COMPTE RENDU DE LA RÉUNION DES ONCOLOGUES MEDICAUX DU RESEAU ONCOLOR 14 SEPTEMBRE 2004

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1 T. CONROY CR réunion OM Oncolor COMPTE RENDU DE LA RÉUNION DES ONCOLOGUES MEDICAUX DU RESEAU ONCOLOR 14 SEPTEMBRE 2004 La réunion est organisée par Stéphane RUCK, qui en est remercié, et avec le soutien des laboratoires BRISTOL et MERCK. Etaient présents : Etaient excusés : B. WEBER N. AL AUKLA MC. KAMINSKY I. KESSLER E. LUPORSI D. SPAETH M. RIOS C. ROEMER-BECUWE T. CONROY R. DIAB JM. DOURTHE L. GEOFFROIS I. KRAKOWSKI C. PLATINI S. RUCK L. UWER I Informations générales Une réunion d oncogériatrie sera organisée à Nancy, sous l égide de la société de gérontologie de l Est, le 7 avril 2005 au Palais des Congrès. L organisation est confiée au Centre Alexis Vautrin et la Fédération de Cancérologie du CHU de Nancy sous l égide du réseau d Oncolor. Merci de noter la date dans vos agendas. Le Centre d Epidémiologie Clinique relance l étude sur le TEP-Scan : sont éligibles entre autres les récidives de cancers colorectaux, les lymphomes, les cancers bronchiques non à petites cellules. Ivan Krakowski va se renseigner auprès des pharmaciens pour savoir où en est le projet d harmonisation des protocoles de chimiothérapie pour les cancers du poumon. L essentiel de la réunion est consacré à deux sujets : - La place des antiaromatases dans le traitement adjuvant du cancer du sein. - Les carcinomes de site primitif inconnu. Les deux fichiers sont joints en annexe de ce compte-rendu. 1

2 II Place des antiaromatases dans le traitement adjuvant du cancer du sein Béatrice Weber rappelle les grandes lignes des études internationales dont les résultats intermédiaires sont connus, et des études en cours. Le design des études publiées était différent, ce qui explique pour une part la différence des résultats : - Le létrozole était comparé à un placebo. - L exémestane était comparé au tamoxifène après deux ou trois ans. - L anastrozole était comparé au tamoxifène pendant cinq ans. Apparemment, les meilleurs résultats en survie sans maladie sont pour le létrozole, puis l exémestane et l anastrozole, mais peut-être sont-ils équivalents? En reprenant les résultats en sous-groupe de l étude ATAC, l anastrozole paraît surtout efficace dans la population RE+ RP-, et s il n y a pas eu de chimio adjuvante, et fait mieux que le TAM lorsque le c-erb2 est surexprimé (notion également retrouvée en hormono néoadjuvante). Cette notion d efficacité différente selon les sous-groupes n est pas retrouvée avec l exémestane. Globalement, l anastrozole est plus efficace que le tamoxifène, augmente le risque d ostéoporose et de fractures et diminue le risque de cancer de l endomètre. Le risque thromboembolique est réduit, mais ceci est moins net dans les études les plus récentes. Au total, une hormonothérapie par anastrozole peut être envisagée chez les femmes relevant d une hormonothérapie adjuvante après un premier traitement pour cancer du sein. Le tamoxifène reste toutefois le médicament de référence aux USA. Au terme de l étude MA-17, la prescription de létrozole à l issue de cinq ans de tamoxifène augmente la survie sans événement à 4 ans, sans amélioration significative de la survie globale. Il est toutefois observé une augmentation modérée des arthralgies, des myalgies et des troubles vasomoteurs. La prescription de létrozole, qui n a pour l instant pas l AMM, peut être envisagée après cinq ans de tamoxifène. L étude menée avec l exémestane montre un bénéfice au switch après 2 ou 3 ans de tamoxifène, en particulier en termes de réduction du risque de récidive métastatique et de celui de cancer du sein controlatéral. Béatrice Weber a proposé au CAV les indications suivantes (fichier ci-joint en annexe 1) : - Plutôt tamoxifène en cas de risque d ostéoporose et peut-être en cas de ménopause récente. - Plutôt antiaromatase si c-erb2+++, antécédent thromboembolique, risque de cancer de l endomètre ou sous-groupe RE+ RP-. 2

