Troubles Fonctionnels Digestifs : définitions, physiopathologie. Jean-Marc SABATE AP-HP, Hôpital Louis Mourier INSERM U792

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1 Troubles Fonctionnels Digestifs : définitions, physiopathologie Jean-Marc SABATE AP-HP, Hôpital Louis Mourier INSERM U792

2 Définition TFD Symptômes chroniques et récurrents dont l origine est attribuée au tube digestif mais pour lesquels aucune anomalie (biologique, morphologique) ne peut être mise en évidence lors des examens usuels. Source d incompréhension entre le patient et son médecin. Le patient : «Docteur, j ai mal» Le médecin : «Vous n avez rien, les examens sont normaux».

3 Syndromes En fonction de l organe présumé comme étant à l origine des symptômes : Œsophage : douleurs thoraciques non angineuses, oesophage hypersensible Estomac : dyspepsie chronique idiopathique Intestin colon : Syndrome de l intestin irritable Bloating syndrome.

4 Critères diagnostics Le diagnostic de TFD est essentiellement clinique et repose sur des données d interrogatoire. Différents critères ont été établis au fil du temps : SII : critères de Manning, critères de Rome I, critères de Rome II.

5 Présence, pendant au moins 6 semaines au cours des 6 derniers mois, de : - Douleur abdominale (ou gêne, ou inconfort) - Associée à (au moins 2 critères) : amélioration par la défécation modification de la fréquence des selles modification de la consistance des selles Sous-groupes fonction de la consistance des selles: Diarrhée prédominante Constipation prédominante Mixte

6 Échelle de Bristol Selles dures et morcellées (en billes ) d évacuation difficile Selles dures, moulées en saucisse et bosselées Selles dures, moulées en saucisse, à surface craquelée Selles molles mais moulées, en saucisse ( ou serpentin ) Selles molles morcelées, à bords nets et d évacuation facile Selles molles morcelées, à bords déchiquetés Selles totalement liquides

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8 Toutes les définitions de la qualité de vie dérivent de celle de la santé donnée par l Organisation Mondiale de la Santé en 1948 : «la santé, ce n est pas seulement une absence de maladie, c est aussi un état total de bien-être physique, psychologique et social». La qualité de vie est : Subjective (perception du patient) Se mesure par auto-questionnaire Multidimensionnelle

9 Réduction moyenne des scores de 27% (dyspepsie) 30% (IBS) Étude internationale France, Allemagne, Grande Bretagne chez 391 patients avec IBS et Dyspepsie Chassany O, Marquis P, Scherrer B, Read NW, Finger T, Bergmann JF, Fraitag B, Geneve J, Caulin C. Validation of a specific quality of life questionnaire in functional digestive disorders (FDDQL). Gut 1999; 44:

10 Coût du SII : USA

11 Anomalie psychiatrique Table 6. Prevalence of psychiatric disorder in functional bowel disorder/ibs using standardized research psychiatric interviews Number of subjects Instrument for psychiatric disorder Functional bowel disorders Organic gastrointestinal disorder Healthy controls Study 32 (FBD) CIS 53% 20% McDonald and Bouchier (FBD) PSE 42% 18% Craig and Brown (IBS) PSE 42% 6% 8% Ford et al (FBD) CIS 57% 6% Colgan et al (IBS) CIS 48% Corney and Stanton (IBS) DIS 61% 14% Toner et al (IBS) DIS 56% 25% 18% Blanchard et al (IBS) DIS 94% 65% Walker et al (IBS) SCID 54% Irwin et al. 264

12 Anomalie psychiatrique et SII Résultats en partie biaisés car études réalisées chez des patients consultant un centre de référence (type CHU). Au niveau d une population générale : pas de facteur psychiatrique évident Ces anomalies sont davantage liées à la demande de soin.

13 Douleur viscérale : vision classique Parent pauvre de la physiologie sensorielle Répertoire des sensations d origine viscérale : limité dans les conditions physiologiques Pathologie : douleur peu localisable, rapporté à un territoire cutané parfois éloigné, nombreuses lésions organiques ne s accompagnent pas de douleurs = vision FAUSSE

14 VISION MODERNE Afférences viscérales : organisation anatomique et fonctionnelle très riche Buts : Détecter les modifications du milieu intérieur régulation homéostatique Évoquer des sensations Variabilité au niveau des organes Afférences hépatiques : aucune sensation Afférences colique : multiples sensations : défécation, troubles fonctionnels

15 Mécanismes périphériques : organisation générale

16 Organisation générale Système sympathique : nerfs splanchniques Système parasympathique Nerfs vagues : 80% des fibres = afférences Nombreuses zones de recouvrement Vision classique : Sympathique : douleur Parasympathique : régulation physiologique Vision moderne : Les 2 systèmes se recouvrent

17 Récepteurs sensitifs Mécanorécepteurs (pression, tension, élongation), chémorécepteurs, osmorécepteurs. régulation homéostatique (motricité, sécrétion ) Pas de structure anatomique propre : terminaisons libres Nocicepteurs vrais?

