LYMPHOME HODGKINIEN DES 2008
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- Pierre-Yves Pinette
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1 LYMPHOME HODGKINIEN DES 2008
2 LYMPHOME HODGKINIEN 30 % des lymphomes Localisation ganglionnaire préférentielle Définition histologique : lymphome constitué par - Cellules tumorales : cellule de Sternberg (parfois - Réaction tissulaire (parfois abondante) cellules : lymphocytes T, histiocytes, PN,... fibrose
3 Cellules tumorales et variantes LYMPHOME HODGKINIEN cellule de Reed-Sternberg cellule de Hodgkin cellule lacunaire cellules momifiées cellules atypiques : - cellules géantes multinucléées - cellules de taille moyenne à grande, de morphologie variée, inclassables cellule L & H (cellule «popcorn») (LHNPL)
4 Cellules de Reed-Sternberg
5 Cellules lacunaires Cellules momifiées
6 Cellules atypiques Cellule «pop-corn»
7 LYMPHOME HODGKINIEN Ancienne classification : Classification de Rye (1966) basée sur les travaux de Lukes Type 1 Type 2 Type 3 Type 4 prédominance lymphohistiocytaire (H1) nodulaire ou diffus sclérosant nodulaire (H2) cellularité mixte (H3) déplétion lymphoïde (H4) - fibrose diffuse - «sarcome» hodgkinien
8 Classification actuelle (OMS 2001) 2 maladies différentes basées sur : - aspect clinique et évolutif - morphologie et immunophénotype des cellules tumorales 1. lymphome hodgkinien nodulaire à prédominance lymphocytaire 5% 2. lymphome de Hodgkin classique 95% 4 sous-types : - sclérosant nodulaire +++ (90 % des LH classiques) - cellularité mixte - riche en lymphocytes - déplétion lymphoïde
9 Lymphome de Hodgkin classique LH Classique 95 % des lymphomes hodgkiniens cellules tumorales : aspect morphologique et immunophénotype commun sous-types basés sur les populations réactionnelles origine présumée des cellules tumorales : - cellules B matures au stade centrofolliculaire de différenciation (98 %) - cellules T post-thymiques (+/- 2%)
10 Localisations LH Classique Ganglionnaire (90%) : - ganglions superficiels : cervicaux, axillaires, sus-claviculaires, inguinaux rare: épitrochléen - ganglions profonds : médiastinaux +++(SN), lombo-aortiques Extra-ganglionnaire : - rate, foie, moelle osseuse rare: thymus, amygdale, anneau de Waldeyer Extension par contiguïté à partir des ganglions: peau, muscle, poumon, intestin...
11 LH Classique Immunophénotype commun CD30 + CD15 + CD20 +/- (40 %) CD79a +/- (20 %) LMP-1 1 +/- (30 %) CD45 - EMA - (5 % +) ALK-1 - CIg - (pénétration non spécifique)
12 CD15 CD30 LMP-1
13 Classical Hodgkin lymphoma expressing CD20 CD30 CD20
14 Classical Hodgkin lymphoma expressing EMA CD30 EMA CD15 ALK-1
15 Classical Hodgkin lymphoma with atypical positivity for CD3 and CD5: endocytosis? CD3 CD5
16 LH Classique LH classique Origine des cellules tumorales : dans la majorité des cas, lymphoide B mature d origine centrofolliculaire Mutations somatiques multiples de VH Ig Inactivation de la transcription des Ig par inactivation des promoteurs des Ig, absence de transcrits ARN messager des Ig Réarrangement IgH sur cellules tumorales isolées ; rares cas réarrangement TCR
17 LH Classique Apoptose Les cellules B n exprimant pas d Ig devraient entrer en apoptose. En fait, blocage de l apoptose par un mécanisme inconnu Intervention probable du facteur de transcription nucléaire NFκB (activé dans les cellules de RS), de TRAF1 ( récepteur du facteur associé à TNF) et de LMP-1 d EBV (rôle anti- apoptotique) Cytogénétique aneuploïdie, hypertétraploïdie pas d anomalie cytogénétique spécifique Cytokines et chimiokines Synthétisées par les cellules de RS et les cellules réactionnelles IL-2, IL-5, IL-6, IL-7, IL-9, IL-10, IL-19, GMCSF, TGF- β fibrose eotaxine éosinophiles TARC prévalence lymphocytes TH2
