CANCER DU POUMON CICM Charles-LeMoyne

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1 CANCER DU POUMON 2006 Benoît t Samson md CICM Charles-LeMoyne

2 CANCER du POUMON 2006 Données épidémiologiques Aspects cliniques Approches thérapeutiques

3 Cancer du poumon 2006 Données épidémiologiques Incidence Mortalité Survie Étiologie

4 CANCER DU POUMON Incidence mondiale* Europe de l Ouest Europe de l Est Japon Australie Nouuuvelle-Zélande Chine Afrique du Nord Afrique du Sud Amérique du Nord Amérique centrale Homme 54,8 Femme 8,1 Homme 75,9 Femme 10,3 Homme 39,3 Femme 11,2 Homme 47,6 Femme 16,1 Homme 34,7 Femme 13,4 Homme 12,9 Femme 2,6 Homme 29,1 Femme 7,7 Homme 69,6 Femme 32,9 Homme 19,3 Femme 7,9 *Incidence par 100,000 population. Amérique du Sud Homme 55,1 Femme 7,6 Parkin DM, et al. CA Cancer J Clin. 1999;49:33-64.

5 Estimation de l incidence et des décès par cancer : USA 2004 Estimation de l incidence et de décès : USA 2004

6 Taux d incidence d des cancers, hommes, Canada, Lung Colorectal Bladder Stomach Non-Hodgkins lymphoma Melanoma

7 Taux d incidence d des cancers, femmes, Canada, Breast Colorectal Lung Cervic Non-Hodgkins lymphoma Ovary Body of Uterus Melanoma

8 Cancer du poumon 2005 Mondiale États-Unis Canada Québec Nbres de cas Décès Nbres de cas Décès Nbres de cas Décès Nbres de cas Décès

9 CANCER DU POUMON Survie à 5 ans Europe de l Ouest Europe de l Est Japon Australie Nouvelle-Zélande Chine 7% 12% 21% 13% 8% Moyen Orient Afrique du Nord Afrique Sub Saharienne Amérique du Nord Amérique Latine Caraïbes 8% 10% 20% 14% Parkin DM, et al. CA Cancer J Clin. 1999;49:33-64.

10 CPNPC : Carcinogénèse Hyperplasie alvéolaire atypique Adénome pré-malin Carcinogène du tabac Épithélium normal Métaplasie bronchique Changements phénotypiques Changements génétiques! Réponses inapropriées aux signaux externes Perte du contrôle du cycle cellulaire Perte des mécanismes de l apoptose Perte de l inhibition de contact Capacité de produire des métastases Angiogénèse Immortalité Boucle de stimulation autocrine Dysplasie Carcinome in situ Cancer pulmonaire

11 CPNPC : Facteur de risque Tabagisme En 2003, 10 millions de décès à travers le monde - Décès de 8 personnes par minute 80% des décès par CP chez l homme 75% des décès par CP chez la femme 17% des cas de CP chez les non fumeurs 30% des décès par cancer chez l homme 28% des décès par cancer chez la femme

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13 R I S Q U E Bénéfice du sevrage tabagique C U M U L A T I F (%)

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15 CPNPC: Autres facteurs de risque Expositions environnementales Radon Amiante - Association tabac + amiante - Potentialisation du risque (R: 8) Expositions professionnelles - Cuivre, chrome, métaux radioactifs uranium Pollution atmosphérique? impact controversé Facteurs alimentaires?? rôle discuté

16 CPNPC: Prédisposition génétique 15% des fumeurs ont un Cancer Pulmonaire! Susceptibilité accrue des femmes aux carcinogènes! Facteurs de sensibilité individuelle au tabac - Variation génétique (Polymorphisme génétique des familles d enzymes) - Métabolisme du benzo[a]pyrène - Détoxification cellulaire par la glutathion-stransférase, - Accumulation de dérivés toxiques. - Mécanismes de réparation de l ADN

17 Cancer du poumon 2006 Aspects cliniques Présentations cliniques - Signes et symptômes - Syndromes paranéoplasiques Investigations Classification TNM