18 Sensibilisation de récepteurs Stimulations nociceptives répétées ou des processus inflammatoires entraînent une sensibilisation des récepteurs (des nocicepteurs). apparition d une activité spontanée, augmentation des réponses lors des stimulations supraliminaires un des mécanismes principaux de la douleur et de l hyperalgésie Lors d une réaction inflammatoire A distance d une réaction inflammatoire (TFI)

19 Mécanisme de la sensibilisation

20 Mécanismes centraux Afférences médullaires Racines rachidiennes postérieures D3-D6 : œsophage, estomac duodénum D6-L1 : foie, vésicule, rein, grêle Nerfs splanchniques : colon rectum Terminaisons ramifiées : connexions avec des neurones somatiques Phénomènes de convergence viscérosomatique

21 Convergences viscéro somatique Distension colique : activation de neurones somatiques

22 Convergence : la douleur rapportée Angine de poitrine

23 Convergence : la douleur rapportée Distensions rectales

24 Neurotransmission médullaire

25 Voies ascendantes

26 Relais corticaux Très mal connus aussi bien chez le sujet sain qu en cours de pathologie Intérêts des techniques d imagerie fonctionnelles PET scan IRM fonctionnelle

27 Activated areas during non-painful rectal distension (gaseous feeling) Volume: 97.8 ± 5.7 ml; P= 16.8 ± 0.9 mmhg

28 Activated areas during painful rectal distension (Discomfort/moderate pain) Volume: ± 23.3 ml ; P= 32.3 ± 3.1 mmhg

29 Connections between the main areas activated during visceral perception Pre-frontal Cortex Insula Insula Thalamus

30 Connections between the main areas activated during visceral perception (2) Insula ACC Insula S1/S2

31 Systèmes de modulation Contrôles segmentaires : au niveau médullaire, peu de segments peu étudiés au niveau viscéral Contrôles propriospinaux Médullaire, nombreux segments Sensibilité viscérale? Contrôle d origine cérébrale CIDN : rôles?

32 Présence d'anomalies : significations? Les anomalies motrices Anomalies motrices au cours des TFD : inconstantes : 40 à 50 % des patients environ. non spécifiques. DCI : retard de vidange gastrique chez 40% des patients, corrélée à la satiété précoce, vomissements (Perri et coll, 1998) Mauvaise corrélation entre : correction de l'anomalie motrice amélioration des symptômes, en particulier la douleur (Jian et coll, 1989)

33 1973 : cette année là... Hypersensibilité colique au cours du SII Ritchie, 1973

34 Dyspepsie chronique idiopathique: Hypersensibilité gastrique. Patients Contrôles Lémann et coll, 1991

35 Hypersensibilité isolée : COMPLIANCE SENSIBILITE SOMATIQUE 20 NS Pression (cm H 2 O) volume gastrique (ml) Patients Contrôles Lémann et coll, 1991 Coffin et coll, 1994

36 Sensibilité viscérale et personnalité DCI : 72 % trait hypochondriaque dépression hystérie anxiété SII : 73 % somatisation personnalité obsessionnelle dépression anxiété AUCUNE CORRELATION ENTRE LES ANOMALIES DE LA SENSIBILITE VISCERALE ET LE PROFIL PSYCHOLOGIQUE Lémann et coll, 1991 Mertz et coll, 1995

37 Le message des années 90 = Concept Moderne Les troubles fonctionnels digestifs sont une pathologie de la sensibilité viscérale. Mertz H, Naliboff B, Munakata J, Niazi N, Mayer E. Altered rectal perception is a biological marker of patients with the irritable bowel syndrome. Gastroenterology 1995 ; 109 :

38 Hypersensibilité viscérale : implications cliniques Les arguments pour.

39 Reproduction des symptômes : Dyspepsie Chronique Idiopathique Distension gastrique Distension duodénale Pression Plénitude Nausée Coffin et coll, 1994.

40 Association temporelle : Hypersensibilité = marqueur d'évolutivité? Δ Pression de distension mm Hg Δ Symptômes Mertz et coll, 1995

41 Hypersensibilité viscérale : implications cliniques. Les faits contre.

42 Prévalence de l'hypersensibilité rectale vraie au cours du SII : 60% environ Mertz et coll 1995

43 Hypersensibilité gastrique et DCI Oui à l échelle d un groupe (n = 160) Tack et coll, 2001

44 DCI : Hypersensibilité gastrique vraie 34 % des patients Tack et al, Gastroenterology 2001

45 Anomalies diffuses de la sensibilité viscérale : signification? 20 Volume de distension (ml) * * * * 0 Oesophage TFI DCI Contrôles Trimble et coll, DDS 1995 A MOINS QUE...

46 Troubles fonctionnels digestifs : manifestations différentes d'une même pathologie? Agréus et coll, 1995 et 2001

47 Concept Moderne Les troubles fonctionnels digestifs sont une pathologie de la sensibilité viscérale. Mise au point d un traitement efficace de SII?

