TOXICITÉS CUTANÉES. Florian SCOTTE HEGP

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1 TOXICITÉS CUTANÉES Florian SCOTTE HEGP 1

2 Thérapies Cibles Toxicité Cutanée Erlotinib, cetuximab, panitumumab, lapatinib Sorafenib, Sunitnib, Pazopanib, Axitinib Ipilimumab, antipd-1 Everolimus temsirolimus EGFR VEGFR2, VEGFR3, PDGFR, RAF (A,B,C) CTLA-4 mtor K Epidermoïde Kerato-acanthome +/ (Sorafenib) Cheveux Alopécie / Frisés Alopécie / Frisés Dépigmentation Photosensibilité +/ + / HFS + + Rash + + +/ + Coloration peau Erythème Erythème / jaune Normale normale Paronychie + + +/ From C.Robert et M.Lacouture 2

3 Carcinomes épidermoïdes et Kérato-acanthomes secondaires aux RAF Inhibiteurs: Sorafenib, Vemurafenib, Dabrafenib Incidence: Sorafenib 11% Vemurafenib 21% Délai de survenue Médiane 6.5 mois (0,9-43) Traitement Chirurgie ou destruction laser Lacouture et al, Clin Exp Dermatol 2005; Kong et al, JAAD 2007; Dabauskas et al, Clin Genitourin Cancer 2008; Autier et al, J Clin Oncol 2009

4 PHOTOSENSIBILITE Zones découvertes Bulles, décollements cutanés Sensations chaleur, brûlure Attention ensoleillements très minimes, ciel voilé Protection zones découvertes Ecrans solaires 50+ Éviter les forts ensoleillements Application crèmes émollientes, adoucissantes(dermocuivre, cold cream, dexeryl) Si besoin dermocorticoïdes 4

5 REACTION D HYPERSENSIBILITE Urticaire, érythèmes, dermatoses généralisées, anaphylaxie, érythème pigmenté fixe, vascularite, nécrolyse épidermique toxique Immédiates ou retardées 5

6 REACTION D HYPERSENSIBILITE Imposent parfois l arrêt du TT Grade 1: éruption maculaire ou papillaire ou érythème sans symptôme associé Grade 2: éruption maculaire ou papulaire avec prurit ou autres symptômes; desquamation ou autre lésion étendue sur une surface corporelle <50% Grade 3: éruption sévère et généralisée maculaire, papulaire ou vésiculaire, desquamation > 50% de surface corporelle Grade 4: éruption généralisée exfoliative, ulcérée ou bulleuse. Prémédication systématique nécessaire (corticoïdes et anti H1) Augmentation temps perfusion 6

7 TROUBLES DE PIGMENTATION / HYPERTRICHOSE 7

8 CHEVEUX ET PHANERES 8

9 9 Scotté F et al JCO 2005

10 XEROSE, SECHERESSE CUTANEE Localisée: 1. Lèvres: chéilite 2. Doigts: pulpite Généralisée Émollients++ Stick à lèvres 10

11 PARONYCHIES Tardives Douloureuses Parfois associées onycholyse TT doxycycline Eventuelle chirurgie 11

12 ALOPECIE Fonction du traitement Concerne aussi les poils(barbe, cils, sourcils) Follicule fragilisé, cassant voire chute Délai d apparition 15-20j Casque réfrigérant Vasoconstriction Inconvénients: Inconfort Maux de tête, douleurs de la nuque et sinusite Coupe courte avant TT Prothèses capillaires: Forfait CPAM Achat avant la chute Bandeaux, foulards Repousse: 1 cm/mois 12

13 TOXICITE UNGUEALE VERNIS : Vernis nourrissant Vernis durcisseur d ongle (éviter) Huiles REGLES HYGIENIQUES : Port de chaussures confortables Hygiène locale rigoureuse Soins pédicure et manucure PROTECTION REFRIGERANTE : Docetaxel Gants (mains), Chaussons (pieds) Protection contact direct peau/froid (enveloppe tissée) Début dès C1 docetaxel. 15min avant CT-15 min après PROTECTION PHOTOSENSIBILITE : Vernis opaque Port gants opaques 13

14 SYNDROME PALMO-PLANTAIRE - HFS 14

15 HFS avec VEGFR/PDGFR Inhibiteurs: Sorafenib, Sunitinib, Pazopanib, Axitinib Survenue dans les 45 jours (90%) Hauts grades: Sorafenib : 8.9%; Sunitinib : 5.5%; Pazopanib: 1% Lacouture et al, Oncologist 2008; Ann Onc 2008; Chu et al, Acta Oncol 2008; Chu et al, Clin Genitourin Cancer 2009; Lacouture et al, Abs 8592 ASCO 2010

16 EDUCATION THERAPEUTIQUE: Application régulière de crème émolliente sur les pieds et les mains Eviter les irritants cutanés (parfum, alcool, détergents) Porter des chaussettes et des gants en coton au lit afin d améliorer l absorption de la crème Eviter les vêtements et chaussures étroits, serrés et irritants Eviter l utilisation de bandages adhésifs Eviter les activités répétitives et la station prolongée dans la même position Garder la peau découverte au maximum pour éviter la transpiration. Porter des gants de caoutchouc pour les tâches ménagères Ne pas frotter la peau pour la sécher Eviter les températures extrêmes, les pressions et les frictions Eviter les travaux manuels mécaniques traumatisants Limiter l exposition directe au soleil Surélever les membres atteints 16