18 Symptômes et présentation clinique Patients (%) Dyspnée Toux Douleur Perte d appetit Hémoptysie Symptômes majeurs à la présentation Hollen et al 1999

19 CPNPC Présentation clinique Signes respiratoires Signes médiastinaux Signes thoraciques Signes de dissémination métastatiquem Nodule solitaire périphp riphérique rique Cancer de l apexl Syndrome paranéoplasique

20 Cancer de l apex Cas # 1 (Syndrome de Pancoast-Tobias)

21 Diagnostic et stadification Examen physique Bronchoscopie Asp. aiguille Rayon X pulmonaire TDM thorax, abdomen TEP scan Laboratoire Mediastinoscopy Signes physiques Localisation de la tumeur, biopsie Cytologie Position, grosseur, nombre Staging thoracique et abdominale Staging médiastinal, systémique, nodule solitaire Changement hématologique, biochimique, hormonal Staging médiastinal NCCN Guidelines 2000

22 CPNPC: TDM

23 CPNPC: Métastase M cérébralec TDM et IRM

24 Tomographie par émission de positrons (TEP( TEP-Scan ) Modalités Limites - Faux négatifs - Faux positifs Indications Avantages

25 CPNPC: Diagnostic histologique Bronchoscopie : - Diagnostic histologique - Biopsie de la lésion si proximale - Analyse cytologique de l aspiration bronchique - Rentabilité > 90 % si lésion endo-bronchique visible Ponction-biopsie trans-thoracique thoracique sous contrôle TDM - Indication si tumeur périphérique - Risque de pneumothorax

26 CPNPC: Diagnostic histologique (2) Médiastinoscopie cervicale ( A visée diagnostique) - Premier temps possible d une exérèse chirurgicale. - Caractérisation des adénopathies médiastinales - Exploration des ganglions para-trachéaux droits et sous carénaire - Ganglions para-trachéaux gauches, supra-aortiques, aortiques, fenêtre aorto-pulmonaire non accessible Thoracoscopie - Biopsies pleurales sous contrôle visuel - Geste thérapeutique : symphyse pleurale - Nodule périphérique - Ganglions inaccessibles par médiastinoscopie cervicale Biopsie ganglionnaire (sus-claviculaire) ou autres biopsies

27 CANCER DU POUMON Types histologiques : Incidence 18% Petite cellule 30% Épidermoïde 40% 15% Adénocarcinome 15% Grande cellule * Numbers do not sum to 100% because of differences in diagnostic criteria. Ginsberg RJ, et al. Cancer: Principles and Practices of Oncology. 5th ed. 1997; Ginsberg RJ, et al. Cancer: Principles and Practices of Oncology. 6th ed. 2001;

28 Tx T0 Tis T1 T2 Classification TNM Absence de données sur la tumeur Absence de tumeur primitive confirmée Carcinome in situ Tumeur 3 cm dans son plus grand diamètre, limitée e par le poumon ou la plèvre, touchant une bronche segmentaire ou lobaire Tumeur 3 cm, ou touchant une bronche principale à 2 cm ou plus de la carène ; ou associée à une atteinte de la plèvre viscérale ; ou associée à une atélectasie ou à une pneumonie obstructive touchant moins d un d poumon T3 Tumeur, quelque soit sa taille, avec atteinte de la paroi, du diaphragme, plèvre médiastinale,, péricarde p pariétal ; ou située à moins de 2 cm de la carène (la respectant) ; ou associée à une atélectasie ou à une pneumonie obstructive touchant la totalité d un poumon T4 Tumeur envahissant : le médiastin, m le cœur, c les gros vaisseaux, la trachée, l œl œsophage,la carène, un corps vertébral ; ou associée à un épanchement pleural ou péricardique p malin ; ou associée à un nodule satellite dans le même m me lobe

29 Classification TNM Nx N0 N1 N2 N3 M0 Absence de donnée e sur l atteinte l ganglionnaire Absence d atteinte d ganglionnaire métastatiquem Adénopathie métastatique m hilaire et/ou périp ri-bronchique homo-lat latérale, ou intra-parenchymateuse par atteinte par contiguïté de la tumeur Adénopathie métastatique m médiastinale homo-lat latérale ou sous- carénaire Adénopathie métastatique m médiastinale ou hilare contro-lat latérale, scalène ou sus-claviculaire Absence de métastases m à distance M1 Présence de métastases m à distance

