MÉLANOME : ÉTAT DES CONNAISSANCES ET TRAITEMENT

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1 1 MÉLANOME : ÉTAT DES CONNAISSANCES ET TRAITEMENT Catherine Pirlot Pharmacien hospitalier CHU UCL Mont Godinne Dinant BOPASS 17 et 22/10/2013 à Gosselies

2 2 Epidémiologie Facteurs de risque Recommandations Différents types de mélanome Stadification Stratégies thérapeutiques Conclusions

3 EPIDEMIOLOGIE 3

4 4 Epidémiologie En Belgique, on dénombre 1000 nouveaux cas de mélanome par an (incidence 10/ ). Depuis les années 1970, l incidence augmente de 3 à7% par an, soit un doublement de l incidence tous les 10 à20 ans. 1 er des cancers en termes d augmentation de fréquence

5 5 Comparison with European countries revealed a low incidence of malignant melanoma in males, the incidence rate for females was positioned in the middle of the selected European data. Cancer Incidence in Belgium , Belgian Cancer Registry

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7 FACTEURS DE RISQUE 7

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9 9 Facteurs de risque exogènes L augmentation des cas de mélanomes : changements de mode de vie Augmentation de l exposition de la peau aux UV, surtout une exposition intermittente intense. 90% des mélanomes sont dus au soleil.

10 UV intensity (UV-index): influenced by season, time of the day,reflection, 10

11 Facteurs de risque endogèneses number of naevi most powerfull predictor of risk of melanoma clinical atypical naev recent GWAS identifies common variant, flanking CDKN2A locus, associated with high naevus count and melanoma susceptibility (Falchi M, 2009; Bishop T, 2009) > 100 naevi, or > 2 clinical atypical naevi, increases risk 5 to 20 fold - > 5 mm diameter - irregular or blurred edge - irregular or mottled pigmentation 1 1

12 12 Facteurs génétiques 10% des cas de mélanome résultent d une prédisposition héréditaire 2 gènes CDKN2A et CDK 4 : facteurs génétiques de prédisposition CDNK2A (chrom 9p21) code pour 2 protéines agissant comme suppresseurs de tumeurs p16ink4a contrôle le point de transcription G1S p14arf stabilisation et accumulation de TP 53 et de p21 CDK4 prot oncogène : si mutation : croissance cellulaire excessive ASCO : recommandations : pas de tests génétiques en routine.

13 1 3 Production normale de phéomélanine et réponse alpha MSH réduite réduction de capacité de produire eumélanine ( pigment photoprotecteur) diminution capacité de se protéger contre UV coups de soleil.susceptibilité mélanome

14 14 Pour résumer, les facteurs de risques démontrés... Facteurs constitutionnels Un cas de mélanome invasif dans la fratrie au premier degré Un premier mélanome invasif Plus de 100 naevi Trois ou plus naevi atypiques (dysplasiques) Une exposition importante au soleil avant 10 ans Phototype 1 ou 2 Facteurs environnementaux Des antécédents d'un ou plusieurs sévères coups de soleils L'utilisation des cabines àuv, surtout avant l'âge de 30 ans Certaines professions

15 RECOMMANDATIONS 15

16 16 5 recommandations pour se protéger crème solaire répéter l administration ne pas s exposer entre 12h et 16h, heures où les rayonnements solaires sont les plus intenses ; porter un chapeau de préférence à larges bords, style bob car une casquette ne protège pas la nuque, ni le cou ou les oreilles ; porter des lunettes de soleil : attention, il s agit de choisir des lunettes qui protègent des UV (indice CE) et non pas des lunettes jouets ; porter un Tee shirt, ne pas rester dévêtu trop longtemps au soleil.

17 17 Le bon usage des produits solaires... associez d autres moyens de protection aux produits solaires Pour augmenter votre protection, portez des vêtements, un chapeau, des lunettes de soleil et profitez de l ombre. les produits solaires ne doivent pas servir àprolonger l exposition car ils n offrent pas une protection totale choisissez un produit solaire adapté à votre type de peau et aux conditions d exposition choisissez un produit solaire qui protège contre les UVB et contre les UVA

18 18 DIFFERENTS TYPES DE MELANOME

19 19 benign melanocytic naevus symmetrical regular bord even color < 6 mm superficial spreading malignant melanoma Asymmetry Border: irregular border Color:irregular pigmentation, shades of black, brown, grey and pink (Diameter: > 6 mm) (E: evolution (change over weeks o months)

20 Superficial spreading malignant melanoma (SSMM) 20 Mélanome à extension superficielle Le plus fréquent Moins agressif S étend horizontalement

21 21 Nodular malignant melanoma Mélanome nodulaire fréquent âgés plus agressif car croissance verticale ne répond pas aux critères ABCDE

