Bonnes pratiques en oncologie médicale. Oncologie urologique. Tumeurs urothéliales Adénocarcinomes rénaux L. GEOFFROIS.

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1 Bonnes pratiques en oncologie médicale Oncologie urologique Tumeurs urothéliales Adénocarcinomes rénaux L. GEOFFROIS 17 Juin 2003

2 Adénocarcinomes rénaux Age médian 60 à 65 ans 30 à 50% métastatiques d emblée Maladie métastatique, survie médiane : 8,5 mois Chimiorésistance acquise

3 Traitement chirurgical des formes localisées Néphrectomie élargie + surrénalectomie et curage ganglionnaire Surrénalectomie : toujours, excepté si T < 5 cm de siège polaire inf Curage ; lymphadénectomie hilaire = toujours ; curage régional excepté pour petite tumeur T1 Néphrectomie partielle : si petite tumeur, extirpable avec des marges satisfaisantes, ou si tumeur sur rein fonctionnel unique

4 Traitement adjuvant Radiothérapie post-opératoire : pas d intérêt démontré Traitement médical post opératoire : chimiothérapie ou hormonothérapie : aucun intérêt Immunothérapie non spécifique : pas d intérêt démontré Immunothérapie spécifique : voie de recherche, vaccins?? PARTICIPER A UN PROTOCOLE DE RECHERCHE

5 Traitement des formes métastatiques Traitement de référence : immunothérapie non spécifique Taux de réponses 15 à 20% Quelle immunothérapie??? IL2 + IFN? IL2? IFN? Survie médiane avec immunothérapie : 11,5 mois

6 Traitement des formes métastatiques Taux de réponse variable en fonction des groupes pronostiques. Groupe de pronostic favorable : un seul site métastatique (un seul organe excepté SNC), et bon EG (IK 90%) : taux de réponse 30 à 40% Groupe de pronostic intermédiaire : plusieurs sites métastatiques (excepté SNC) et/ou IK 80% : taux de réponse 15 à 20% Groupe de mauvais pronostic : plusieurs sites métastatiques dont une atteinte hépatique et intervalle libre/néphrectomie < 12 mois, et/ou mauvais état général : taux de réponse < 10%

7 Traitement des formes métastatiques Groupe de pronostic favorable : immunothérapie, association IL2 + IFN > IL2 seule ou IFN seul Percy Duo : IL2 IV ou SC + IFN SC Groupe de pronostic intermédiaire : réel intérêt de l immunothérapie? Percy Quattro : IL2 + IFN (sc) vs IL2 (sc) vs IFN vs MPA Groupe de pronostic défavorable : traitement symptomatique, ou protocole de phase II

8 Cas particuliers Métastase unique : chirurgie Si métastase cérébrale unique : chirurgie puis RTE Si réponse à immunothérapie : surtout si site ganglionnaire ou pulmonaire, discuter une chirurgie d exérèse des résidus

9 Cas particuliers Si contre-indication à une immunothérapie Best supportive care? Chimiothérapie : 5FU + Gemcitabine?? Protocole de recherche

10 Deuxième ligne thérapeutique Privilégier l inclusion dans un protocole de recherche Inhibiteurs de la néoangiogénèse ; ATU Thalidomide Protocole de mini allogreffe Donneur compatible dans la fratrie Privilégier les situations de maladie stable Toxicité importante Protocole GETUG (Fnclcc) en cours

11 Carcinomes urothéliaux Tumeurs vésicales : 20 à 30% de formes infiltrantes au diagnostic Traitement de «référence» : prostatocystectomie totale +/- reconstruction Evolution métastatique dans 50% des cas, une majorité dans les deux premières années Comment améliorer le pronostic : chimiothérapie néoadjuvante ou adjuvante? Existe t il une alternative à la chirurgie? Radiochimiothérapie concomitante

12 Chimiothérapie néoadjuvante Controverses multiples EORTC-MRC : publié en 1999 (lancet) CMV 3 cycles suivis du traitement loco-régional (chir ou RTE) vs traitement loco-régional seul pas d amélioration de la survie Réévaluation des résultats avec un suivi médian de 9 ans, présenté à l ASCO 2002 : amélioration significative de la survie Essai Nord américain (Natale et al., ASCO 2001) : Traitement loco-régional (chir) précédé ou non d une chimiothérapie (M-VAC 3 cycles) amélioration de la survie

