Physiopathologie de l infection par le VIH. Pr Pierre DELOBEL Service des Maladies Infectieuses et Tropicales & INSERM UMR1043 CHU de Toulouse

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1 Physiopathologie de l infection par le VIH Pr Pierre DELOBEL Service des Maladies Infectieuses et Tropicales & INSERM UMR1043 CHU de Toulouse

2 Histoire naturelle de l infection VIH CD4 Phase aigue Phase chronique asymptomatique SIDA ARN mois 6 mois 5 ans 10 ans

3 Primo-infection HIV-1

4 «set point» de la charge virale en phase chronique Equilibre dynamique entre:! Turn-over viral intense ð Réponse immunitaire anti-vih ð immunité innée: monocytes-macrophages, DC, NK IFN-α ð immunité acquise: Lymphocytes T CD4 + et CD8 + spécifiques anti-vih: Ä réponse cellulaire: CTL Lymphocytes B spécifiques anti-vih: Ä réponse humorale: anticorps

5 Facteurs de progression de l infection par le VIH

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8 L activation immunitaire est le facteur majeur prédictif de l évolution vers le SIDA Liu JAIDS 1997 Deeks Blood 2004

9 Causes et conséquences de l activation immunitaire au cours du VIH Adapté de Appay & Sauce, 2008

10 Que peut-on apprendre de la physiopathologie de l infection VIH à la lumière de deux exemples d infection non pathogène? " Apport de l étude des modèles simiens non pathogènes Infection SIV non pathogène chez des primates non-humains d Afrique African green monkeys & Sooty mangabeys vs infection SIV pathogène chez les macaques asiatiques è Apport de l étude des patients «HIV controllers» Charge virale spontanément indétectable en l absence de traitement ARV

11 SIV: hôtes naturels Primates non humains d AFRIQUE Chimpanzee / SIVcpz Sooty Mangabey / SIVsm African Green Monkey / SIVagm Mandrill / SIVmnd + 29 autres espèces hôtes naturels ASYMPTOMATIQUE

12 SIV: hôtes naturels et infection pathogène Primates non humains d ASIE Macaque / SIVmac Macaque / SIVagm Primates non humains d AFRIQUE Chimpanzee / SIVcpz Sooty Mangabey / SIVsm African Green Monkey / SIVagm Mandrill / SIVmnd + 29 autres espèces hôtes naturels HUMAINS HIV-1 HIV-2 SIDA ASYMPTOMATIQUE SIDA

13 Une forte réplication virale ne suffit pas pour induire le SIDA SIVagm-infected AGMs SIVmac-infected macaques SIDA Kornfeld JCI 2005

14 Pas d évolution vers le stade SIDA chez les hôtes naturels du SIV HIV/homme SIV/macaque SIV/ Singe d Afrique T CD4 + T CD8 + cytokines nombre apoptose nombre CD38 +,, CD28 -, HLA-DR + infiltrations des GC hyperplasie paracorticale diminués Ki Ki67+ MIP1a, MIP1b normal normal normal +/- +/- +/- +/- +/- - TNFa +/- Moindres niveaux d activation immunitaire chez les hôtes naturels du SIV

15 Pourquoi y a-t-il moins d activation immunitaire chez les hôtes naturels du SIV? Contrôle de l inflammation au cours de la primo-infection FIG. 5. Scaled proportional group mean change relative to baseline over time in plasma levels of selected analytes in subjects acutely infected! Cascade cytokinique survenant lors de la primo-infection d après Stacey J Virol 2009

16 Pourquoi y a-t-il moins d activation immunitaire chez les hôtes naturels du SIV? Contrôle de l inflammation au cours de la primo-infection Dans l infection non pathogène chez les AGM ü Activation brève au cours de la primo-infection ü Pic précoce d IL-10 et TGF-β1 = activité régulatrice

17 Pourquoi y a-t-il moins d activation immunitaire chez les hôtes naturels du SIV? Interferon-Stimulated Genes induction

18 Effets ambivalents de l interferon-α dans l infection SIV/HIV Sandler Nature 2014 Effet antiviral bénéfique en primo-infection

19 Effets ambivalents de l interferon-α dans l infection SIV/HIV Sandler Nature 2014 Effet délétère au cours de l infection chronique

