Métabolisme glucidique

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1 Métabolisme glucidique Introduction générale A. Rappel de thermodynamique B. Energétique cellulaire Métabolisme du glucose A. Digestion/absorption B. Glycolyse C. Interconnexion des oses : Fructose/galactose D. Néoglucogenèse E. Voie des pentose-phosphates Métabolisme du glycogène A. Catabolisme : glycogénolyse B. Anabolisme : glycogénogenèse P. Dufourcq B. La glycolyse I. Introduction II. Entrée du glucose III. Les étapes de la glycolyse 1. Les 10 réactions 2. Le devenir du pyruvate 3. Destinées du NADH,H+ 4. La formation du 2-3BiPG dans le globule rouge 5. Bilan énergétique de la glycolyse IV. La régulation de la glycolyse V. Glycolyse et pathologies P. Dufourcq

2 IV. Régulation de la glycolyse La glycolyse a 2 rôles principaux: Production d énergie sous forme d Fonction anabolique: fourniture d Acétyl-CoA à partir du pyruvate pour la synthèse des AG La régulation va donc être fonction de la charge énergétique de la cellule (rapport /) et de l abondance des composés pour la biosynthèse But de la régulation : adapter la vitesse de la glycolyse aux besoins de la cellule en énergie et en intermédiaires précurseurs de synthèse Enzymes des réactions irréversibles : P. Dufourcq 2014 PFK1/PFK2, HK, PK 3 1. Régulation de la a. Régulation allostérique de la Négatif :, citrate Positif : AMP AMP Citrate - + Fructose 6-phosphate Fructose 1,6-bisphosphate Lorsque le ratio /AMP baisse, l activité augmente P. Dufourcq

3 Contrôle négatif de la PFK1 par l [] faible = activateur [] élevé = inhibiteur allostérique Charge énergétique élevée inactivation de la glycolyse V V Vitesse faible élevé V P. Dufourcq 2014 [Fr-6-P] [] (mm) 5 a-régulation allostérique de la Activateur allostérique puissant de la PFK1 : Fructose 2,6-bisphosphate (Fr-2,6 BP) Produit à partir du Fr-6P par la PFK2 Fructose 6-phosphate PFK-2 Fructose-2,6-Bisphosphate + Fructose 1,6-bisphosphate P. Dufourcq

4 Régulation allostérique de la AMP Fr-2,6-BP Citrate - + Fructose 6-phosphate Fructose 1,6-bisphosphate P. Dufourcq b. Régulation hormonale ou par phosphorylation de Le taux de Fr-2,6-BP est régulé Hydrolyse du Fr-2,6 -BP par la Fructose Bisphosphatase-2 = FBPase-2 ou F-2,6-BPase Fructose-6- phosphate PFK-2 FBPase-2 Fructose-2,6- bisphosphate Pi H 2 O P. Dufourcq

5 Enzyme bi fonctionnelle : PFK2/FBPase2 NH3 + Domaine kinase Domaine phosphatase COO - Région régulatrice Les activités kinase (PFK-2) et phosphatase (FBPase-2) sont contrôlées par phosphorylation et déphosphorylation : La phosphorylation provoque l inhibition de l activité kinase et l activation de l activité phosphatase La déphosphorylation: effet inverse Sous la dépendance du contrôle hormonal P. Dufourcq Action des hormones Dans le foie : PFK2/FBPase-2 sous le contrôle du glucagon Glucagon : Voie qui active AMPcyclique (AMPc) et Protéine Kinase A (PKA) Glucagon AMPc 5 AMP Cascade de phosphorylation P. Dufourcq