17 ADAPTATION DES DOSES DE TRAITEMENT POMMADES Emollients Crèmes à la dyphenhydramine Préparation à base de petroleum/ lanoline, et sulfate d hydroxyquinoline Préparation urée (pas d intérêt selon ASCO 2010Wolf SL et al., abstract 9017-intérêt selon ASCO 2012 Ren Z et al., abstr ) PYRIDOXINE (vitamine B6) traitement > prévention mg/j ( voir > 800 mg/j) po ou pommade. réparation barrière cutanée et prévention hyperplasie épithéliale 17

18 Crème hydratante à base d urée en prévention du syndrome palmo-plantaire lié à la Capecitabine Etude phase III randomisée double aveugle versus contrôle 127 patients sous capecitabine Evaluation par CTC V3.0 et Report quotidien de toxicité 40 Cycle 1 patient reported daily HFS symptoms 100 Time to grade 2+ patient Self-Reported HFS Urea/lactic acid cream Placebo Urea/lactic acid cream Placebo Jours Jours grades 2/3: 14% vs 10% en faveur du placebo (p=0.768) Pas d intérêt de l association Urée/acide lactique en prévention su SPP avec la capecitabine 18 ASCO D après Wolf SL et al., abstract 9017

19 Crème hydratante à base d urée en prévention du syndrome palmo-plantaire lié au sorafénib dans le CHC Phase II CHC avancé Sorafénib (n = 871) R Crème hydratante à base d urée x 2/j - 12 sem. (n = 439) Best Supportive Care (BSC) (n = 432) Objectif principal : incidence du syndrome palmo-plantaire dans les 12 semaines Syndrome palmo-plantaire BSC (n = 432) Crème à l urée (n = 439) Tous grades (%) 73,6 56 < 0,0001 Grade 2 (%) 29,2 20,7 0,004 Délai médian d apparition (jours) < 0,001 La crème hydratante à l urée est efficace en prévention du syndrome palmo-plantaire lié au sorafénib p ASCO D après Ren Z et al., abstr actualisé

20 RASH, ERUPTIONS ACNEIFORMES Parfois entraîne l arrêt du TT Si discrète: émollients Folliculite: AB (cyclines) Si prurigineuse: dermocorticoïdes 5J/sem Eventuellement modification de dose de TT 20

21 RASH, CORRELATION REPONSE TUMORALE G 0-2 G 3 Median Overall Survival cetuximab Vincenzi 2006 p=0.06 Progression-Free Survival Pmab + FOLFOX4 = 9.6 months FOLFOX4 = 8 months Months G 0 G 3 cetuximab Saltz 2004 p= panitumumab 4 G 0-1 Hecht 2007 G 2-3 HR, 0.72; 95% CI, Skin Tox Grade WT KRAS MT KRAS Months Douillard et al Abs 3528 ASCO 2010

22 DOXYCYCLINE ET FOLLICULITE (Erlotinib) - CYTAR - Folliculites Pourcentage Bras doxycycline Bras contrôle Grade 1 Grade 2 Grade 3 Grade 4 Doxycycline (100 mg/j) + erlotinib diminue significativement la sévérité des folliculites (p < 0,001) Deplanque G et al., abstr ASCO

23 TOXICITE CUTANEE INHIBITEURS D EGFR Acneiform eruption Telangiectasia Skin & mucosal dryness, eczema, fissures Hyperpigmentation Hair changes from Segaert S, Van Cutsem E. Ann Oncol 2005; 16:

24 PROPHYLAXIE MINOCYCLINE Dermatologist lesion count Scope A et al. J Clin Oncol 2007; 25:

25 PRURIT Effet de l aprépitant sur le prurit iatrogène Étude pilote prospective : 30 patients avec un prurit sévère (EVA > 7) sous thérapie ciblée (erlotinib, lapatinib, imatinib, sunitinib, cétuximab, panitumumab) Évaluation de l intérêt de l aprépitant dans cette indication orpheline? Prurit 10 Baseline J7 post aprépitant Plan de traitement 8 6 Aprépitant mg Global Cétuximab Erlotinib J1 J3 J5 Entrée dans l étude J7 J14 J21 J28 J60 J90 (Prurit EVA > 8) Première évaluation Étude pilote proposant une solution aux prurits liés aux thérapies ciblées À suivre D après Santini D et al., abstr ASCO

26 STEPP Study Phase 2, open-label study of pre-emptive versus reactive skin toxicity treatment in metastatic colorectal cancer (mcrc) Prophylactic skin treatment regimen administered weeks 1 to 6 (beginning day 1): Skin moisturizer Sunscreen (PABA free, SPF 15, UVA/UVB protection) Topical steroid (1% hydrocortisone cream) Doxycycline 100 mg BID Per investigator discretion, a reactive skin treatment was administered anytime during weeks 1-6 Lacouture et al, J Clin Oncol 2010

27 STEPP - Dermatologic Toxicities Prophylactic n = 48 Reactive n = 47 Patients with grade 2 or higher skin toxicity n (%) 14 (29) 29 (62) Odds Ratio (95% CL) 0.3 (0.1, 0.6) 25% 20% Prophylactic Skin Treatment Reactive Skin Treatment % Grade 3 15% 10% 5% 0% Dermatitis acneiform Pruritus Pustular rash Paronychia Lacouture et al, J Clin Oncol 2010