48 Explication: Douleur abdominales répond à différents mécanismes? Cortex : PET scan IRMf - + Contrôles : médullaires supra-médullaires Voies afférentes Récepteurs : contenu tonus hormones inflammation Boucles réflexes

49 Anomalie au Niveau Périphérique? SII post-infectieux Infection digestive 20 % SII dans l année > 5 jours Stress associé Formes cliniques SII-D Troubles de la motricité Hypersensibilité Spiller R, Gastroenterology 2003

50 Comment progresser? Cortex : PET scan IRMf - + Contrôles : médullaires supra-médullaires Voies afférentes Récepteurs : contenu tonus hormones inflammation Boucles réflexes

51 Effets de l Alosetron Agoniste 5-HT 3 SII-D Action sur les zones Émotionnelles Aucune action sur les zones d intégration de la douleur Berman et al, Gastroenterology 2002

52 Comment progresser? Cortex : PET scan IRMf - + Contrôles : médullaires supra-médullaires Voies afférentes Récepteurs : contenu tonus hormones inflammation Boucles réflexes

53 Étude de la sensibilité viscérale Technique de réflexologie : réflexe RIII UNE DOULEUR INHIBE UNE AUTRE DOULEUR 1 stimulation/6 sec Boucle spino-bulbo-spinale Douleur somatique Mécanisme de contrôle de la douleur : CIDN (Contrôles Inhibiteurs Diffus Nociceptifs)

54 Les CIDN Contrôle Inhibiteur Diffus Nociceptif Boucle spino-réticulo-spinale Action de la Morphine Blocage des CIDN

55 Méthode (2) Distension rectale Distensions rectales standardisées avec un barostat électronique. Deux types de distensions: Distension lente 600 ml 0 ml (40 ml/min) t rapides ou phasiques 10 mmhg 40 mmhg enregistrement du réflexe RIII 20 mmhg (900 ml/min; 3 min) 30 mmhg Pourquoi 2 distensions : car 2 types de récepteurs?

56 Exploration de certains mécanismes de contrôle de la douleur : les CIDN Technique de réflexologie mesure du réflexe RIII Mesure de l AUC de chaque réponse Expression en % de la valeur basale Bouhassira et al, GY 1994 Am J Physiol 1998, Coffin et al APT 1996 Sabaté et al Am J Physiol 2000 Variations du RIII lors d une distension rectale

57 IBS (N=14), healthy volunteers (N= 10) Normal RIII response : 4/14 Facilitation > 120 % of basal : 10/14 SII: facilitation de la réponse RIII (p<0.001) HYPEREXCITABILITÉ SPINALE chez 2/3 des patients

58 Effets du Tégaserod (N= 30 femmes, ans, IBS-C, Rome II) Baseline Pas de traitement Placebo b.i.d. (n = 15) 7 jours 7 jours Tegaserod 6 mg b.i.d. (n = 15) Visite 1 J -7 Rectal barostat 1 Visite 2, J 1 Rectal barostat 2 Visite 3, J 8 Critères inclusion- Randomisation - pdt baseline: > 4 j avec score douleurs abdo/inconfort > 3 (moderé); score consistance moyenne selles > 4 - Evaluation = pas d amélioration globale des symptomes d IBS

59 Effect du Tegaserod (N= 15) et du placebo (N=15) sur le réflexe RIII Numéro VISITE Avant traitement Après 1 semaine de ttt Effect significatif du tegaserod sur le réflexe RIII (ANOVA, P<0,0001) (maintenu également après ajustement sur les valeurs de RIII à V2) Sabate JM et al. Gastroenterology 2005, Abstract

60 Profil de Réflexe RIII à l inclusion Inhibitions 10/30 Facilitation 20/30

61 Effet du Tegaserod et du placebo sur le réflexe RIII selon le profil initial du réflexe RIII reflex (facilitation ou inhibition) inhibition N=7 inhibition N=3 Numéro de VISITE Avant traitement Après 1 semaine de ttt Maintien de l effet traitement Interaction entre le type de RIII basal et l effet du traitement (P=0.04) facilitation N=8 facilitation N=12

62 Symptômes de SII Pendant la période basale Type de symptome Douleur abdo ou inconfort Groupe N Moy. ± SEM P placebo tegaserod ± ± Nbre de selles placebo tegaserod ± ± Consistence moy. des selles placebo tegaserod ± ± Pendant la période basale selon le type de RIII Type de symptome Groupe N Moy. ± SEM P Douleur abdo ou inconfort inhibition facilitation ± ± Nbre de selles inhibition facilitation ± ± Consistence moy. des selles inhibition facilitation ± ±

63 Résumé des résultats Le Tegaserod bloque significativement la réponse réflexe RIII chez les patients avec IBS-C en comparaison au placebo Cet effet est beaucoup plus marqué chez les patientes avec facilitation du réflexe RIII. L effet du tegaserod sur la sensibilité viscerale N était pas mis en évidence par l analyse des sensation provoquées par la distension N est pas en rapport avec une modification de la compliance

64 Cette technique objective pourrait être utile pour identifier: 1.des médicaments potentiellement interessant pour le traitement du SII 2. des «répondeurs» en se basant sur la sélection à J1 en fonction du type de réponse RIII (facilitation or inhibition)

65 SII (TFD?) une douleur? SII = des douleurs SII = DES TRAITEMENTS