Les limites du Médecin généraliste dans la prise en charge des poussées des colites cryptogénétiques. Jean Pierre GENDRE Hôpital Saint Antoine Paris

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1 Les limites du Médecin généraliste dans la prise en charge des poussées des colites cryptogénétiques Jean Pierre GENDRE Hôpital Saint Antoine Paris

2 Médecin généraliste et MICI Rôle essentiel en dehors des poussées Encouragement au traitement régulier Surveillance des effets secondaires du Tt Encouragement à la surveillance Biologique Endoscopique (Pb dysplasie) Diagnostic de la poussée

3 Médecin généraliste et MICI Critères cliniques et/ou biologiques pour la RCH Truelove et Witts Score de la Mayo clinic pour la MC Index de Best ou de Harvey - Bradshaw

4 Recto-colite hémorragique Critères de Truelove et Witts (1955) F sévères Nombre de selles sanglantes : n > 6/j Temp. vespérale : m > 37 5 Fréquence cardiaque : m > 90/min Hémoglobine : < 75% N Vitesse de sédimentation (1h): > 30 mm Albumine : < 35 g/l F légères n<4 normale normale normale < 30 mm > 35 g

5 M. de Crohn : index d évolutivité Recueil prospectif sur 7 J consécutifs: Nb de selles liquides ou très molles Douleurs abdominales Etat général x2 x6 x6 Manifestations extra intestinales LAP, Fistules... Prise de ralentisseurs du transit Masse abdominale Hématocrite Variations de poids x 30 / item Total : Total < x4 x 10 x6 x1 xxx >450 Best WR et al. Gastroenterology 1979 ; 77 : 843-6

6 Index de Best M.C. : Objectifs thérapeutiques CDAI = 150 activité Tt d attaque? mois Tt d entretien

7 F «bénigne» Index de Best Index de Best M. de Crohn : Profils évolutifs CDAI = 150 activité F «sévère» CDAI = 150 activité mois 30 Index de Best mois F «chronique active» CDAI = 150 activité mois Selon Index de Best / Crohn s Disease Activity Index / CDAI 24 30

8 Médecin généraliste et MICI Analyse critique des SF Diarrhée séquelle d intervention antérieure Diarrhée à composante motrice des TFI variation dans l intensité des troubles Grande valeur des signes généraux Fièvre Amaigrissement Pâleur Manifestations sytémiques

9 Médecin généraliste et MICI Importance de l anamèse récente Voyage à l étranger Contage familial Prise de médicaments (AINS, AB) Cause précise ou Déclenchement authentique poussée

10 Médecin généraliste et MICI Grande valeur des anomalies biologiques Anémie Hyperleucocytose Syndrome inflammatoire (VS - CRP) Carence martiale (ferritine ) Ne pas oublier Coproculture, examen parsito, recherche Cd

11 Médecin généraliste et MICI Dépister une poussée grave hospitalisation Pronostic vital est en jeu Signes cliniques aspect général météorisme (colectasie??) signes péritonéaux

12 Médecin généraliste et MICI Toutes les autres poussées peuvent être prises en charge, au moins au début, en ambulatoire donc par le généraliste Poussées mineures Poussées modérées Poussées franches (très symptomatiques)

13 Régime alimentaire La cause des MICI n est pas alimentaire pas de régime alimentaire adapter le régime aux symptômes Au cours des poussées Régime pauvre en fibres et en lactose En dehors des poussées Régime le plus normal possible En cas de sténose serrée (maladie de Crohn du grêle) Régime «sans bouchon»

14 Assistance nutritionnelle Sans intérêt spécifique pour la RCH Très utile pour la MC Traiter les poussées évolutives Rompre la corticodépendance Traiter la dénutrition Favoriser la croissance chez l enfant Modalités Nutrition entérale à débit constant : NEDC Nutrition parentérale totale : NPT Exclusive ou non exclusive

15 5-ASA et Aspirine NH2 Acide 5-aminosalicylique Acide acétique

16 Aminosalicylés Traitement de choix de première intention des poussées mineures et modérées (galénique variable) Action topique Posologie 3 à 4 g/j Intérêt de la voie locale pour la RCH (distale) Efficacité modérée Tt d induction de la rémission et de prévention des rechutes Durée??? Indéfinie?? Prévention du cancer? Précautions : surveillance fonction rénale (MMX mésalazine Mezavant 1 prise par jour)

17 Aminosalicylés et Cancer colorectal au cours de la RCH Etude de 102 cas de cancer sur RCH appariés 1 à 1 (sexe, âge + 10, étendue des lésions, durée + 5) Traitement Doses OR 5-ASA Mésalazine Mésalazine Sulafasalazine Sulfasalazine Autres Toutes < 1,2 g/j > 1,2 g/j < 2 g/j > 2 g/j 0,25 0,08 0,09 0,56 0,41 0,40 IC 0,13-0,48 0,08-0,85 0,03-0,29 0,17-1,84 0,04-0,92 0,04-3,58 p <0,00001 =0,04 <0,00001 =0,34 =0,03 =0,41 Eaden JA et al. (Aliment Pharmacol Ther 2003 S2; 18: 15-21)

18 MICI et Corticostéroïdes systémiques Posologie : 1 mg/kg/j en traitement d attaque «Gold standard» Pb des effets secondaires : Cosmétiques (poids, facies lunaire, vergetures, acné ) HTA Os Régime peu salé 2 à 3 semaines à «pleine» dose => rémission Durée 20% de corticorésistance Décroissance progressive = > Sevrage Corticodépendance?? (20 à 30%)