18 EBV et lymphome Hodgkinien LH Classique Association fréquente ( 30 %) Détection : LMP-1, ARN EBERs Type histologique (classification de Rye) : - LP 0-10 % - NS % -CM 75 % Prévalence : - pays en voie de développement 100 % - VIH+ 100 % - âge enfant < 10 ans 80 %
19 LH Classique Sous-types de la maladie de Hodgkin classique Type sclérosant nodulaire Plus de 90 % des lymphomes hodgkiniens classiques présence de cellules lacunaires fibrose annulaire architecture nodulaire épaississement fibreux de la capsule grading du BNLI lésions initiale
20 BNLI 1 L. Hodgkinien sclérosant nodulaire
21 Nécrose Fibrose
22 Type sclérosant nodulaire : grading du BNLI LH Classique grade 2 soit plus de 25 % des nodules présentent : - nombreuses cellules tumorales d aspect atypique - avec ou sans déplétion lymphoïde soit plus de 75 % des nodules présentent la variante «fibrohistiocytique» de la déplétion lymphoïde grade 1 tous les cas n ayant pas l aspect du grade 2 plus fréquent Pas d incidence pronostique ni thérapeutique
23 BNLI 2
24 NS HL, BNLI 2 NS HL, fibrohistiocytic, BNLI 2
25 MDH classique, SN, BNLI 1
26 MDH classique, SN, BNLI 1
27 LH Classique Type sclérosant nodulaire : lésions initiales Phase cellulaire (intrafolliculaire( intrafolliculaire) - présence de cellules lacunaires dispersées dans la zone du manteau hyperplasique - absence de fibrose annulaire Phase interfolliculaire -cellules lacunaires dans les zones interfolliculaires Faible nodularité - architecture faiblement nodulaire - fines bandes collagènes sans fibrose annulaire (Gordon-Sweet)
28 LH sclérosant nodulaire : phase cellulaire
29 LH sclérosant nodulaire : phase cellulaire CD30 CD20 CD15
30 LH sclérosant nodulaire : interfolliculaire CNA42 CD15 CD30
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32 Type cellularité mixte LH Classique % des lymphomes hodgkiniens - plus fréquent chez les patients VIH % associés à EBV - stades cliniques III - IV Histologie localisation médullaire 10 % localisation splénique 30 % localisation médiastinale rare pas de fibrose collagène annulaire pas d architecture nodulaire pas de cellule lacunaire
33 LH à cellularité mixte CD68
34 LH Classique Type riche en lymphocytes entité très discutée définition : - cellules tumorales peu nombreuses - architecture nodulaire (le plus fréquent) ou diffuse - abondance de petits lymphocytes - absence de polynucléaires neutrophiles et éosinophiles OMS : 5 % (en fait, moins de 1 %) Lésions initiales du L H sclérosant-nodulaire nodulaire?
35 LH sclérosant nodulaire : riche en lymphocytes
36 CD20
37 Hodgkin classique riche en lymphocytes, nodulaire Protocoles GELA - H89 / H8 (Lyon( décembre 2000) J Audouin, J Brière, J Diebold, Ph Gaulard, F Berger Protocole H89 stades IIIB / IV ( ) : 561 patients inclus 151 cas revus 2 cas Protocole H8 stades I et II ( ) : 620 patients inclus Conclusion environ 380 cas revus 4 cas possibles forme rare peu inclus dans protocoles GELA : 2 cas H89, 4 cas H8 (revus) Dg différentiel : LH SN, phase cellulaire «avant la fibrose»
38 LH Classique Type déplétion lymphoïde moins de 5 % des lymphomes hodgkiniens, plus fréquent chez les patients VIH+ Définition : Forme diffuse d un LH classique - riche en cellules tumorales - et/ou déplétion lymphoïde
39 LH Classique Diagnostic différentiel des LH classiques Importance de l immunohistochimie +++ LH à prédominance lymphocytaire nodulaire (LH non classique) Lésion réactionnelle : CMV Lymphoprolifération associée à EBV ++ L. à grandes cellules B L. à grandes cellules anaplasiques ++ L. à cellules T, type angio-immunoblastique LLC-B avec cellules de Reed-Sternberg ++
40 Lymphadénite à CMV CMV
41 LLC-B avec cellules de RS CD15 B-CLL CD30
42 LH Classique Le LH peut aussi s associer à d autres lymphomes Importance de l immunohistochimie lymphomes classiques - L folliculaire - Médiastin : LH + L à grandes cellules B du médiastin (diagnostic différentiel ou association?) - LLC-B?