22 Lentigo malignant melanoma (LMM) 22 Personne âgée Peu exposée au soleil Croissance lente Tâche irrégulière lentigo maligna Lentigo malignant melanoma

23 Acral lentiginous malignant melanoma 23 Mélanome acro-lentigineux plus rare dans la pop caucasienne paume des mains, des pieds, sous les ongles

24 STADIFICATION 24

25 25 Stadification Le but de l'évaluation précise du stade a deux objectifs : Thérapeutique : établir le traitement le plus adéquat pour le patient. Ceci est nécessaire pour que les médecins puissent déterminer quel traitement donne les meilleurs résultats selon les patients et les cancers, de façon àécarter les traitements donnant les réponses les moins performantes Pronostique : tenter de prévoir l évolution de la maladie,

26 HAS 26

27 Différentes classifications NIVEAU DE CLARK & MIHM 27 CLASSIFICATION DE BRESLOW Clark I : strictement intra-épidermique Clark II : envahissement du derme papillaire Clark III : envahissement de la jonction réticulopapillaire du derme Clark IV : envahissement du derme réticulaire Clark V : envahissement de l hypoderme -- < 0,75 mm = niveau II de Clark 0,76 à 1,50 mm = niveau III de Clark 1,51 à 4 mm = niveau IV de Clark 4 mm = niveau V de Clark cancers/melanome/formes de la maladie/la stadification.html

28 28 Les facteurs permettant la classification du mélanome en stades : Epaisseur de la tumeur ( Breslow/Clarck) Ulcération des tumeurs Nombre de mitoses Nombre de ganglions lymphatiques métastasés Localisation des métastases distantes

29 29 1 er ganglion sur le trajet de la lymphe drainant la tumeur le ganglion qui sera envahi en premier si dissémination du mélanome BIOPSIE DU GANGLION SENTINELLE Breslow 1 mm Breslow < 1 mm si Clarck IV ou V Ulcération ou régression

30 30 Stade Tumeur T Ganglions N Métastases Stade IA Stade IB T < 1 mm d épaisseur, niveau de Clark II ou III, sans ulcération (pt1a) T < 1 mm d épaisseur, niveau de Clark IV ou V ou avec ulcération (pt1b) 1 < T < 2 mm d épaisseur, sans ulcération (pt2a) N0 N0 M0 M0 Stade IIA 1< T < 2 mm d épaisseur, avec ulcération (pt2b) 2 < T < 4 mm d épaisseur, sans ulcération (pt3a) N0 M0 Stade IIB 2 < T < 4 mm d épaisseur, avec ulcération (pt3b) T > 4 mm d épaisseur sans ulcération (pt4a) Stade IIC T > 4 mm d épaisseur, avec ulcération (pt4b) N0 M0 Stade IIIA Stade IIIB Stade IIIC Stade IV T sans ulcération (tout pt) T sans ulcération (tout pt) T avec ulcération (tout pt) T avec ulcération (tout pt) T avec ulcération (tout pt) N0 N1a, 2a Métastases microscopiques dans 1, 2 ou 3 ganglions lymphatiques régionaux N1a, 2a, 2c Métastases microscopiques dans 1, 2 ou 3 ganglions lymphatiques régionaux ou métastases «en transit» N1b, 2b Métastases macroscopiques dans 1, 2 ou 3 ganglions lymphatiques régionaux N3 Métastases dans 4 ganglions lymphatiques régionaux ou plus ou métastases en transit avec métastase(s) ganglionnaire(s)régionale(s) Tout N M0 M0 M0 M0 M1 cancers/melanome/formes de la maladie/la stadification.html

31 31 STRATEGIES THERAPEUTIQUES

32 32 Toxicité +++ Bonne Nouvelle : Les progrès de la chirurgie permettent aux chirurgiens de retirer une marge d'exérèse moins large qu'ava permet de préserver une plus grande quantité de peau normale.

33 33 Chimiothérapie DTIC, fotémustine, taxanes Taux de réponse de l ordre de 15% Pas de bénéfice en survie Effets secondaires Tumeur peu chimiosensible

34 34 Immunothérapie Le mélanome = tumeur immunogène capable de générer une réaction immunitaire chez l hôte, mais réaction insuffisante que pour éradiquer les cellules tumorales Les cellules tumorales sont antigéniques Clonage de MAGE 1 Melanoma associated Antigen 1 premier antigène de tumeur identifié comme pouvant être reconnu par les lymphocytes T, Des peptides provenant de ces antigènes sont présentés au système immunitaire par les molécules du CMH et induire une réponse immunitaire

