Antidiabétiques, médicaments de la tyroïde

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1 Licence Infirmière Semestre 3 17 mars 2016 Antidiabétiques, médicaments de la tyroïde Ivan Berlin Département de Pharmacologie Hôpital Pitié-Salpêtrière-Université P. et M. Curie, Faculté de médecine - INSERM U1178

2 Code de lecture A savoir A retenir Informations pour connaissances approfondies/compréhension

3 Les diabètes: type 1, type 2 Objectifs thérapeutiques: Normaliser la glycémie et par cela, prévenir les complications: micro-, macroangiopathie, nephropathie, rétinopathie, neuropathie etc Comment l obtenir: Insuline, antidiabétiques oraux, régime, éducation thérapeutique

4 Sujet sain État post-prandial Glucose absorbé Foie Production hep. de glucose (glycogenolyse, gluconéogénèse) % tissus splanchniques Pancreas Glucagon Insuline Muscle Uptake/Utilisation de glucose Tissu adipeux Lipolyse AGL Glycémie régulée équilibre dynamique

5 Diabète de type 1 insulinodépendant/insulinorequérant: il n'y a pas d'insuline traitement substitutif, pas de régulation (rétrocontrôle) en fonction de la glycémie

6 Pics insuliniques Rétrocontrôle glycémique Glycémie stable Diabétique sous insuline Ins. Intermed.

7 Voies d'administration sc -traitement chronique iv, perfusion iv (urgences), pompe: perfusion sc - seulement insuline ordinaire traitement chronique Toutes ces voies évitent le passage hépatique contrairement à l insuline sécrétée par le pancréas conc. élevée d insuline dans le foie

8 Facteurs influençant l absorption de l insuline % de variabilité de l'effet - Perfusion sanguine locale - Effort physique - vasoconstriction sous-cutanée - libération de l'insuline du réservoir sous-cutané après l'effort - Profondeur de l'injection: Tissu adipeux / muscle - Lieu d'injection: Tissu sous-cutané abdominal tissu / sous-cutané de la cuisse - Tabac - vasoconstriction - Température du tissu sous-cutané

9 Facteurs influençant l effet de l insuline - Distance de l'injection du repas à coïncider pic insulinique avec pic glycémique - Apport glucidique - Hormones de contre-régulation: Catécholamines (A, NA), Hormone de croissance, Glucagon, Cortisol - Effet Somogyi (hyperglycémie matinale due à une hypoglycémie nocturne) - Phénomène de l'aube (Hormone de croissance) hyperglycémie matinale - Doses - Schémas thérapeutiques - Mode de vie - Facteurs socio-psychologiques - Traitements associés

10 Les facteurs qui augmentent la glycémie la prise de nourriture l hormone de croissance les catécholamines le glucagon les corticoïdes et Les facteurs qui diminuent la glycémie l insuline l effort physique BALANCE

11 Effets indésirables de l insuline - Hypoglycémie - Symptômes à connaitre Diabète de longue date sécrétion de glucagon absente réponse des catécholamines à l'hypoglycémie atténuée contre-régulation imparfaite hypoglycémie prolongée Hypoglycémies fréquentes absence de symptômes adrénergiques d hypoglycémie sans symptômes d'alerte Traitement intensif seuil glycémique (cerveau) des symptômes d'hypoglycémie diminue

12 Adaptation posologique difficile parce que la marge thérapeutique est étroite: le rapport insuline/glycémie est influencé par beaucoup de facteurs chez le même individu - pour la même dose d'insuline la réponse (glycémie) est très variable - pour la même glycémie de départ, différentes doses d'insuline peuvent donner des glycémies identiques meilleur moyen actuellement: adapter la dose d'insuline en fonction de l'autocontrôle glycémique ++l importance de l éducation des diabétiques

13 Des schémas d administration d insuline

14 Mélanges d action rapide+ intermédiaire

15 B: petit déjeuner; L: déjeuner; S: diner; HS: petite collation avant coucher

16 Type d insuline Bolus préprandial Insulines à action rapide (Insuline aspart/glulisine/lispro) Insulines basales A durée d action intermédiaire (Humuline-N, insulines NPH, etc) A durée d action longue (Insuline detemir/glargine) Apparition de l effet Effet maximal 10 à 15 min 1 à 1h30 3 à 5 h 1 à 3 h 2 à 3 h 6 à 7 h Durée de l effet 90 min Pas de pic 16 à 24 (detemir) 24+ (glargine)

17 Risques d hypoglycémie Mange moins (apport glucidique) par rapport à la quantité d insuline injectée Prend trop d insuline par rapport à l apport glucidique Fait plus d activité physique que d habitude Pas de petite collation au coucher hypoglycémie la nuit Plus fréquente avec les insulines à durée d action intermédiaire/longue Rôle majeur de l éducation thérapeutique

18 Diabète de type 2 (non-insulinodépendant/requérant)

19 Evolution typique du diabète de type 2 (DNID) Années ADO unique insuline Risque CV Développement du DNID Régime ADO en association Exercice physique Décès Dg du DNID