43 Follicular lymphoma and classic Hodgkin s disease
44 Follicular lymphoma and classic Hodgkin lymphoma CD20 BCL2 Sternberg cells CD10 CD30
45 Lymphome hodgkinien à prédominance lymphocytaire nodulaire (LHNPL) [Paragranulome nodulaire hodgkinien de Poppema et Lennert] Définition 5 % des lymphomes hodgkiniens - néoplasie monoclonale B - caractérisée par des cellules de type «popcorn» - d architecture nodulaire ou nodulaire et diffuse Immunophénotype des cellules tumorales Positif : CD20, CD79a, CD45, EMA (50 %) CD30- en général Evolution dans 5-10 % des cas : LM à grandes cellules B
46 Localisations - ganglions cervicaux, axillaires, inguinaux - atteintes spléniques, médullaires osseuses et médiastinales : rares LH PLN Clinique - âge ans - prédominance masculine - stade localisé (I, II) dans % des cas Evolution -lente - complications : fréquence des rechutes transformation en L à grandes cellules B
47 LH PLN Origine présumée des cellules tumorales cellules B centrofolliculaires au stade de différenciation centroblastique Génétique cellules isolées réarrangement clonal des gènes des Ig mutations somatiques des gènes des Ig réarrangement fonctionnel : transcription d ARNm des Ig (différence avec le LH classique)
48 1. architecture Morphologie LH PLN atteinte partielle ou totale du ganglion nodules expansifs et homogénéisés d aspect «mité» 2. population cellulaire Cellules non tumorales - petits lymphocytes, histiocytes, cellules épithélioïdes - cellules dendritiques folliculaires - absence de polynucléaire neutrophile ou éosinophile ++ Cellules tumorales - dispersées dans les nodules, souvent peu nombreuses - variante L & H des cellules de Reed-Sternberg Noyau plurilobé (type «popcorn») Nucléoles multiples, cytoplasme clair
49 NLP HL
50 Immunophénotype LH PLN - cellules tumorales CD20+ CD79a+ bcl-6+ CD45+ EMA+/- (50 %) CD30- CD15- (dans la majorité des cas) EBV- - topographie folliculaire : follicules expansifs réseau de CFD : CD23+, CD21+, CNA42+ nombreux lymphocytes B du manteau IgD+ infiltration des follicules transformés par de nombreux lymphocytes CD3+, CD57+ entourant les cell. tumorales
51 CD20 CNA42
52 CD20 CD57 EMA CD57
53 Pronostic du LHNPL Evolution lente, bon pronostic LH PLN Complications 1. rechutes - dans le même territoire - dans un autre territoire Ces rechutes n aggravent pas le bon pronostic du LH PLN 2. Progression vers un lymphome à grandes cellules B - fréquence : 5-10 % - relation clonale entre le LH PLN et le L à grandes cellules - différents types : L centroblastique, immunoblastique L à grandes cellules B, riche en lymphocytes T
54 LH prédominance lymphocytaire nodulaire + L à grandes cellules B
55 Diagnostic différentiel du LHNPL LH PLN 1. Ganglion réactionnel - transformation progressive des centres germinatifs LH classique absence de cellule tumorale - type sclérosant nodulaire, phase initiale phénotype : CD15+ CD30+ EMA- 3. L à grandes cellules B riche en lymphocytes T/histiocytes 4. Autres lymphomes - L folliculaire, L des cellules du manteau
56 LYMPHOME DE HODGKIN et BOM
57 LYMPHOME de HODGKIN BOM 1. Bilan ou suivi d un lymphome de Hodgkin connu. 2. Diagnostic initial (fièvre, pancytopénie, pas de ganglion superf) Incidence Lymphome de Hodgkin classique d emblée : 1 à 2 % de localisation médullaire osseuse au cours de l évolution ou en rechute : 40 % très haute fréquence chez les patients VIH+ (mais diag différentiel infection, association des deux) Lymphome de Hodgkin à prédominance lymphocytaire nodulaire très rare localisation médullaire osseuse +++
58 LYMPHOME de HODGKIN CLASSIQUE Lésions précoces petites zones avec fibrose juxta ou paratrabéculaire cellules de Reed-Sternberg et cellules réactionnelles mêlées cellules de Reed-Sternberg : - souvent rares, atypiques - habituellement sans contact direct avec les cellules hématopoïétiques cellules réactionnelles usuelles dans une BOM : - lymphocytes, PN éosinophiles, plasmocytes, cellules épithélioïdes
59 LYMPHOME de HODGKIN CLASSIQUE Lésions avancées larges zones de fibrose collagène nombre variable de cellules de Reed-Sternberg cellules réactionnelles détruisant un ou plusieurs espaces médullaires parfois nécrose Aucun diagnostic de lymphome de Hodgkin classique en l absence de cellules de Reed-Sternberg Le tissu hématopoïétique, autour de la localisation médullaire osseuse o et aussi dans les cas sans localisation, montre une hyperplasie granuleuse avec éosinophilie, faisant évoquer un syndrome myéloprolifératif
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63 CD30 CD15
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66 LYMPHOME de HODGKIN CLASSIQUE Diagnostic différentiel 1. en absence de localisation tumorale médullaire osseuse syndrome myéloprolifératif chronique 2. localisation de lymphome de Hodgkin lymphome à grandes cellules B, riche en histiocytes/cellules T lymphome périphérique à cellules T/NK (angio-immunoblastique ++) histiocytose langerhansienne
67 DES 2008 séminaire de lames LYMPHOME DE HODGKIN J. AUDOUIN, A. LE TOURNEAU HOTEL DIEU, Paris
68 Cas 1 Homme 38 ans Adénopathie inguinale isolée
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71 Cas 1 Hypothèse diagnostique? Techniques complémentaires? Colorations spéciales? Immunohistochimie?