6 Contrôle de la synthèse et de la dégradation du Fr-2,6BP : contrôle hormonal dans le foie Glucagon (AMPc) conduit à la phosphorylation de l enzyme bi fonctionnelle : +FBPase AMPc Glucagon Fructose-6- phosphate P Protéine kinase A FBPase-2 PFK2 P Fructose-2,6- biphosphate Fructose-1,6- bisphosphate GLYCOLYSE P. Dufourcq Contrôle de la synthèse et de la dégradation du Fr-2,6-BP : contrôle hormonal dans le foie Déphosphorylation de l enzyme bifonctionnelle : activité kinase : PFK2 Protéine Phosphatase 2A (PP2A) Fructose-6- phosphate 2 Pi Fructose-1,6-bisphosphate FBPase-2 PFK2 Protéine Phosphatase 2A 2 H 2 O Fructose-2,6- bisphosphate GLYCOLYSE P. Dufourcq

7 PFK1 engage irréversiblement le glucose vers la glycolyse : étape d engagement Glycogène Glc Glc-6-P Voie des Pentose-phosphates Fr-6-P Engagement Fr-1,6-BP Glycolyse P. Dufourcq Régulation de l hexokinase Enzyme ubiquitaire Régulation allostérique : Négatif : Glucose 6 phosphate Glycogène Glc Hexokinase Glc-6-P Voie des Pentosephosphates Niveau énergétique élevé Fr-6-P Engagement Fr-1,6-BP GK n est pas régulée par G6P Glycolyse P. Dufourcq

8 Régulation de la glucokinase : - Fr-1P permet le passage du noyau au cytosol GK NOYAU GK CYTOSOL PR Fr-1-P Fr-1-P PR GK Glc Glc-6-P Glycogène PR = Protéine Régulatrice P. Dufourcq Régulation de la Pyruvate kinase a. Régulation allostérique de la PK Négatif :, Alanine (Foie), Acétyl CoA Positif : Fr-1,6-BP PEP + PK Pyruvate + Fr-1,6-BP Alanine Acétyl CoA Contrôle allostérique P. Dufourcq

9 b. Régulation par phosphorylation (hormonal) de la PK Plusieurs isoformes (M muscles, L foie, R GR) Activité régulée par son état de phosphorylation : forme L (foie) non phosphorylée = active Phosphorylée = inactive Contrôle hormonal : ex dans le Foie (forme L) PEP + H 2 O Pi PK - P inactive PK active PKA PKA = protéine kinase A Glucagon AMPc Pyruvate + Régulation Hormonale P. Dufourcq Rôle de la phosphorylation par la PKA pour PFK-2 et PK-L => limiter la consommation de glucose dans le foie pour que ce dernier soit disponible aux autres tissus. P. Dufourcq

10 V - Glycolyse et Pathologie 1 - Enzymopathies de la glycolyse: Majoritairement au niveau de la Pyruvate Kinase du globule rouge (PK-R) *Le GR ne possède pas de mitochondries: son approvisionnement en dépend uniquement de la glycolyse. *Si activité PK faible, glycolyse faible, production insuffisante d : Anémie hémolytique P. Dufourcq Diabète MODY-2 = déficit en glucokinase Maturity-Onset Diabetes of the Young, ou diabète de type adulte chez le jeune. Mutation du gène codant la glucokinase Foie et pancréas (cellules β) Hyperglycémie P. Dufourcq

11 3. Tumeurs cancéreuses: Ne pas apprendre de la capture du glucose de la vitesse de la glycolyse L hypoxie au sein de la masse tumorale induit le facteur de transcription HIF-1 l expression des transporteurs du glucose des facteurs angiogéniques (formation de nouveaux vaisseaux sanguin) P. Dufourcq Tumeurs cancéreuses : Ne pas apprendre Traceur de cette activité métabolique intense un dérivé du glucose marqué avec un isotope radioactif ( 18 F- fluoro-désoxyglucose ou FDG) Visualisation des tissus consommateurs de glucose localiser les foyers tumoraux actifs caméra tomographique détecte l émission de positons provenant de la tumeur qui a fixé fortement le FDG. Appareil = TEP tomographie par émission de positons (PET-Scan) P. Dufourcq