IMPD: Comment construire son dossier Qualité

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1 IMPD: Comment construire son dossier Qualité Isabelle BOSQ Responsable Adjointe CMC&RA Pharm D., M. Sc 06Juillet 2016 Séminaire ARC Pharma

2 Sommaire de la présentation - Basée sur l expérience d Amatsigroup - Ne concerne que les «IMP under tests» - Ne concerne pas les produits biologiques, les radiopharmaceutiques et les médicaments à base de plante 1) Cadre réglementaire 2) Construire la partie Qualité de l IMPD - Partie S - Partie P 2 IMPD: Comment construire Nom de la présentation son dossier Qualité

3 Cadre réglementaire Actuel - EU Clinical Trials Directive - Directive 2001/20/EC - EU Directive relating to medicinal products for human use 2001/83/EC - EU Good Clinical Practice (GCP) - Directive 2005/28/EC À venir - EU Clinical Trials Regulation (EU regulation No 536/2014) Publiée au JO de l UE du 27 Mai 2014 Abroge la Directive 2001/20/EC Applicable en Octobre 2018 (EMA/760345/2015 Endorsed) Directive 2001/20/EC ne sera plus applicable en Octobre IMPD: Comment construire Nom de la présentation son dossier Qualité

4 Cadre réglementaire Guideline spécifique IMPD Guideline actuelle - Guideline on the Requirements to the Chemical and Pharmaceutical Quality Documentation Concerning Investigational Medicinal Products in Clinical Trials (CHMP/QWP/185401/2004 final) Guideline à venir - Guideline on the Requirements to the Chemical and Pharmaceutical Quality Documentation Concerning Investigational Medicinal Products in Clinical Trials (CHMP/QWP/834816/2015 Draft) 4 IMPD: Comment construire Nom de la présentation son dossier Qualité

5 Cadre réglementaire Guideline spécifique IMPD - La structure requise pour la partie Qualité de l IMPD suit globalement le format standard CTD du Module 3 et est décrite dans cette guideline. Drug Substance: Partie S Investigational medicinal product under test: Partie P Appendices: Partie A Regional information: Partie R - L IMPD doit être un document pragmatique et concis. 5 IMPD: Comment construire Nom de la présentation son dossier Qualité

6 Cadre réglementaire Guideline spécifique IMPD Apports de la future guideline (draft) - Apporte des éléments supplémentaires par rapport à la précédente version: - Précisions sur les produits radio-pharmaceutiques - Précisions sur les produits à base de plantes - Addition des «Auxilary Medicinal Products» - Impuretés: focus important - Suivi du profil des impuretés au cours du développement (Partie S et Partie P) - Stabilité: proposition d un guide pour l extrapolation de la «shelf-life» (Partie P) 6 IMPD: Comment construire Nom de la présentation son dossier Qualité

7 Et la Qualité dans tout ça? GMP Eudralex Vol.4 Annexe 13 Qualité des matières entrantes Libération Pharmaceutique Validation méthodes analytiques Lot Clinique GMP Contrôle de la Qualité - Stabilité Fabrication Lot Clinique Packaging primaire 7 IMPD: Comment construire Nom de la présentation son dossier Qualité

8 Et la Qualité dans tout ça? GMP IMPD IMP Sécurité Patient 8 IMPD: Comment construire Nom de la présentation son dossier Qualité

9 Partie Qualité de L IMPD On construit son IMPD comme on construit son produit Profil du produit (TPP) Design de l étude clinique Quelle énergie met-on dans le développement pharmaceutique? 9 IMPD: Comment construire Nom de la présentation son dossier Qualité

10 Partie S Généralités - Comme pour une AMM, 3 façons différentes de fournir les informations sur la Substance Active (SA) - Référence à un ASMF - Soumission d un CEP (EDQM) - Rédaction d une Partie S - Si plusieurs fabricants de SA sont impliqués (production complète ou partielle), une Partie S sera présentée pour chaque fabricant 10 IMPD: Comment construire Nom de la présentation son dossier Qualité

11 Partie S Généralités - 6 pôles importants Procédé de Synthèse S.2 Impuretés S.3.2 Procédures analytiques S.4.2 Spécifications S.4.1 Stabilité S.7 Validations Analytiques S IMPD: Comment construire Nom de la présentation son dossier Qualité

12 Partie S Spécifications Spécifications S Points importants: - Aspect - Identification - Dosage de la SA - Impuretés - Propriétés physiques - Teneur en eau (hygroscopicité, forme hydratée) - Polymorphisme - Propriétés liées à l «intended use» - PSD 12 IMPD: Comment construire Nom de la présentation son dossier Qualité

