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1 J.M. Broglia Radiothérapie métabolique antalgique des métastases osseuses. Principes, moyens et pratique clinique Jean-Marc Broglia Médecine Nucléaire - CH Avignon Résumé La radiothérapie métabolique (RTM), est un moyen de prise en charge des métastases osseuses douloureuses dont la diffusion reste modeste. On fait ici un bilan du principe du traitement et des moyens disponibles. Radiothérapie métabolique / Métastase osseuse / Chlorure de strontium 89 Sr / Samarium 153 Sm lexidronam. INTRODUCTION!La radiothérapie métabolique des métastases osseuses a une cinquantaine d années. Initiée aux Etats Unis avec de l iode 131 puis le phosphore 32 les radiopharmaceutiques disponibles en France sont le chlorium de strontium 89 Sr et le samarium 153 Sm lexidronam. Malgré cette ancienneté ces traitements sont peu diffusés. PRINCIPE!C est réaliser une irradiation in situ, à faible débit de dose (de l ordre du centigray), des métastases osseuses diffuses douloureuses grâce à un radiopharmaceutique à tropisme osseux émettant un rayonnement β - La métastase osseuse!evolution fréquente de la maladie cancéreuse, elle est souvent à elle seule, par sa multiplication et ses complications, à l origine du décès. Ses mécanismes physiopathologiques sont complexes. Elle est présente dans 40 à 70 % des cancers évolués. Correspondance : Jean-Marc Broglia Médecine Nucléaire - Centre Hospitalier Avignon Médecine Nucléaire - Imagerie fonctionnelle et métabolique vol.30 - n 3 177

2 Radiothérapie métabolique antalgique des métastases osseuses. La douleur Tableau I - Principales caractér actéristiques et indications des radiophar adiopharmaceutiques Main radiopharmaceutical characteristics and indications!les causes de la douleur métastatique sont multiples, à la fois mécanique, inflammatoire, œdémateuse, fracturaire, compressive, avec la participation de médiateurs tumoraux. Cette douleur s exprime chez un patient en fin de vie pour lequel les dimensions de la douleur vont être multiples, physique, psychologique, morale, compliquant sa prise en charge. MOYENS Les radiopharmaceutiques!actuellement deux radiopharmaceutiques sont disponibles en pratique clinique (Tableau I) [1-9]. Le chlorure de strontium 89 Sr (Metastron ) C est un analogue calcique, émetteur bêta pur, d énergie bêta maximale 1,46 MeV, d énergie moyenne 580 kev et de parcours moyen de 2,4 mm. Il ne permet pas d imagerie scintigraphique de contrôle. Sa demi-vie physique est de 50,5 jours. Son élimination urinaire lente n impose pas de précaution vis-à-vis des urines. Il est prescrit par injection IV, l activité habituelle est de 1,5 à 2,2 MBq/kg. Indication!Les atteintes osseuses poly-métastatiques algiques ostéocondensantes Tableau II - Score de Karnofsk nofsky Karnofsky score chez un patient dont l espérance de vie est supérieure à six mois. En général patient score OMS 1,2 ou score de Karnofsky supérieur ou égal à 60%. (Tableau II) Le samarium 153 Sm lexidronam (Quadramet ) Le samarium 153 couplé à un éthylène diamine tétra-méthylène phosphonate est un émetteur bêta d énergie maximale 810 kev, d énergie moyenne 230 kev et de parcours moyen 0,6 mm. L émission d un photon de 103 kev autorise la réalisation d une scintigraphie. Sa demi-vie est de 1,9 jours. L élimination rapide dans les urines impose de recueillir les urines des six premières heures après l injection. Associée à une bonne hydratation la procédure peut être réalisée en ambulatoire. Il est prescrit par injection IV, l activité habituelle est de 37 MBq/kg. 178 Médecine Nucléaire - Imagerie fonctionnelle et métabolique vol.30 - n 3