30 Classification TNM et survie Stade TNM Survie à 1 an (%) : c-pc Survie à 5 ans (%) : c-pc IA T1 N0 MO IB T2 N0 M IIA T1 N1 M IIB T2 N1 M0 T3 N0 M IIIA T3 N1 M0 T N2 M IIIB T4 N M0 T N3 M IV Tout T tout N M % de survie à 1 et 5 ans c = clinique, stade pré-opératoire p = pathologique, stade post-opératoire

31 CPNPC: survie par stade Année suivant le Diagnostique

32 CPNPC Stades à la présentation 7% Stade II 31% Stade III 24% Stade 1 38% Stade IV Fry WA, et al. Cancer. 1996;77:

33 Cancer du poumon 2006 Approche thérapeutique Maladie limitée e : IA IIIA IIIA - Traitement adjuvant - Traitement néoadjuvant ( II-IIIA) IIIA) Maladie localement avancée e : IIIB Maladie métastatique m : IIIB(p) IV Thérapies ciblées et nouvelles thérapies

34 CPNPC Survie chez les patients après s une chirurgie

35 CPNPC : Fréquence et site de rechute

36 Cancer du Poumon 2006 Chimiothérapie adjuvante Environ 40-60% des patients avec un CPNPC stade I / II ont une chance raisonable de guérison après une résection. Plusieurs patients qui ont eu une résection curative ont une persistence de cellules tumorales sub-clinique clinique. Si aucun autre traitement n est fait, ces cellules tumorales prolifèreront reront pour conduire à une maladie clinique. Le traitement d une rechute n est que très rarement guérisable risable. Peu importe la modalité thérapeutique rapeutique, une masse tumorale faible est plus facilement éradicable qu une une masse tumorale plus volumineuse H. Wagner. Chest 2000;117:110S-118S; Bunn et al. Chest 2000;117:119S-122S

37 Meta-analysis: analysis: Avantage de survie de 5% Chimiothérapie à base de platines versus la chirurgie seule Adapted from: NSCLC Collaborative Group. BMJ 1995,311:

38 Traitements adjuvants du cancer du poumon Études récentes

39 CISPLATIN-BASED ADJUVANT CHEMOTHERAPY IN PATIENTS WITH COMPLETELY RESECTED NON-SMALL CELL LUNG CANCER The IALT Trial The International Adjuvant Lung Cancer Trial (IALT) Collaborative Group New Engl J Med 2004;350:351-60

40 IALT Patients N= NSCLC - Stage I-III - chemo/radio naïve - complete resection R A N D O M I Z E Control: No chemo n=935 Adjuvant (chemo): cisplatin plus one of vindesine, vinblastine, vinorelbine, etoposide n=932 Postoperative radiotherapy given to 30.6% of patients according to N stage: stage N0 (1.9%), N1 (33.7%), N2 (64.3%) IALT. NEJM 2004;350:351-60

41 IALT: Survie globale Survie à 5 ans 44,5 vs 40,4% p<0.03 IALT. NEJM 2004;350:351-60

42 NCIC CTG BR.10 (SWOG JBR10, ECOG JBR10, CALGB 9795 Phase III Randomized Trial of Adjuvant Vinorelbine and Cisplatin in Completely Resected Stage IB/II Non-Small Cell Lung Cancer T. Winton, R. Livingston, D. Johnson, et al NEJM

43 JBR.10 Patients n=482 NSCLC stage IB /II Résection complète T2N0, T1N1, T2N1 ECOG PS 1 Stratifié par status: N0, N1 R A N D O M I Z E Observation (n=239) Chimothérapie (n=243): Cisplatin 50 mg/m2 d1, 8; Q4 wks X 4 vinorelbine 30 mg/m2 Q1 wk X 16 wks 25 mg/m2 Q1 wk X 16 wks Winton et al. ASCO 2004, abst.7018