13 Partie S Impuretés Impuretés S.3.2 Impuretés organiques Synthèse chimique (By-products) Starting materials Produits de dégradation Attention Impuretés mutagènes - Structures d alerte (ICH M7) Impuretés Solvants résiduels Impuretés inorganiques 13 IMPD: Comment construire Nom de la présentation son dossier Qualité

14 Partie S Profil d impuretés continuité entre les phases cliniques Impuretés S.3.2 NON ICH Développement de la SA ICH Q3A(R2) En phase I Non recommandé d utiliser une SA «super»purifiée (même si lot GMP) Qualitatif Pas d apparition de nouvelles impuretés Quantitatif Diminution des teneurs en impuretés 14 IMPD: Comment construire Nom de la présentation son dossier Qualité

15 Partie S Études de stabilité Stabilité S.7 - Prérequis: identification des paramètres critiques pour la stabilité de l API Pour cela, il serait confortable de réaliser des études de dégradations forcées sur la SA au préalable: - Déterminer les voies de dégradations chimiques de la SA (hydrolyse acide/alcaline, voie oxydative, température, lumière...), - Générer des données «support» pour la stabilité long terme de la SA - Devraient être réalisées en amont de la formulation, avant la Phase I - Études «long terme» (date de retest) 15 IMPD: Comment construire Nom de la présentation son dossier Qualité

16 Partie S Méthodes et validations analytiques - Méthodes - Description de tous les tests inclus dans le tableau de spécification pour le contrôle de la SA - Possibilité de se référer à la Ph. Eur. - Validations - Cf. Partie P - Cross-validation si changement de méthode analytique (attention profil d impuretés) Procédures analytiques S.4.2 Validations Analytiques S IMPD: Comment construire Nom de la présentation son dossier Qualité

17 Partie S Et Partie P - La partie S doit être reliée à la Partie P correspondante En d autres termes: les caractéristiques physico-chimiques décrites pour la SA doivent être en adéquation avec la formulation du médicament expérimental décrite en Partie P - Point de vue du FABRICANT de la SA: Doit être informé de l utilisation de la SA (forme galénique?) Le développement de la SA devrait être en avance sur celui du futur lot clinique 17 IMPD: Comment construire Nom de la présentation son dossier Qualité

18 Partie S Et Partie P - Point de vue du FORMULATEUR: - Polymorphisme - Solubilité, log P, pka - Hygroscopicité - Stabilité de la SA sensibilité O 2, humidité, lumière... - Point de vue de l ANALYSTE: - Spécifications de la SA - Méthodes de contrôle de la SA - Profil d impuretés 18 IMPD: Comment construire Nom de la présentation son dossier Qualité

19 Partie S Conclusion - Important de figer un grand nombre de caractéristiques de la SA (ex:physiques) avant la Phase I - Impact potentiel sur la biodisponibilité EFFICACY SAFETY 19 IMPD: Comment construire Nom de la présentation son dossier Qualité

20 Développement pharmaceutique et IMPD Trouver le meilleur équilibre pour: - Recueillir les données pour constituer l IMPD, - Anticiper les exigences des BPF pour le lot clinique, - Assurer la sécurité du patient 20 IMPD: Comment construire Nom de la présentation son dossier Qualité

21 Stratégie de développement GMP Fabrication Lot Clinique Fabrication Lot Technique Etude de Formulation 21 IMPD: Comment construire Nom de la présentation son dossier Qualité

22 Stratégie de développement FORMULATION LOT TECHNIQUE LOT CLINIQUE - Développement formulation en fonction des caractéristiques de la SA et de la voie d administration choisie pour l étude clinique - Développement des méthodes analytiques (indicatrices de stabilité - dégradations forcées de la formulation) - Études de stabilité (40 C/75%RH -> 50 C...) - Choix du packaging primaire - Etude de la faisabilité technique pour la fabrication des lots technique(s) et clinique(s) lots «labo» - paramètres «critiques» Sélection de la formule Partie P.2 22 IMPD: Comment construire Nom de la présentation son dossier Qualité

23 FORMULATION Partie P.2 Pharmaceutical development Bâtir les fondations du futur médicament Plan proposé pour la partie P.2: - Propriétés de la SA - Choix des excipients - Justification du choix de la formulation - Essai(s) de formulation - Description fabrication paramètres (critiques) du procédé - Conclusion 23 IMPD: Comment construire Nom de la présentation son dossier Qualité