20 Profils transcriptionnels au cours de l infection SIV non pathogène vs pathogène Manches JCI 2009

21 Pourquoi y a-t-il moins d activation immunitaire chez les hôtes naturels du SIV? Préservation de la barrière muqueuse African Green Monkeys Sooty Mangabeys Human Rhesus macaques Natural hosts Yes No Rare Yes Yes No No Non-natural hosts Yes Yes Yes Yes No Yes Yes D après Paiardini M. Curr Opin HIV AIDS 2010

22 Lymphocytes T CD4 + intestinaux: cible majeure du VIH q L T CD4 + intestinaux : cellules effectrices mémoires CCR5 + L T CD4 + mémoire Liaison et entrée q Liaison spécifique de la gp120 à l intégrine α4β7 Activation de LFA-1 par la gp120 VIH-1 # Infection préférentielle des L T CD4 + intestinaux transmission cellule à cellule L T CD4 + mémoire Arthos Nat Immunol 2008; Cicala PNAS 2009 D après Johnson NEJM 2008

23 VIH et tissu lymphoïde associée aux muqueuses VIH- VIH+ Déplétion des T CD4 + dans la muqueuse digestive

24 Rupture de l intégrité des muqueuses digestives et translocation microbienne Flore microbienne intestinale Plaques de Peyer déplétées Épithélium altéré Lamina propria déplétée en cellules immunitaires Produits microbiens dans le plasma D après Haynes Nat Med 2006

25 Translocation microbienne et activation immunitaire LPS plasmatique (pg/ml) HIV - Phase précoce Phase chronique SIDA % L T CD8 + CD38 + HLA-DR + LPS plasmatique (pg/ml) Brenchley Nat Med 2006 q Niveaux élevés de produits microbiens dans le plasma des patients infectés par le VIH-1 q Niveau de translocation bactérienne corrélé à l activation immunitaire systémique

26 Les lymphocytes T CD4 + des hôtes naturels du SIV expriment de faibles niveaux de CCR5 Sang Muqueuse digestive Pandrea Blood 2007

27 Lymphocytes CD4 + Th17 IL-12 IL-4 IL-6 IL-1β IL-23 TGF-β Th1 Th2 Th17 Treg IFN-γ IL-4 IL-5 IL-13 IL-17 IL6 IL-22 IL-10 TGF-β

28 Th17 et infection par le VIH Les souris IL-17 -/- sont moins susceptibles à l induction de maladies auto-immunes Niveaux élevés d IL-17 au cours des maladies auto-immunes chez l Homme Rôle protecteur de l IL-17 contre les pathogènes extra-cellulaires Rôle protecteur de l IL-17 au niveau des muqueuses: - recrutement des neutrophiles - induction de molécules anti-microbiennes - réparation tissulaire (prolifération des cellules épithéliales, formation des tight- jonctions)

29 Les lymphocytes CD4 + Th17 digestifs sont spécifiquement atteints au cours de l infection pathogène chez l homme et le macaque untreated HAART Gut Gut Brenchley Blood 2008

30 Les lymphocytes CD4 + Th17 digestifs sont préservés au cours de l infection non pathogène chez les hôtes naturels Gut Gut Brenchley Blood 2008

31 Les hôtes naturels du SIV ont une barrière immunitaire muqueuse préservée et de faibles niveaux d activation immunitaire Ø Réplication virale élevée mais absence d évolution vers le stade SIDA Ø Maintien du taux de lymphocytes T CD4 + dans le sang mais déplétion significative dans la muqueuse digestive Ø Pas de translocation microbienne: Th17 préservés ð préservation de l immunité muqueuse Ä Faibles niveaux d activation immunitaire = pas d évolution vers le SIDA

32 Pourquoi y a-t-il moins d activation immunitaire chez les hôtes naturels du SIV? Contrôle de l inflammation au cours de la primo-infection è Réponse IFN-α intense mais brève vs chronique dans infection pathogène è Activité T régulatrice Préservation de la barrière muqueuse intestinale è Moindre expression de CCR5 è Préservation des Th17 Autres mécanismes è Réduction de l expression du TCR/CD3 par Nef, etc