44 JBR.10: Survie globale Mois

45 CALGB 9633 RCT of Adjuvant Chemotherapy in Stage IB NSCLC T2N0MO stage IB NSCLC COMPLETE SURGICAL RESECTION randomization within 4-8 wks of resection OBSERVATION STRATIFIED squamous vs. other poorly differentiated vs. other mediastinoscopy: yes vs. no ADJUVANT CHEMOTHERAPY paclitaxel, 200 mg/m 2 carboplatin, AUC=6 mg/ml x min 4 cycles over 12 weeks

46 CALGB 9633 Survie globale

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49 JBR.10: Toxicité Vin/cis Total (%) Gr. 3/4 (%) Hearing 20% 1.5% Sensory 45% 2% Alopecia 31% 0% Hemoglobin 91% 7.3% Granulocytes 98% 73% Injfection 21% 1% Febrile neutropenia 7% 7%* *6% after dose reduction Winton et al. ASCO 2004, abst.7018

50 JBR.10 : Toxicité Vin/cis Total (%) Gr. 3/4 (%) Fatigue 77% 14% Anorexia 53% 9% Local toxicity 33% 3% Dyspnea 17% 4% Diarrhea 22% <1% Nausea 76% 10% Vomiting 46% 7% constipation 44% 3% Winton et al. ASCO 2004, abst.7018

51 Compliance thérapeutique : Traitement adjuvant ALPI IALT BR: 10 CALGB 69% 74% 59% 84%

52 CONCLUSIONS maladie limitée traitement adjuvant La chimiothérapie adjuvante offre un bénéfice très modeste mais réel aux patients atteints de stade limité dont la tumeur est complètement réséquée.

53 Cancer du poumon 2006 Approche thérapeutique Maladie limitée e : IA IIIA IIIA - Traitement adjuvant - Traitement néoadjuvant ( II-IIIA) IIIA) Maladie localement avancée e : IIIB Maladie métastatique m : IIIB(p) IV Thérapies ciblées et nouvelles thérapies

54 Traitement néoadjuvant La survie est faible avec la chirurgie seule dans les stades I-IIIAI IIIA Taux de réponses élevé avec les nouvelles combinaisons à base de platines Cyto-réduction loco-régionale pré-op. dans les stades III ( N2). Traitement précoce des micro métastases systémiques Meilleure tolérance Meilleure «compliance» des patients

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59 Conclusions Bien que terminée prématurément, cette étude prospective randomisée est l une des plus importante. La survie dans le bras chirurgie fut plus importante que prévue (40 vs 32 mois). La SSP et la SG favorisent la chimiothérapie pré-opératoire (non statistiquement significatif) D autres études de chimiothérapie préopératoire et une méta-analyse seront nécessaires pour clarifier la question.

60 CONCLUSIONS maladie limitée traitement néoadjuvant Le traitement néoadjuvant est réalisable, sécuritaire et efficace mais l efficacité en terme de survie n est pas démontrée. La séquence optimale des modalités est à définir.

61 Cancer du poumon 2006 Approche thérapeutique Maladie limitée e : IA IIIA IIIA - Traitement adjuvant - Traitement néoadjuvant ( II-IIIA) IIIA) Maladie localement avancée e : IIIB Maladie métastatique m : IIIB(p) IV Nouvelles thérapies et thérapies ciblées

62 Scalene Supraclavicular CPNPC : Maladie localement avancée Stade IIIB Any T, N3, M0 T4, Any N, M0 Any N T4 Any T N3: contralateral mediastinal, contralateral hilar, ipsilateral,, or contralateral scaline or supraclavicular nodes involved T (any size) invading mediastinum, heart, great vessels, trachea, esophagus, vertebral body, or carina or T+ malignant pleural effusion

63 Stades IIIA- IIIB, IP 0-10 Perte de poids minimale ( 5 % ou moins) RT ( 60 GY/ 30 Fx)vs RT-Chimio (CIS+VD) Après s 7 ans : MS : 9,6 vs 13,7 5YS : 6% vs 17 % (p=0,01) CALGB 8433 Dillman Ro NEJM 1990

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65 Chimio-radioth radiothérapie.. Stade III