35 Vaccination Principes généraux et premiers essais cliniques de vaccination thérapeutique contre le cancer; J. F. Baurain et al Bulletin du cancer vol95 n 3, Vaccins multi antigènes Vaccins àantigènes spécifiques (Antigène MAGE) Vaccins à cellules dendritiques (chargés d antigène tumoral) Vaccins àpartir de cellules tumorales modifiées (fusion d une cellule tumorale et une cellule présentatrice antigène) Résultats encourageants : bonne tolérance, 20% régression (taux identique chimio) 3 5

36 Principes généraux et premiers essais cliniques de vaccination thérapeutique contre le cancer; J.-F. Baurain et al Bulletin du cancer vol95 n 3,

37 37 Immunothérapie cellulaire adoptive Générer et amplifier ex vivo des lymphocytes infiltrant la tumeur (TIL Tumor Infiltrating Lymphocytes) Isolés àpartir de fragments de tumeur Amplifiés en grande quantité par culture cellulaire ex vivo Ré injection au patient +/ IL2 Bénéfice thérapeutique dépendant du stade de l envahissement ganglionnaire Toxicité

38 Immunothérapie et Anticorps monoclonaux Compétition molécule CTLA-4 et CD 28 pour la molécule B7 exprimée à la surface des cellules présentatrices d antigène CTLA-4 signal inhibiteur 38

39 39 Immunothérapie et Anticorps monoclonaux Ipilimumab = Yervoy Anticorps monoclonal entièrement humain anti CTLA 4 Traitement du mélanome avancé chez les patients adultes ayant déjà reçu un traitement 3mg/kg perfusion de 90 minutes /3semaines au total 4 doses Surveillance fct hépatique, thyroïde, effets secondaires de type immunologiques (R/corticoïdes) Conc finale 1 4mg/ml NaCl0,9%/G5% perfusions PVC/SansPVC Effets sec très fréquents( 1/10) : appétit, diarrhée, vomissement, nausée, rash, prurit, fatique, fièvre, réaction au site d injection

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41 41 Immunothérapie et Ac monoclonaux PD-1 = molécule inhibitrice exprimée à la surface des cellules T activées Nivolumab = Ac qui bloque le Récepteur PD 1 ASCO 2013 étude sur 107 cas sévères Essais de phase 3 : 3mg/kg survie globale 16,8 mois 20,8 mois Àconfirmer par des essais contrôlés Monitoring the immune response in sepsis: a rational approach to administration of immunoadjuvant therapies F. Venet et al. current opinion in immunolgy 28/05/2013

42 42 Thérapies ciblées Mélanome : une nouvelle ère thérapeutique Rev méd Suisse

43 43 Les kinases = sont des enzymes du groupe des transférases catalysant les réactions de phosphorylation par l'ajout d'un ion phosphate à une molécule cible. Les mécanismes de phosphorylation déphosphorylation sont extrêmement courants pour réguler l'activité de la cellule. Certains récepteurs membranaires ont eux mêmes une activité protéine kinase, dite intrinsèque, comme par exemple le récepteur àl'egf(egfr ou Epidermal Growth Factor Receptor). Cette protéine intervient dans la régulation de la prolifération cellulaire. Mutation des oncogènes codant pour des tyrosine kinases Signaux aberrants de prolifération et différenciation cellulaire

44 Mutations des voies de signalisation. Frequency distribution of genetic alterations in BRAF, NRAS, and KIT among four groups of melanoma 44 Curtin, J. A. et al. J Clin Oncol; 24: Copyright American Society of Clinical Oncology

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46 46 Thérapies ciblées Vemurafenib ZELBORAF PO : 960 mg 2X/jour Bloque les voies de transduction intracellulaire bloquer la prolifération de cellules tumorales mélanome non résécable ou métastatique porteur d une mutation BRAF V600 Effets secondaires : rash suivi dermatologique régulier, asthénie, diarrhée, arthralgies,photosensibilité, tumeurs secondaires cutanées

47 47 Dabrafenib inhibiteur BRAF Étude BREAK 3 de ph3 PFS 5,1mois pour le dabrafenib versus 2,7 mois pour la dacarbazine et HR 0,3 (p<0,0001) Trametinib inhibiteur MEK Etude METRIC de phase 3 PFS 4,8 mois sous trametinib versus 1,4 mois sous chimiothérapie (DTIC/paclitaxel) HR0,44 (p<0,0001)

48 CONCLUSION 48

49 Conclusions 49 Primary prevention (sun protection) and secondary prevention (early detection) are essential Standard of care remains good surgical management Adjuvant therapy ( interferon, vaccines..) may improve relapse free survival. New therapies (BRAF and c kit inhibitors, ipilimumab, ) hold promise important questions need to be answered.

50 50 Présentation au BOPP fév 2013 du Prof Garmyn Cours sur les tumeurs cutanées du Prof Baurain Mélanome et immunothérapies : des avancées importantes la lettre du cancérologue vol XX n 9 novembre asco 2012 melanome metastatique