkpoints du cycle cellulaire (G1-S and G2-M) 95% des CO de haut grade séreux ont une mutation p53 P53 mutant tumors: defective G1S * WEE1 = régulateur de la transition G2-M Permet une pause pour intendance, réparation de l ADN etc

24 Inhibiteur de de WEE1 dans dans les les cancers de de l ovaire p53 p53 mutés Checkpoints du cycle cellulaire (G1-S and G2-M) 95% des CO de haut grade séreux ont une mutation p53 Catastrophe mitotique P53 mutant tumors: defective G1S x Essais de l inhibiteur de WEE1 = régulateur de la transition G2-M

25 Phase II de l inhibiteur de WEE1, AZD1775 plus carboplatin dans les CO p53 mutés réfractaires ou résistants au platine Pts en progression pendant ou< 3 mois de la 1ere ligne de sel de platine (N=23) Traités par CARBO +AZD1775 J1-3 toutes les 3 sem TR de 41% impressionant dans une population réfractaire ASCO 2015, Leijen et al

26 Phase II randomisée CarboTaxol + inhibiteur WEE1 (AZD1775) ou placebo dans les cancers de l ovaire muté p53 sensibles aux sels de platine Survie sans progression selon RECIST 1.1 (%) AZD P/C (n = 59) P/C (n = 62) Événements, n (%) 34 (57,6) 32 (51,6) Médiane, mois (IC 95 ) 42,86 34,86 AZD1775 Placebo Durée traitement HR = 0,55 IC 80 : 0,39-0,79 IC 95 : 0,32-0,95 p = 0,030 Oza A, ASCO 2015

27 2 phases I ciblant p53 dans les cancers de l ovaire à l ASCO 2015 Restaurer fonction sauvage de p53: - APR246: restaure la conformation de la protéine p53 sauvage. - PiSARRO: Phase I APR246+ Carbo caelyx et la phase II en cours Certaines mutations p53 sont oncogéniques: - GANET53: Ganetesnib=inhibiteur Hsp90 dégrade p53 - Phase II en association à la chimio

28 Innovations thérapeutiques dans les cancers de l ovaire au delà de la réparation d ADN et du cycle cellulaire

29 Hétérogénéité des cancers de l ovaire: Quelles anomalies cibler? Hétérogénité histologique Transitional cell Clear cell Endometrioid High-grade serous

30 Anomalies ciblables dans les cancers de l ovaire Endometrioid: PTEN M+ or loss 40% PIK3CA M+ 20% Mucinous: KRAS M % HER2 Amp18% Clear cell: PTEN loss 20% Met Amp 20% HER2 Amp15% PIK3CA M+ 30% Low grade serous: KRAS M+ 40% Braf M+ 5% Parmi les sous-types rares, les anomalies sont histo-specifiques

31 CO de bas grade séreux: fréquentes anomalies de la voie RAS-Mek Chimiorésistants Indolents MILO: Inhibiteur de MEK (MEK162) versus chimiothérapie au choix de l investigateur pour les CO de bas séreux en rechute CO de bas grade séreux en rechute R 2 1 Mek 162 per os 1x/jour Chimiothérapie au choix du PI (Taxol hebdo, caelyx, topotecan)

32 Inhibiteurs en association? IGF-1R HER2 HER3 EGFR Interaction entre les voies Ras et PI3K p85 p110 PIP 2 PIP 3 PTEN Rationnel pour les inhibiteurs de PI3K et Ras-Mek en association? PI3K x Akt mtorc1 Raptor mtor mtorc2 KRAS M+ Ser473 Rictor x Raf Mek Erk

33 Potentiel de l association imek + ipi3k dans les sous-types rares de cancers de l ovaire Changement dans la somme des lésions cibles (%) n = Cellules claires Séreux de bas grade Mucineux RECIST v1.1 MEK + PI3K inhibiteurs -80 MEK + IGF-1R inhibiteurs mtor inhibiteurs PIK3CA E454K KRAS G12C KRAS G12V KRAS Q61K KRAS G12D KRAS G12V KRAS G12D KRAS G12D KRAS Q61L KRAS G12D KRAS G12V KRAS G12V KRAS G12A KRAS G12V NRAS Q61R KRAS G12V Essais cliniques Réponse partielle : 47 % ; stabilité : 47 % ; progression : 6 % Activité encourageante avec une association de tx ciblées SANS Ctx Congrès américain d oncologie D'après Spreafico A, abstr. 5506, actualisé