24 FORMULATION Partie P.2 Pharmaceutical development Ce n est pas parce que l on est en Phase I que l on doit ne rien mettre en partie P.2 Forme solide «simple» Ex: comprimés Forme liquide Ex: solution injectable Criticité du développement!!! Paramètres potentiellement critiques - Granulométrie, polymorphisme (SA) - Paramètres procédé (dureté, désintégration ) - Test de dissolution Paramètres potentiellement critiques - Solubilité SA - Paramètres microbiologiques stérilité et endotoxines 24 IMPD: Comment construire Nom de la présentation son dossier Qualité

25 FORMULATION Développement analytique HPLC - Développement des méthodes HPLC sur lot labo - Dosage PA - Dosage des Produits de Dégradations - Etude de dégradation forcée pour optimisation de la séparation chromatographique (si pas de données sur la SA) - Cette méthode doit être indicatrice de stabilité, elle doit être spécifique vis à vis des Produits de Dégradations potentiels, et cela dès la Phase I 25 IMPD: Comment construire Nom de la présentation son dossier Qualité

26 Stratégie de développement FORMULATION LOT TECHNIQUE LOT CLINIQUE - Doit être représentatif du lot clinique (même site de fabrication, même procédé, même composition, même taille de lot future guideline) non BPF - Vérification des paramètres du procédé IPC (P.3.3 et P.3.4) - Validation du procédé de fabrication (non-standard) et des paramètres de stérilisation (médicaments stériles) (P.3.5) Vérification faisabilité du lot Clinique Parties P.3, P.5, P.8 26 IMPD: Comment construire Nom de la présentation son dossier Qualité

27 Stratégie de développement FORMULATION LOT TECHNIQUE LOT CLINIQUE - Validations des méthodes analytiques (chimie + microbio) (P.5.3) - Établissement des spécifications sur le PF (P.5.1) - Contrôle en fin de fabrication (Batch analysis data P.5.4) - Études de stabilité long terme + cond. Acélérées (P.8): durée de validité du futur lot clinique Vérification faisabilité du lot Clinique Parties P.3, P.5, P.8 27 IMPD: Comment construire Nom de la présentation son dossier Qualité

28 Validations analytiques HPLC P.5.3 LOT TECHNIQUE Développement du médicament Phase I Phase II Phase III AMM Validation a minima (non ICH) Spécificité Linéarité LOD/LOQ Exactitude 100% (X3) Répétabilité (1 série) «Full» Validation ICH Q2(R1) Spécificité Linéarité LOD/LOQ Exactitude 80%-100%-120% (X3) Répétabilité Précision intermédiaire 3séries (2 jours, 2 opérateurs, 2 systèmes HPLC) Robustesse 3 facteurs 28 IMPD: Comment construire Nom de la présentation son dossier Qualité

29 LOT TECHNIQUE Autres Validations Développement du médicament P.5.3 Ne pas oublier les critères microbiologiques à valider selon la Ph. Eur. (même niveau que l AMM) - Test de Stérilité - Contamination microbienne (DGAT-DMLT)/ Bioburden (DGAT) Germes spécifiés Endotoxines Safety 29 IMPD: Comment construire Nom de la présentation son dossier Qualité

30 Spécifications du PF P.5.1 LOT TECHNIQUE - Points importants: Développement du médicament - Aspect - Identification du principe actif - Dosage du principe actif - Dosage des Produits de Dégradations - Tests spécifiques à la forme galénique: - Uniformité des préparations unidoses (2.9.40) - Dissolution, test de désagrégation - Teneur en eau - ph - Tests microbiologiques - Les limites d acceptation peuvent évoluer au cours du développement 30 IMPD: Comment construire Nom de la présentation son dossier Qualité

31 LOT TECHNIQUE Études de stabilité P.8 Proposition: à effectuer sur le lot technique - Lot représentatif - «long terme» + conditions accélérées (ICH) - Couvrent la durée de l étude clinique Objectifs: - Établir durée d utilisation du futur lot clinique - Extrapolation possible (sous conditions...) - Future guideline: X4 jusqu à une shelf-life de 12 mois x + 12 mois pour une shelf-life > 12 mois - A justifier dans le dossier 31 IMPD: Comment construire Nom de la présentation son dossier Qualité

32 Stratégie de développement FORMULATION LOT TECHNIQUE LOT CLINIQUE - Contrôle complet du produit fini - Packaging secondaire - Libération pharmaceutique GMP - Étude de stabilité: - monitoring possible Phase I et II (T0-Tfinal) - Phase III (lots pilotes réglementaires): Full ICH Les données du Lot Clinique sont peu souvent présentées dans l IMPD 32 IMPD: Comment construire Nom de la présentation son dossier Qualité

33 Conclusion QUALITY SAFETY EFFICACY Merci de votre attention 33 IMPD: Comment construire Nom de la présentation son dossier Qualité