72 Cas 1 CD15 CD30 CD15 CD30
73 Cas 1 CD20 CD20 CD3
74 Colorations spéciales? Gordon-Sweet +/- Cas 1 IHC : OUI CD30+ CD15+ LMP-1(-) CD20+ CD79a+ Diagnostic Lymphome de Hodgkin classique Type sclérosant nodulaire (OMS 2001) BNLI grade 2
75 Cas 2 Femme, 20 ans Polyadénopathie cervicale
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78 Cas 2 Hypothèse diagnostique? Techniques complémentaires? Colorations spéciales? Immunohistochimie?
79 Colorations spéciales? Gordon-Sweet
80 Cas 2 CD20 IgD CD3 CD57
81 Cas 2 CD15 CD30
82 Cas 2 CD20 CD3
83 Colorations spéciales? Gordon-Sweet Cas 2 IHC? OUI CD30+ CD15+ LMP-1- rare CD20+ Persistance de follicules, CD20+ Diagnostic Lymphome de Hodgkin classique Type sclérosant nodulaire (OMS 2001) Phase cellulaire (intrafolliculaire) BNLI grade 1
84 Cas 3 Femme 56 ans Adénopathies cervicales bilatérales
85
86 Cas 3 Hypothèse diagnostique? Techniques complémentaires? Colorations spéciales? Immunohistochimie?
87 Cas 3 Colorations spéciales? Gordon-Sweet
88 Cas 3 CD20 CD3
89 Cas 3 CD30 CD15 LMP1
90 Colorations spéciales? Gordon-Sweet Cas 3 IHC? OUI CD30+ CD15+ LMP-1+ Rare CD20+ Diagnostic Lymphome de Hodgkin classique Type sclérosant nodulaire (OMS 2001) Faible nodularité BNLI grade 1
91 Case 4 Homme 49 ans Masse abdominale (4 cm) Hypothèse clinique : LM à grandes cellules B
92
93 Cas 4 Hypothèse diagnostique? Techniques complémentaires? Colorations spéciales? Immunohistochimie?
94 Cas 4 Colorations spéciales? Gordon-Sweet Giemsa
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96 Cas 4 CD20 CD20 CNA42 CD57
97 Colorations spéciales? Gordon-Sweet Cas 4 IHC OUI Cellules tumorales CD20+ EMA+/- CD30+/- CD15- Nodules Follicules B Nombreux lymphocytes CD57+ Diagnostic Lymphome de Hodgkin à prédominance lymphocytaire nodulaire (OMS 2001) (1 ère rechute d un LH PLN traité il y a 20 ans)
98 Cas 5 Femme, 78 ans Adénopathie cervicale Cas pour avis : Lésion lymphoépithélioïde - lymphome de Hodgkin? - lymphome T périphérique (lymphome de Lennert)?
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101 Cas 5 Hypothèse diagnostique? Techniques complémentaires? Colorations spéciales? Immunohistochimie?
102 Cas 5 CD30 CD15 LMP1 CD3
103 Cas 5 CD20 CNA42
104 Cas 5 IHC? OUI Grandes cellules CD30+ CD15- LMP-1+ CD20+ Lymphocytes T CD3+ CD2+ CD5+ CD7+ 70% CD4+ 30% CD8+ Diagnostic Lymphome de Hodgkin classique Interfolliculaire/riche en cellules épithélioïdes [Hôtel Dieu : phase initiale du type sclérosant nodulaire, grade I]
105 Cas 6 Homme 65 ans Polyadénopathie: inguinale, axillaire, cervicale, Biopsie d un ganglion cervical
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108 Cas 6 Hypothèse diagnostique? Techniques complémentaires? Colorations spéciales? Immunohistochimie?