34 Anti-PD1/PDL1 dans les cancers de l ovaire Les essais cliniques 2015 Biomarqueurs prédictifs?

35 Impact pronostique des TILs (tumor infiltrating lymphocytes) dans les cancers de l ovaire Infiltrat immunitaire associe a un meilleur pronostic en SG Meta-analysis 2012 Gyn Onc

36 Cancer de l ovaire en rechute : place des anti-pd- L1/PD1 2 phases Ib cohortes ovaires présentées à ASCO 2015 Avelumab, 10 mg/kg ttes 2 semaines Anti-PDL1 75 patientes tout venant prétraitées (médiane de 4 lignes) RP=11%, DCR=55% Durée de réponse: 21 semaines Pembrolizumab, 10 mg/kg ttes 2 semaines Anti-PD1 26 patientes sélectionnées tumeurs PDL1+ uniquement (>1% expression, 50% OC +) prétraitées (médiane de 5 lignes) RP=11,5%,DCR = 77% Durée de réponse: non atteinte Multitude d essais programmés ds les CO en 1ere ligne, rechute sensibles, rechutes résistantes

37 Biomarqueur prédictif pour immunothérapies dans les CO: BRCA? Strickland et al ASCO 2015

38 Une mutation BRCA pourrait identifier les CO sensibles aux immunotherapies? Réponse aux anti- PD1/PDL1+? BRCA M+ Déficits de recombinaison homologue mutations/néo-antigènes? Infiltrat immunitaire et expression de PDL1/PD1?

39 Une mutation BRCA pourrait identifier les CO sensibles aux immunotherapies? Réponse aux anti- PD1/PDL1+? BRCA M+ Déficits de recombinaison homologue CO BRCA-mutés - plus de lymphocytes CD8+ - plus d expression de PDL1 par rapport aux CO RH compétents (Strickland ASCO 2015) mutations/néo-antigènes? Infiltrat immunitaire et expression de PDL1/PD1?

40 Une mutation BRCA pourrait identifier les CO sensibles aux immunotherapies? Réponse aux anti- PD1/PDL1+? BRCA M+ Déficits de recombinaison homologue CO BRCA-mutés - plus de lymphocytes CD8+ - plus d expression de PDL1 par rapport aux CO RH compétents (Strickland ASCO 2015) mutations/néo-antigènes? Infiltrat immunitaire et expression de PDL1/PD1?

41 Une mutation BRCA pourrait identifier les CO sensibles aux immunotherapies? BRCA M+ Déficits de recombinaison homologue CO BRCA-mutés - plus de lymphocytes CD8+ - plus d expression de PDL1 par rapport aux CO RH compétents (Strickland ASCO 2015) mutations/néo-antigènes? Infiltrat immunitaire et expression de PDL1/PD1? Réponse aux anti- PD1/PDL1+? Essais associant inhibiteurs de PARP et immunothérapies en cours

42 Conclusions: Potentiel des innovations therapeutiques dans les COs La seule thérapie ciblée approuvée est le bevacuzimab aucun facteur prédictif 1. Les iparps sont la 1ere thérapie dans les cancers de l ovaire ciblée à un sous-groupe moléculaire: M+ constitutionnelle BRCA, M+ Somatique BRCA Tumeurs déficitaires en RH, BRCA-like? 2. Les mutations p53: une cible thérapeutique ds Ca de l ovaire? Oui. 3 nouvelles thérapies ciblant p53 en phase II

43 Conclusions: Potentiel des innovations thérapeutiques dans les COs 3. Activité anti-tumorale impressionante pour certaines associations de thérapies ciblées (efficacité >>>> chimiotherapie) - Olaparib + cediranib - imek+ipi3k -! Toxicités cumulatives 4. Le potentiel des anti-pdl1/pd1 dans les CO Beaucoup d essais en cours ou programmés Biomarqueur prédictif? PDL1? BRCA?