13 Chimiothérapie néoadjuvante Méta-analyse : Lancet, Juin 2003 Revue de 11 études cliniques, données individuelles 2688 patients Chimiothérapie à base de cisplatine : CDDP seul dans 3 études, polychimio dans les autres (M-VAC ou CMV) Résultats semblent en faveur de la chimiothérapie néoadjuvante Si polychimiothérapie : réduction du risque relatif de DC : 13% à 5ans, soit un bénéfice absolu en terme de survie de 5% à 5 ans, avec une amélioration de la survie : 50% vs 45% Pas d influence du traitement local : Chir ou RTE Amélioration de la survie sans récidive à ans : + 7% Diminution du taux de récidive locorégionale à 5 ans : - 5% Réduction du taux de métastases à 5 ans : -7%

14 Chimiothérapie néoadjuvante Chimiothérapie néoadjuvante : une nouvelle approche en routine? Chimiothérapie anciennes : CMV ou M-VAC Toxicité importante Bénéfice par rapport à une chimiothérapie post opératoire basée sur des données histologiques fiables? Pas d indication en routine : en tout cas en 2003

15 Chimiothérapie adjuvante Peu d études Etudes anciennes Faibles effectifs Chimiothérapies «obsolètes» : cisplatine seul, ou CMV ou M-VAC Tumeurs chimiosensibles (cf taux de réponse en situation métastatique) Nécessité de confirmer par une étude multicentrique l intérêt d une chimiothérapie adjuvante «moderne»

16 Etude EORTC Carcinomes urothéliaux infiltrants, opérés T3 ou T4, ou N+ quelle que soit T R Chimio post-op 4 cycles dans les 3 mois post-op Chimio différée à la rechute Chimiothérapie : CDDP + Gemcitabine En clinique : proposer la participation à un protocole de recherche

17 Maladie métastatique En première ligne : CDDP + Gemcitabine Résultats de l étude Canadienne Pas de différence en survie et taux de réponse mais différence en terme de toxicité et de qualité de vie en faveur de l association CDDP + Gemcitabine

18 M-VAC ou Gemcitabine Platine? Etude de Phase III, von der Maase, JCO, Sep. 2000, 18, pts, GC (n =203) vs M-VAC (n = 202) Survie globale, DFS : identiques Taux de réponse : 49% vs 46% Nombre médian de cycles : GC = 6, M-VAC = 4

19 M-VAC ou Gemcitabine Platine? Etude de phase III : Toxicité GC M-VAC anémie gr 3-4* 27% 18% thrombop.gr 3-4* 57% 21% * Taux de transfusion GR identique, hémorragies idem neutropénie gr % 82% neutrop. fébrile 2% 14% septicémies 1% 12% mucites gr 3-4 1% 22% alopécie gr 3 11% 55% Qualité de vie : supérieure avec GC en termes de perte de poids, de fatigue, de PS

20 Gemcitabine Platine Un Nouveau Standard Taux de réponse identique, survie identique par rapport à M- VAC Amélioration de la tolérance et de la qualité de vie

21 Facteurs prédictifs de réponse à une chimiothérapie Performance status : >/= 80% vs < 80% Sites métastatiques : Ganglions, poumons, tissus mous vs os, foie, SNC Perte de poids : > 10% Taux de phosphatases alcalines, LDH Histologie : Carc. urothélial vs épider. ou adénocar.

22 Maladie métastatique Deuxième ligne thérapeutique Pas de standard thérapeutique Taxanes ; taux de réponse de 7 à 13% Best supportive care?? Plutôt proposer un traitement dans le cadre d un protocole de recherche

23 Maladie métastatique En première ligne : intérêt des triplets? CDDP + Gemzar + Taxol Etude EORTC : GTC vs GC

24 Traitements conservateurs Résection trans-urétrale + Radiochimiothérapie concomitante

25 Principes La concomitance des deux traitements est fondamentale L association RTE + CT concomitante a démontré une supériorité taux de réponse et contrôle local Risque de récidive locale : 59% vs 40% (Coppin et al.)