20 Repas Hyperinsulinémie Hypoinsulinémie

21 Antidiabétiques oraux 1. Stimulation de la libération de l insuline Sulfamides hypoglycémiants Glinides 2. Augmentation de la sensibilité à l insuline Metformine Thiazolidinediones (glitazones) 3. Inhibition de l -glucosidase 4. Agents avec effet incrétine - Analogue GLP-1 (exénatide, i.m.) - Inhibiteurs DPP-4 (gliptines: comprimés)

22 Mécanismes d'action Metformine Antihyperglycémiant, n'entraîne pas d'hypoglycémie - Pas d'effet sur l'insulinosécrétion - Inhibe l'absorption intestinale du glucose - Augmente la sensibilité à l'insuline dans le foie/muscle - Diminue la production hépatique du glucose Elimination exclusivement rénale (pas de métabolisme hépatique) contre-indication: insuffisance rénale même modérée Si examen avec produits de contraste: à arrêter avant et ne réintroduire que 48 h après l examen

23 Sulfamides hypoglycémiants (SH) - Durée d action longue (12-24 h) 1 ou 2 prises/jour Glybenclamide Gliclazide Glympéride risque d hypoglycémie surtout chez les personnes âgées - Durée d action courte Glipizide (4-8 h) 3 prises par jour avant les repas -Durée d action très courte Glinides Apparition d effet <15 min - prises avant les repas

24 Inhibiteurs de l -glucosidase (acarbose, miglitol) Inhibition réversible de l enzyme polysaccharides ne sont pas découpés en monosaccharides dans les intestins Excursions glycémiques diminuées EI gastrointestinaux: flatulence, diarrhée TRT adjuvent Diminuent l absorption d autres médicaments (SH, metformine, propranolol)

25 Incrétines Estomac, tract gastro-intestinal: - Glucagone Like Peptide 1 (GLP-1) - Glucose dependent Insulinotropic Polypeptide (GIP) Inactivation <2 min par DPP-4 (dipeptidyl-peptidase-4) Effets: -potentialisent l effet de l hyperglycémie sur la sécrétion d insuline à glycémie normale, pas de stimulation donc pas d hypoglycémie -inhibent de la sécrétion de glucagon Médicaments: Analogue GLP-1 Inhibiteurs DPP-4 (les gliptines:vildaglilptine, sitagliptine ) Repas (glucose) incrétine stimule l insuline a) Inhibition de l enzyme (DPP-4) qui catabolise les incrétines b) Analogue (fait pareil) Glycémie baisse

26 Personnes âgées Risque d hypoglycémie augmenté - Hypoglycémies prolongées A considérer fonction rénale diminue avec l âge apport glucidique/calorique augmenté ou diminué ; régime non suivi, fréquence des repas modifiée perception des symptômes d hypoglycémie diminue nombre et qualité des symptômes d hypoglycémie diminue (dysautonomie SNA) correction d hypoglycémie difficile : vit seul(e); compréhension de la maladie difficile-- éducation ADAPTATION POSOLOGIQUE!!

27 Les médicaments de la thyroïde Les hormones thyroïdiennes: Triiodothyronine (T3) Thyroxine (T4) DIT (diiodothyronine)+ MIT (monoidothyronine= T3 DIT+DIT= T4

28 Hormone active dans les tissus: T3 Rétrocontrôle hypothalamo-hypophysaire

29 1.Hypothyroïdie La fonction de la thyroïde est insuffisante : pas assez de T3 et de T4 secrétées par la thyroïde TSH (hypophyse) augmente dans le sang (rétrocontrôle thyroïdehypophyse) Traitement: remplacer les hormones thyroïdiennes = traitement de substitution 2. Hyperthyroïdie - Trop de T3 et de T4 sécrétées par la thyroïde TSH (hypophyse) diminue dans le sang (rétrocontrôle thyroïdehypophyse) Traitement: freiner la fonction thyroïdienne

30 Médicaments de l hypothyroïdie L-T4, Lévothyroxine (Lévothyrox, L-Thyroxine ) - Demi-vie 7 jours - Ne passe pas la barrière placentaire L'effet n'apparaît qu'après plusieurs (4-6) semaines de traitement L-T3, triiodothyronine (Cynomel ) Demi-vie courte, effet apparaît rapidement, mais il faut 2 à 3 prises/jour Effets indésirables (surdosage) Palpitations, perte de poids, appétit augmenté, insomnie, transpiration, tremblements

31 Médicaments de l hyperthyroïdie: les anti-thyroïdiens de synthèse Carbimazole (Néo-mercazole ) Inhibe : * Oxydation et captation des iodures * Couplage des iodotyrosines (DIT, MIT, T4, T3) N'inhibe pas la conversion périphérique de T4 en T3 Carbimazole - methimazole = métabolite actif (foie), prodrogue Effets indésirables Goitre, hypothyroïdie, leucopénie, agranulocytose, aplasie médullaire surveillance hebdomadaire de NFS en début de traitement attirer l'attention si fièvre, angine, contacter médecin

32 Benzylthiouracile (Basdène ) Mécanisme d'action comme carbimazole mais inhibe aussi la conversion périphérique T4 en T3 Contre-indications Comme carbimazole. Propylthiouracile Préférable chez la femme enceinte Agranulocytose: carbi/methimazole 0.35% propylthiouracile: 0.37 % Sensibilité croisée pour effets indésirables: 50 % Rechute à l arrêt fréquente traitement à vie? ou destruction d une partie de la thyroïde par voie isotopique