66 JCO, Vol 17, No 9, 1999 Furuse et al.

67 Survival

68 Maladie localement avancée: Stade IIIB Chimio-RT séquentielle vs concomitante

69 RT-Chimio Séquentielle vs Concomitante Zemanova et al Concurrent vs sequential chemo-rt with CIS/NVB in locally advanced NSCLC phase II PASCO 2002 : 1159 MS : C : 20 mois vs S : 13 mois (p=0,02 ) 2YS : C : 42 % vs S : 15 % OR : C : 80 % vs S : 46,8% - CIS 80 mg/m2 day 1,NVB 25 mg/m2 day 1,8,15 q4 w - Concurrent arm : RT started day 4 of cycle 2 - NVB reduced to 12,5 mg/m2 cycles 2 and 3 - Sequential arm : RT was initiated after cycle 4

70 CONCLUSIONS Stade IIIB La chimiothérapie ajoute un bénéfice de survie additionnel à la RT pour le stade III. Le traitement RT-Chimio concomitant est supérieur au traitement RT-Chimio séquentiel. Le traitement concomitant est le traitement de choix lorsque possible ( IP ) Standard?/! La séquence optimale entre une induction ou une consolidation suivant un traitement concomitant reste à définir.

71 Cancer du poumon 2006 Approche thérapeutique Maladie limitée e : IA IIIA IIIA - Traitement adjuvant - Traitement néoadjuvant ( II-IIIA) IIIA) Maladie localement avancée e : IIIB Maladie métastatique m : IIIB(p) IV Nouvelles thérapies et thérapies ciblées

72 Maladie avancée : Stade IIIB (Ép)( Maladie métastatique : Stade IV Brain Draining lymph nodes Pericardium Lung Pleura Liver Adrenals Skin Bone M1: Métastases à distance Mountain CF. Chest. 1997;111:

73 CANCER DU POUMON 2006 Approche thérapeutique Maladie métastatique : IIIB(p) IV - Bénéfices de la chimiothérapie - Chimiothérapie optimale - Nombre de médicaments - Durée de la chimiothérapie ( # cycles) - Selon le statut de performance ( ECOG) - Traitement des personnes âgées - Traitements de 2 ième ou 3 ième lignes

74 Maladie métastatique:iiib(p) m tastatique:iiib(p) IVIV Objectifs des traitements Approches palliatives - Prolonger la vie - Palliation des symptômes mes - Maintenir ou améliorer la qualité de vie

75 CPNPC MétaM ta-analyse: analyse: Chimio. vs Traitement de support

76 Maladie métastatique:iiib(p) IV Chimiothérapie de 1 ière ligne BMJ:1995,Méta-analyse, 52 études à base de platines Chimiothérapie vs soins palliatifs * - Survie médiane : + 1, 5-3 mois (4 à 7 mois) - Survie à 1 an : + 10 % (15 à 25 %) - Améliore la qualité de vie + «Cost effective» ASCO guidelines 1997 : «Chemotherapy improves survival and that a platinum-based regimen is optimal»

77 Chimiothérapie à base de platines CDDP / Navelbine CDDP / Paclitaxel CDDP / Docetaxel CDDP / Gemcitabine CDDP / CPT-11 CDDP / Topotecan CDDP / Etoposide CDDP / Vindesine CDDP / Tirapazamine CBDDP /Navelbine CBDDP /Placlitaxel CBDDP /Docetaxel CBDDP /Gemcitabine CBDDP / Etoposide

78 Chimiothérapie de 1 ère ligne Études randomisées récentes CPNPC (1) Study Regimens Tumour response (%) Median survival (months) 1-year survival (%) Le Chevalier et al 1994 Vindesine/cisplatin Vinorelbine/cisplatin * * Bonomi et al 1996 Etoposide/cisplatin Paclitaxel (135)/cisplatin Paclitaxel (250)/cisplatin/GCSF * 32.1* Crino et al 1998 Mitomycin/ifosfamide/cisplatin Gemcitabine/cisplatin 28 40* Belani et al 1998 Etoposide/cisplatin Paclitaxel/carboplatin ** 8.3** 35** 35** Cardenal et al 1999 Etoposide/cisplatin Gemcitabine/cisplatin * *p<0.05; **combined population; -, not reported