19 Evolution à long terme après mise en rémission sous corticoïdes 77 malades avec M de Crohn (Papi C et al. Am J Gastroenterology 2007) Rémission induite par les CS et maintenue au moins 4 semaines Résultats à 12 mois 65,3% Rémission maintenue sans reprise des CS 34.6% Rechute nécessitant corticoïdes Probabilié cumulée de rester sans corticoïdes 3 mois 93,3 6 mois 82,6 9 mois 78,6 12 mois 66,6

20 MC et Corticostéroïdes : budésonide Nouveaux Corticoïdes ou Corticoïdes topiques Forte affinité avec les récepteurs (x 16 vs cortisone) Libération contrôlée in situ Galénique ==> M de Crohn iléocolique Importante biotransformation hépatique Budesonide (Entocort Rafton ) p.o Activité analogue aux corticoïdes systémiques?? Réduction des effets secondaires? Pas d action théorique dans la RCH Intérêt dans les colites microscopiques

21 Azathioprine (Imurel ) et 6-mercaptopurine (Purinéthol ) Efficacité Bonne posologie (2 à 2,5 mg/kg/j pour l Imurel ) 65 à 75% de rémissions prolongées sans corticoïdes Mais délai d action de 3 à 4 mois donc sans intérêt immédiat pour une poussée Optimisation Dosage TPMT et 6-TGN Tolérance et Surveillance Hématologique (Poly neutro et Lymphocytes) Hépatique (Hépatite, Hyperplasie Nodulaire Régénérative) Cancers et lymphomes???

22 MICI et Méthotrexate Réservé aux échecs et intolérances à l Imurel ou au Purinéthol Action un peu plus rapide mais sans intérêt pour une poussée Efficacité analogue? Surveillance : hépatopathie Limites : grossesse contre-indiquée +++

23 Traitements anti-tnfα Molécules synthétiques complexant le TNFα Infliximab CDP571 CDP870 Adalimumab = = = = anticorps monoclonal chimérique IgG-1 anticorps monoclonal humanisé IgG-4 Fab humanisé et pégylé (certolizumab) anticorps monoclonal humain IgG-1 Molécules naturelles complexant le TNFα Prot. fusion = Fc humain IgG-1 + récept. de type 1 (p55) (Onercept) Fc humain IgG-1 + récept. de type 2 (p75) (Lenercept - Etanercept) Inhibiteurs de la synthèse du TNF α thalidomide, ISIS (anti-sens), oxpentifylline Remicade Humira Cimzia Enbrel

24 Les anti-tnfα Séquences murines Séquences humaines Infliximab ac chimérique IgG1 isotype Afelimomab ac humanisé CDP870 Certolizumab pegol ac humain Adalimumab CDP571 IgG4 isotype (P55) Etanercept Enbrel (P75) Onercept Recepteur/Fc Protéine de fusion Remicade Cimzia Humira IgG1 isotype

25 Anti-TNFα et MICI Infliximab Remicade Adalimumab Humira Certolizumab Cimzia Type Chimérique (75%) Humanisé (100%) Humanisé 95% Voie Perfusion IV SC SC 0,2,6 semaines 5mg/kg mg 400 mg 2 semaines?? 8 semaines ( 4) 5-10 mg/kg 2 semaines ( 1) 40 mg 4 semaines ( 2) 400 mg Induction Délai action Entretien

26 Evolution des taux sériques de l infliximab mg/kg (n=5) 5 mg/kg (n=5) mg/kg (n=5) 20 mg/kg (n=5) pc-6.IL7 Médiane Infliximab (μg/ml) 1000 < Heures Semaines Evolution des taux après la fin de la perfusion

27 MICI et Remicade Extension des indications de l AMM Maladie de Crohn active sévère Chez les patients répondeurs dans les 2 semaines perfusions supplémentaires à S2 et S6 : Tt induction 1- puis toutes les 8 semaines 2- ou ré-administration en cas de rechute Maladie de Crohn fistulisée Chez les patients répondeurs dans les 2 semaines perfusions supplémentaires toutes les 8 semaines Recto-colite hémorragique

28 MICI et Remicade Risque infectieux : prudence avec abcès tuberculose patients traités ==> 70 cas de Tuberculose 18 pour MC 40 extra pulmonaires et 17 disséminées (Keane J. et al. N Eng J Med 10/2001) 130 cas au 31 octobre 2002 Risque de sténose?? Résultats discordants CI si insuffisance cardiaque Prix?? 100 mg kg (5 mg/kg) ==> pour 1 perfusion

29 MICI et Remicade Remicade et tuberculose Interrogatoire détaillé BCG Contage Exposition Antécédents personnels Traitements antérieurs Radiographie thoracique IDR à 10 U Tuberculose latente Prophylaxie chez les sujets à risque rifampicine 10 mg/kg + pyrazinamide 20 mg/kg 2 m rifampicine 10 mg/kg + isoniazide 4 mg/kg 3m isoniazide seul 4 mg/kg 9m 3 semaines de Tt avant la 1ère perfusion

30 MICI et Remicade Amélioration de l efficacité et de la tolérance 3 moyens de réduire la formation d ATI Les immuno-suppresseurs? La prémédication par l hydrocortisone (200 mg IV) La répétition des perfusions

31 Tabac et Maladie de Crohn Dans la MC le tabac en particulier chez la femme 1- augmente le risque de la maladie 2- accentue la sévérité 3- favorise les récidives postopératoires Les efforts de tous sont nécessaires pour obtenir l arrêt du tabagisme