109 Cas 6 CD15 CD79a CD30
110 Cas 6 IHC Grandes cellules: CD20+ CD79a+ EMA- rare CD30+ CD15- LMP-1- ALK-1- Lymphocytes CD57+ peu nombreux Diagnostic Lymphome diffus à grandes cellules B riche en cellules T et en histiocytes
111 Homme 47 ans Cas 7 Gros ganglion axillaire isolé Cas pour avis: Proposition diagnostique : Lymphome diffus à grandes cellules B riche en cellules T et en histiocytes?
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115 Cas 7 Hypothèse diagnostique? Techniques complémentaires? Colorations spéciales? Immunohistochimie?
116 Cas 7 CD20 CD5
117 Cas 7 EMA EMA CD15
118 CD57 CD57
119 CD21 CD21
120 Colorations spéciales? Gordon-Sweet Cas 7 IHC OUI Grandes cellules CD20+ EMA+/- qq CD30+ CD15- Nombreux lymphocytes CD57+ LMP-1- dans les nodules et dans les territoires diffus Diagnostic Cellules folliculaires dendritiques CD21+ Nodules: réseau de CFD territoires diffus: absence de CFD Lymphome de Hodgkin à prédominance lymphocytaire nodulaire, nodulaire et diffus (OMS 2001)
121 Cas 8 Femme, 79 ans 1999 LM T angioimmunoblastique 2003 Ganglion susclaviculaire (2 cm)
122
123 Cas 8 Hypothèse diagnostique? Techniques complémentaires? Colorations spéciales? Immunohistochimie?
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125 Case 8 CD20 CD15 CD30 LMP1
126 Cas 8 EBERs
127 Case 8 CD20 CD3 CD79a CD7
128 Case 8 CD4 CD5 CD8 CD21
129 Cas 8 Colorations spéciales? Giemsa IHC Grandes cellules (autour des territoires de nécrose) CD20+ CD79a+ CD30+ CD15+/- LMP-1+ C-Ig polytypique Cellules lymphoïdes petites et moyennes CD2+ CD3+ CD5+ CD4+ CD20+ CD7- HIS EBERs+ Diagnostic Rechute du lymphome T angioimmunoblastique associée à une lymphoprolifération à cellules B, EBV+,«Hodgkin-like»
130 Cas 9 Femme, 20 ans Ganglion cervical
131
132 Cas 9 Hypothèse diagnostique? Techniques complémentaires? Colorations spéciales? Immunohistochimie?
133 Analyse morphologique +++
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136 Diagnostic : lymphadénite à CMV E13 E13
137 Cas 10 Homme, 51 ans, habitant Papeete Tumeur épidurale de L1-L2 Biopsie: lymphome à grandes cellules B Transfert en France pour le traitement Découverte d un gros ganglion axillaire (2,5cm de diamètre). Biopsie du ganglion axillaire
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142 Cas 10 Hypothèse diagnostique? Techniques complémentaires? Colorations spéciales? Immunohistochimie?
143 Cas 10 2 types de tumeurs sont associées détruisant l architecture ganglionnaire : 1. larges nodules entourés d une fibrose annulaire, contenant des cellules volumineuses (cellules de Reed-Sternberg et lacunaires) sur un fond de lymphocytes, histiocytes and de PN éosinophiles dispersés 2. follicules tumoraux homogénéisés, constitués par des centrocytes petits et moyens avec quelques rares centroblastes dispersés. Absence de mitose, de macrophage à corps tingibles, de zone du manteau
144
145 CD30 CD15
146 CD20 CD3
147 Bcl-2 CD10
148 Colorations spéciales : Giemsa Cas 10 IHC OUI er territoires Grandes cellules CD30+ CD15+ CD20- CD10- LMP-1- Population de fond : lymphocytes T CD3+ 2 ème territoires Follicules CD20+ bcl-2+ CD10+ CD5- Réseau de CFD (CNA42)
149 Diagnostic Cas 10 Association de 2 tumeurs 1. Lymphome de Hodgkin classique Type sclérosant nodulaire (OMS 2001) BNLI grade 1 2. Lymphome folliculaire, grade 1 Le lymphome à grandes cellules B paravertébral représente probablement une «transformation» du lymphome folliculaire
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