33 Patients «HIV controllers»: un autre exemple de contrôle naturel de l infection

34 Patients «HIV controllers»: un autre exemple de contrôle naturel de l infection Patients «HIV controllers» fréquence 0.5% Définition: ü Infection VIH-1 > 5 ans ü Virémie basse ou indétectable: 5 dernières CV <400 copies/ml ü En l absence de traitement ARV «Elite controllers»: CV < 50 copies/ml «Long Term Non Progressors»: Asymptomatiques Long Terme définition immunologique = maintien taux T CD4+ overlap partiel avec HIV controllers mais il existe des patients virémiques avec CD4 stables Cohorte ANRS CODEX

35 Patients «HIV controllers»: Un modèle de guérison fonctionnelle = objectif des stratégies de vaccination thérapeutique

36 Patients «HIV controllers»: hypothèses Virus atténué? Le virus est compétent pour la réplication chez la majorité des patients Réactivation ex vivo (IL-2/IL-7, PHA) et infection de PBMCs de donneurs Séquençage (nef ) = virus infectieux Un virus défectif n explique pas le phénotype HIV controller

37 Patients «HIV controllers»: virologie Virémie plasmatique faiblement positive chez la plupart des patients Réservoir ADN VIH très bas

38 Patients «HIV controllers» Susceptibilité réduite à l infection des T CD4+ et macrophages des patients HIC = facteurs de restriction? Rôle de p21 Saez-Cirion Blood 2011

39 Patients «HIV controllers»: hypothèses Génétique: rôle du HLA Sur-représentation HLA B57 et B27 Etude génomique: réponse innée (MIC A/B, C4) et adaptative (HLA B et C)

40 Patients «HIV controllers»: immunité adaptative Les TCD8 contrôlent la réplication virale chez les HIC Saez-Cirion PNAS 2007

41 Patients «HIV controllers»: immunité adaptative Les LT CD8+ sont polyfonctionnels (IL-2, perforine) +++ rôle de la réponse T CD8+ anti-gag Saez-Cirion JI 2009 Mutations dans gag chez les patients HLA B27/B57 : = pression de sélection des LT CD8+

42 Patients «HIV controllers»: Un modèle de guérison fonctionnelle ü Terrain génétique favorable : HLA B57 / B27 ü Facteurs de restriction? ü Faible réplication résiduelle et réservoir ADN VIH bas ü Réponse innée préservée : pdcs, NK ü Réponse adaptative très efficace: rôle majeur des CTL +++

43 Patients «HIV controllers»: Un modèle de guérison fonctionnelle Mais Activation chronique du système immunitaire Progression possible vers la lymphopénie T CD4+ Et conséquences cliniques de l inflammation chronique?

44 Patients «HIV controllers»: activation immunitaire Hunt JID 2008 Noel AIDS 2014

45 Patients «HIV controllers»: activation immunitaire Le taux de LT CD4+ est inversement corrélé à l activation T Hunt JID 2008

46 Patients «HIV controllers»: activation immunitaire Chimiokine IP-10 (CXCL10) : ligand de CXCR3 marqueur soluble d activation (Th1) Noel AIDS 2014

47 Patients «HIV controllers»: activation immunitaire Translocation bactérienne digestive Hunt JID 2008

48 Conséquence de l inflammation chronique: risque cardio-vasculaire augmenté chez les HIC? AIDS 2012

49 Patients «HIV controllers»: activation immunitaire Progression vers la lymphopénie T CD4+? Boufassa PLoS One 2011

50 Faut-il traiter les patients «HIV controllers»? T CD4 + /mm T CD8 + HLA-DR + (%) ARN VIH HAART Non le plus souvent Si échappement virologique confirmé (contrôle spontané possible d une surinfection) Si échappement immunologique

51 Conclusion Physiopathologie essentiellement liée à l activation immunitaire généralisée Apport majeur de la compréhension : è de la protection des singes hôtes naturels du SIV: o Réponse inflammatoire brève en primo-infection o Absence d hyperactivation chronique o Multiples facteurs impliqués: contrôle réponse IFN-α, Treg, faible expression de CCR5, préservation barrière muqueuse digestive " de la protection des HIV controllers: forte réponse CTL, rôle génétique HLA Modèle de guérison fonctionnelle Mais au prix d une activation immunitaire chronique potentiellement délétère à long terme