26 Résultats Auteur N Chimio %RC %survie Sauer 79 CDDP (5 ans) Tester 91 CDDP (4 ans) Kachnic 106 CDDP (5 ans) Dunst 139 CDDP (5 ans) Chauvet 109 CDDP (5 ans) Housset 120 CDDP (5 ans)

27 Résultats Auteur N Conservation vésicale (%)* Kachnic Tester Chauvet Sauer Housset * certaines séries ont inclus des patients inopérables

28 Résultats Pas d altération de la survie Résultats en terme de survie globale identiques à ceux observés et publiés dans les séries chirurgicales Taux de conservation à 5 ans entre 40 et 50%, 50 à 60% pour Housset

29 Facteurs pronostiques Facteurs pronostiques indépendants : * Le caractère complet ou non de la résection trans-urétrale * La présence ou non d une urétérohydronéphrose * L état général * Le stade tumoral (TNM) : survie à 5ans pour les tumeurs intravésicales = 50 à 75%, 20 à 40% pour les tumeurs qui ont franchi la paroi

30 Facteurs pronostiques Autres facteurs :l âge, le grade histologique, la multifocalité, la présence de Cis n apparaissent pas comme des facteurs pronostiques indépendants

31 Contrôle local Risque de récidive locale : 5 à 25%, en réalité 15 à 25% Prédominance des formes superficielles lors de la récidive, qui restent accessibles à un traitement local (BCG contre-indiqué en cas de RTE vésicale) Cystectomie de rattrapage en territoire irradié!

32 Evaluation Importance primordiale de l évaluation per et ou post thérapeutique immédiate Seuls les patients en réponse complète lors de l évaluation doivent poursuivre dans la voie de la conservation vésicale * La RC doit être macroscopique et microscopique * La cystoscopie de contrôle doit comporter une nouvelle résection du site tumoral initial * La cytologie urinaire doit être négative

33 Toxicité Aiguë : Irritation vésicale (dysurie, pollakiurie ) Irritation digestive : diarrhée Toxicité chimio-induite : nausées, vomissements, toxicité hématologique modérée Contrôlée de façon satisfaisante par les traitements symptomatiques

34 Toxicité Tardive : Chirurgie de nécessité pour vessie «non fonctionnelle», rare, voire exceptionnelle : 3 patients sur 192 (Erlangen) Fonctions digestives et sexuelles conservées dans la quasi totalité des cas Fonction vésicale améliorée ou inchangée dans 91% des cas Qualité de vie semble améliorée / à cystectomie

35 Surveillance Surveillance endoscopique primordiale Absence de consensus sur le rythme de surveillance Tous les trois ou quatre mois les 2 premières années Tous les 6 mois la troisième année Puis tous les ans

36 Certitudes Concomitance du traitement Chimiothérapie à base de sels de Platine CDDP supérieur à Carboplatine en terme d efficacité La radiochimiothérapie doit être précédée d une RTU la plus complète possible

37 Incertitudes Rôle du fractionnement (radiothérapie) Intérêt des nouvelles drogues de chimiothérapie Autres facteurs pronostiques?? Biologiques : Ki-67, p53, microdensité vasculaire???

38 Conclusions (1) Le standard thérapeutique pour les tumeurs infiltrantes de vessie (carc. urothélial) opérables reste la cystectomie totale La radiochimiothérapie concomitante est le traitement standard des tumeurs (ou des patients) inopérables La triple association : RTU + radiochimiothérapie concomitante est une alternative thérapeutique validée, qui peut être proposée aux patients relevant d un geste opératoire à type de cystectomie totale

39 Conclusions (2) Le protocole thérapeutique doit comprendre une évaluation stricte de la réponse au traitement Une évaluation de la qualité de vie et de la fonction vésicale doit être systématiquement proposée Une surveillance endoscopique régulière doit être réalisée Une tentative de conservation ne doit pas être proposée à tout prix