3 J.M. Broglia Bilan!Le bilan comporte une scintigraphie osseuse de moins de 2 mois, un contrôle hématologique (plaquettes, numération, formule sanguine), une calcémie, et une évaluation de la fonction rénale de moins d une semaine. Le taux des plaquettes doit être au moins égal à /µL, celui des leucocytes supérieur à 3 000/µL et l hémoglobine supérieure à 10 g/dl. Contre indications, précautions!les effets myélo-suppressifs font respecter un délai de 4 à 8 semaines après un traitement par chimiothérapie et de deux à trois mois après une radiothérapie hémicorporelle. La myélo-suppression additionnelle engendrée par la RTM doit être estimée car elle peut générer des complications délétères : saignements, infections. Les métastases compressives médullaires ne sont pas une indication et doivent bénéficier d un traitement spécifique complémentaire. Les biphosphonates, s ils n altèrent pas les résultats de la scintigraphie osseuse indiquant le traitement, peuvent être poursuivis. On respectera un délai de 48 h après la RTM pour une nouvelle injection. Un rebond algique transitoire peut être constaté ; il impose le renforcement des traitements antalgiques. La répétition des traitements est possible avec un espacement habituel d au moins 4 mois [10-14]. PRATIQUE CLINIQUE ET EXPÉRIENCE Indication La sélection du patient est essentielle, elle est la clef de la réussite thérapeutique de la technique. La RTM est trop souvent proposée chez des patients en bout de course sujets à toutes les complications, sans bénéfice visible et donc avec un mauvais retour auprès des cliniciens. La scintigraphie osseuse initiale reste la clef. On ne peut définir des schémas types d infiltrats métastatiques multiples bons répondeurs, mais une atteinte trop diffuse, trop intense, est plutôt le gage de moins bonne réponse et de complications dans notre expérience personnelle. Evaluation!L évaluation de la douleur est fondamentale et doit permettre d apprécier les composantes multiples de la douleur, retentissement physique, psychologique, sur la qualité de vie et la vie sociale. Il est important que le médecin nucléaire puisse évaluer ses pratiques et estimer l efficacité du traitement. Ceci afin de parfaire les indications et orienter les indications de retraitement. Le recours à un ou plusieurs questionnaires simples est souhaitable. Nous faisons remplir par le patient le questionnaire concis sur la douleur [15] (Annexe 1) à J0, J15, J30, et J60. C est un test simple, aisément compréhensible et peu fastidieux pour un patient fragile. Une quantification en score est possible. Un retour par courrier autorise une gestion simple des dossiers et un suivi en parallèle des patients avec leur clinicien par le médecin nucléaire. Résultats!Ils restent conforme aux rares publications existantes et sont principalement des impressions cliniques des praticiens réalisant ces traitements. Sous couvert de bonne indication les effets indésirables sont rares, essentiellement une baisse transitoire de la lignée plaquettaire de 30% en moyenne. La technique est facilement mise en place ; elle est bien supportée par le patient, ne nécessite qu'une seule journée d immobilisation et une simple injection IV lente. Le rebond douloureux répond habituellement bien aux traitements usuels. L efficacité est plus difficile à apprécier, essentiellement par le caractère complexe de l évaluation d un traitement pour la douleur chez un patient en fin de vie. Dans notre expérience on peut considérer que 30 à 60 % des patients bénéficient du traitement selon le niveau d efficacité que l on définit (amélioration partielle ou complète de score OMS, Karnofsky, résultats des QCD). Cette amélioration porte autant sur la diminution du score douloureux que sur la reprise d une autonomie du patient malgré un fond douloureux résiduel qui devient supportable et n entache plus la vie quotidienne. CONCLUSION!Si l impression clinique d efficacité pour nombre de praticiens de Médecine Nucléaire est bien réelle, l absence de développement de la technique de RTM de la douleur métastatique impose un constat. Le faible nombre de centres de Médecine Nucléaire, l historique appréhension de la radioactivité et surtout la méconnaissance par les cliniciens semblent en grande partie responsables de cet état des lieux. En pratique clinique la place du Médecin Nucléaire dans l indication de ces traitements est centrale. C est lui qui a le moyen, au moment de la scintigraphie osseuse d un patient algique avec une scintigraphie "positive", d orienter vers la RTM. La contre-partie de cette nouvelle responsabilité est la nécessaire authentification de résultats validés par des études cliniques. Résultats qui, sur bien des plans, sont encore à évaluer ou à confirmer, notamment dans le champ de l antalgie et d un potentiel rôle adjuvant à d autres thérapeutiques. Médecine Nucléaire - Imagerie fonctionnelle et métabolique vol.30 - n 3 179