3 III Carcinomes métastatiques de site primitif inconnu Marie-Christine Kaminsky rappelle la définition «tumeurs épithéliales malignes métastatiques sans site primitif identifié en terme de bilan pré-thérapeutique». Elle rappelle les présentations anatomocliniques particulières justifiant un traitement adapté et l intérêt d une collaboration avec l anatomopathologiste. La valeur du morpho-tep dans le bilan d extension reste controversée en raison du petit nombre d études. Il n'est d'aucun secours en cas de maladie multimétastatique : pas de modification en terme de prise en charge et de pronostic. Par contre, devant des adénopathies cervicales, il est d'un grand intérêt pour la détection d'une éventuelle tumeur primitive ORL et le bilan d'extension. Le rendement dans ce cas est bon et la prise en charge thérapeutique est modiifée. Le modèle pronostique du GEFCAPI (selon l état général et les LDH) est un outil simple et utile pour aider à la décision thérapeutique (S. Culine et al., J Clin Oncol 2002;20: ). Ce groupe propose actuellement deux essais thérapeutiques : - Pour les patients en bon état général : cisplatine avec ou sans gemcitabine (GEFCAPI 02). - Pour les patients OMS2 : randomisation entre capécitabine, gemcitabine ou acétate de mégestrol (GEFCAPI 03) IV Mise en place des essais thérapeutiques sur le site Oncolor La situation n a pas changé depuis la dernière réunion. Techniquement, il est probablement possible de réaliser un lien automatique entre les essais thérapeutiques activés au Centre Alexis Vautrin (liste disponible sur un Intranet) et Oncolor. Toutefois, Oncolor ne peut pas assurer l actualisation et cela serait à charge de l unité de recherche clinique du Centre Alexis Vautrin. Ce n est pas dans la logique d Oncolor d envisager que seuls les essais du CAV soient sur le site et il faudrait que les essais thérapeutiques disponibles dans les autres villes soient également signalés. Si cela est possible, les essais thérapeutiques devraient être placés sur la partie restreinte du site et accessibles uniquement aux oncologues médicaux, aux chirurgiens et aux oncologues radiothérapeutes, mais pas aux patients. Il faudrait ajouter pour chaque essai la ville où cela est réalisable. Ivan Krakowski se charge d organiser une réunion avec Isabelle Klein, Elisabeth Luporsi et Thierry Conroy pour voir ce qui est possible de réaliser au niveau d Oncolor. V Essai thérapeutique CAPEDOC/EPIDOC Vingt-trois patientes sont actuellement incluses pour un objectif de 50. Le même essai thérapeutique aurait été proposé par l industrie à Lyon et dans l Ouest (essai ERASMUS), ce qui devrait permettre de faire une analyse groupée. Elisabeth Luporsi se charge de contacter les coordinateurs. Il est convenu de poursuivre l étude six mois, mais de la fermer dans 6 mois si les inclusions ne sont pas plus rapides. 3

4 V I Prochaine réunion La prochaine réunion est prévue à Nancy le mardi 22 mars 2005 à 19 heures. Elle sera co-organisée par Maria Rios et Thierry Conroy. Le programme provisoire est le suivant : - Sarcomes des tissus mous (Maria Rios). - Méthodes de formation continue, chacun partageant avec les autres les méthodes qu il utilise et préparant les références des sites professionnels qu il utilise (revues on line, industrie etc). Fait à Vandoeuvre lès Nancy, le 1 er octobre