4 Radiothérapie métabolique antalgique des métastases osseuses. Annexe 1 - Questionnaire concis sur la Douleur (QCD) Brief Pain Inventory 180 Médecine Nucléaire - Imagerie fonctionnelle et métabolique vol.30 - n 3

5 J.M. Broglia Médecine Nucléaire - Imagerie fonctionnelle et métabolique vol.30 - n 3 181

6 Radiothérapie métabolique antalgique des métastases osseuses. Metabolic radiotherapy in painful bone metastasis. Principle and practical use. Metabolic radiotherapy is an efficient tool to release pain of bone metastasis. This paper describes the principle and the use of this palliation treatment. Metabolic radiotherapy / Bone metastasis / Strontium chloride / Samarium lexidronam RÉFÉRENCES 1. Collins C, Eary JF, Donaldson G et al. Samarium-153-EDTMP in bone metastases of hormone refractory prostate carcinoma: a phase I/II trial. JNucl Med 1993;34: Edwards GK, Santoro J, Taylor AT et al. Use of bone scintigraphy to select patients with multiple myeloma for treatment with strontium- 89. J Nucl Med. 1994;35: Farhanghi M, Holmes RA, Volkert WA et al. Samarium-153-EDTMP: Pharmacokinetic, toxicity and pain response using an escalating dose schedule in treatment of metastatic bone cancer. J Nucl Med. 1992;33: McCready VR, O Sullivan JM. Future directions for unsealed source radionuclide therapy for bone metastases. Eur J Nucl Med. 2002;29: McEwan AJ, Amyotte GA, McGowan DG et al. A retrospective analysis of the cost effectiveness of treatment with Metastron (8 9Sr-Cl) in patients with prostate cancer metastatic to bone. N u c l Med Commun 1994;15: McEwan AJ, Porter AT, Venner PM et al. An evaluation of the safety and efficacy of treatment with strontium-89 in patients who have previously received wide-field radiotherapy. Antibod Immunoconj Radiopharm 1990;3: Porter AT, McEwan AJ, Powe JE et al. Results of a randomized phase- III trial to evaluate the efficacy of strontium-89 adjuvant to local field external beam irradiation in the management of endocrine resistant metastatic prostate cancer. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 1993;25: Quilty PM, Kirk D, Bolger JJ, et al. A comparison of the palliative effects of strontium-89 and external beam radiotherapy in metastatic prostate cancer. Radiother Oncol 1994;31: Resche I, Chatal JF, Pecking A et al. A dose-controlled study of 153Sm EDTMP in the treatment of patients with painful bone metastases. Eur J Cancer.1997;33: Robinson RG, Blake GM, Preston DF et al. Strontium-89: treatment results and kinetics in patients with painful metastatic prostate and breast cancer in bone. Radiographics 1989;9: Sciuto R, Fasta A, Rea S et al. Effects of low-dose cisplatin on Sr-89 therapy for painful bone metastases for prostate cancer: A randomized clinical trial. J Nucl Med 2002;43: Silberstein EB, Williams C. Strontium-89 therapy for the pain of osseous metastases. J Nucl Med. 1985;26: Taylor AJ Jr. Strontium-89 for the palliation of bone pain due to metastatic disease. J Nucl Med. 1994; 35: Tu SM, Millikan RE, Mengistu B, et al. Bone-targeted therapy for advanced androgen-independent carcinoma of the prostate: a randomized phase II trial. Lancet. 2001;357: Rapport de l ANAES Evaluation et stratégie de prise en charge de la douleur Médecine Nucléaire - Imagerie fonctionnelle et métabolique vol.30 - n 3