5 UTILISATION DES ANTI-AROMATASES EN SITUATION ADJUVANTE (MP+, RH+) AU CENTRE ALEXIS VAUTRIN Annexe 1 POLE SEIN DOM 1 AVRIL 2004 actualisé le 14 septembre 2004 Les résultats de trois essais sur le traitement adjuvant des cancers du sein par anti-aromatase ont été publiés : anastrozole (ATAC)(Baum et al. 2002; Baum et al. 2003), letrozole (NCIC MA-17)(Goss et al. 2003) et exemestane (EIS)(Coombes et al. 2004). L analyse montre une diminution significative des événements liés au cancer (diminution des rechutes locales et à distance et de l incidence des cancers du sein controlatéral). Il y a peu d événements et la médiane de recul des études avec létrozole et exemestane est de 2 1/2 ans. La toxicité veineuse thrombo-embolique et vasculaire cérébrale, les pertes vaginales les bouffées de chaleur, le cancers de l endomètre sont moindres sous anti-aromatase que sous tamoxifène. En revanche ostéoporose, fractures, douleurs musculaires et articulaires sont plus fréquentes sous antiaromatases que sous tamoxifène. La seule anti-aromatase commercialisée en France pour cette indication est actuellement l ARIMIDEX mais le dossier de remboursement par la sécurité sociale est en cours. Les résultats à 4 ans n emportent pas totalement la conviction au point d éliminer le Tamoxifène, mais l Arimidex paraît être une option thérapeutique. Ce sont les résultats au long cours (survie globale seulement pour EIS, densité osseuse, fonctions cognitives) des deux autres essais qui orienteront vers la séquence la plus favorable, vraisemblablement deux ou trois ans de tamoxifène suivis de trois ou deux ans d anti-aromatase. Les institutions telles que le NCI n ont pas modifié au 13 mars 2004 les indications d hormonothérapie adjuvante et ils s en tiennent aux recommandations du groupe d évaluation technologique de l ASCO(Winer et al. 2003) : le tamoxifène reste le traitement standard. La FDA a approuvé l utilisation en situation adjuvante pour les patientes ne supportant pas le Tamoxifène, à risque thrombo-embolique ou de cancer de l endomètre. L avis de la commission de transparence est paru le 19 mai 2004 sur le site de l AFSSAPS (agence du médicament) la supériorité de l anastrozole y est reconnue sauf en cas de chimiothérapie adjuvante. En ce qui concerne les guidelines du NCCN en 2004 l utilisation des AA en adjuvant est une option. Le PDQ du NCI n a pas pris position. Pour essayer de clarifier les indications de traitement par ARIMIDEX que nous avons retenues au CAV il faut rappeler quelques paramètres de décision : - antécédents thrombose veineuse voire embolie, accident vasculaire cérébral,,dyslipidémie (triglycéridémie), choix de la patiente qui font pencher vers la prescription d ARIMIDEX - maigreur, ménopause très récente, ostéoporose (personnelle ou familiale), LDL cholesterol élevé, choix de la patiente qui incitent à prescrire du TAM - antécédent de chimiothérapie adjuvante (dans le sous groupe avec chimiothérapie adjuvante il n a pas été mis en évidence de différence d efficacité entre TAM et Anastrozole) qui laissent le libre choix sous réserve des autres facteurs - surexpression ou amplification de c erb B2 (HER2 3+) : par précaution il vaut mieux éviter le Tamoxifène chez ce type de patientes en raison de publications d effet in vitro de réduction de l effet antagoniste du TAM et de moindre efficacité in vivo en situation 5

6 adjuvante(carlomagno et al. 1996) et d une plus grande efficacité du letrozole par rapport au tamoxifene en situation néo-adjuvante(ellis et al. 2001; Ellis et al. 2003) - les tumeurs RE + RP- bénéficieraient plus de l anastrozole que du tamoxifène(dowsett 2003) Baum, M., A. U. Budzar, et al. (2002). "Anastrozole alone or in combination with tamoxifen versus tamoxifen alone for adjuvant treatment of postmenopausal women with early breast cancer: first results of the ATAC randomised trial." Lancet 359(9324): Baum, M., A. Buzdar, et al. (2003). "Anastrozole alone or in combination with tamoxifen versus tamoxifen alone for adjuvant treatment of postmenopausal women with earlystage breast cancer: results of the ATAC (Arimidex, Tamoxifen Alone or in Combination) trial efficacy and safety update analyses." Cancer 98(9): Carlomagno, C., F. Perrone, et al. (1996). "c-erb B2 overexpression decreases the benefit of adjuvant tamoxifen in early-stage breast cancer without axillary lymph node metastases." J Clin Oncol 14(10): Coombes, R. C., E. Hall, et al. (2004). "A randomized trial of exemestane after two to three years of tamoxifen therapy in postmenopausal women with primary breast cancer." N Engl J Med 350(11): Dowsett, M. (2003). "Analysis of time to recurrence in the ATAC (arimidex, tamoxifen, alone or in combination) trial according to estrogen receptor and progesterone receptor status." Breast Cancer Treat Res 83(suppl 1)(S7): abs 4. Ellis, M. J., A. Coop, et al. (2001). "Letrozole is more effective neoadjuvant endocrine therapy than tamoxifen for ErbB-1- and/or ErbB-2-positive, estrogen receptor-positive primary breast cancer: evidence from a phase III randomized trial." J Clin Oncol 19(18): Ellis, M. J., E. Rosen, et al. (2003). "Neoadjuvant comparisons of aromatase inhibitors and tamoxifen: pretreatment determinants of response and on-treatment effect." J Steroid Biochem Mol Biol 86(3-5): Goss, P. E., J. N. Ingle, et al. (2003). "A randomized trial of letrozole in postmenopausal women after five years of tamoxifen therapy for early-stage breast cancer." N Engl J Med 349(19): Winer, E. P., C. Hudis, et al. (2003). "American Society of Clinical Oncology technology assessment working group update: use of aromatase inhibitors in the adjuvant setting." J Clin Oncol 21(13): ) après chimiothérapie adjuvante Indications AA adj CAV (01/04/04) TAM ou AA (arimidex) pas de TAM - si HER si atc thromboembolique - si risque K endomètre - si RE+ RPpas d AA - si risque ostéoporose - ménopause récente? 2) hormonothérapie adjuvante exclusive AA (sauf risque ostéoporose?) 6