79 Chimiothérapie de 1 ère ligne Études randomisées récentes CPNPC (2) Study Regimens Tumour response (%) Median survival (months) 1-year survival (%) Kelly et al 2001 Schiller et al 2002 Vinorelbine (25)/cisplatin (100) Paclitaxel (225)/carboplatin (AUC 6) Paclitaxel (135)/cisplatin (75) Gemcitabine (1000)/cisplatin (100) Docetaxel (75)/cisplatin (75) Paclitaxel (225)/carboplatin (AUC 6) Fossella 2001 Docetaxel (75)/cisplatin (75) Docetaxel (75)/carboplatin (AUC 6) Vinorelbine (25)/cisplatin (100) , not reported Fossella 2001; Kelly et al 2001; Schiller et al 2002

80 ECOG Trial 1594 Stratification PS 0-2 WT Loss Stage - IIIb, IV Brain mets (+/-) R A N D O M I Z E D Paclitaxel 135 mg/m 2 over 24 hours, day 1 Cisplatin 75 mg/m 2, day 2 Cycle = 3 weeks Gemzar 1000 mg/m 2 days 1, 8, and 15 Cisplatin 100 mg/m 2 day 1 Cycle = 4 weeks Taxotere 75 mg/m 2 day 1 Cisplatin 75 md/m 2 day 1 Cycle = 3 weeks Paclitaxel 225 mg/m 2 over 3 hours, day 1 Carboplatin AUC=6 day 1 Cycle = 3 weeks Schiller, NEJM 2002:92-98

81 PC GC DC PCb N bre bre de patients Réponse % Survie médianem 7,8 8,1 7,4 8,1 Survie 1 an Survie 2 ans

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83 8* 8* Vomissements Vomissements 9* 9* Naus Nausées es * 50* 6 Thrombocytop Thrombocytopénie nie Neutrop Neutropénie nie Neurotoxicit Neurotoxicité PCb PCb DC DC GC GC PC PC Toxicit Toxicité 3/4 ( %) 3/4 ( %)

84 TAX 326: Phase III Trial of Taxotere - Cisplatin or Taxotere- Carboplatin vs Vinorelbine- Cisplatin as First- line therapy in advanced non small cell lung cancer Patient Population Metastatic/unresecta ble locally advanced/ recurrent NSCLC KPS 70% No prior CT Stratification Stage (IIIB or IV) Geographic region R A N D O M I Z E Taxotere* 75 mg/m 2 IV + Cisplatin 75 mg/m 2 IV q 3 wk Taxotere* 75 mg/m 2 IV + Carboplatin AUC 6 IV q 3 wk Vinorelbine 25 mg/m 2 IV d 1, 8, 15, 22 + Cisplatin 100 mg/m 2 IV d 1 q 4 wk

85 TAX 326: Survie Taxotère/Cisplatin vs VC Probabilité cumulative Taxotere / Cisplatin Vinorelbine / Cisplatin P =.044, adjusted log-rank test 1-y survival 46% vs 41% with VC 2-y survival 21% vs 14% with VC Median survival: 11.3 vs 10.1 mo Survie (mois)

86 Chimiothérapie standard 1 ère ligne Comparaison de l efficacité No. Trials Total No. Pts. Response Rate Med.Sur v (mos) % 1 yr Surv Carboplatin + Paclitaxel % 8,6 37% Cisplatin + Gemcitabine % 8,7 37% Cisplatin + Docetaxel % 9,1 39% Cisplatin + Vinorelbine % 8,9 37%

87 Chimiothérapie à base de platines Comparaison de la toxicité No. Trials No. Pts. Gr 4 AGC Gr 4 Plt Gr 3 Neuro Gr 3 Ar-Myal >Gr 1 Alop CDDP Tox Carbo + Paclitaxel % 0% 15% 10% 80% NA Cis + Gemcitabin e % 18% 11% 1% 10% 30% Cis + Docetaxel % 0% 6% 4% 70% 30% Cis + Vinorelbine % 0% 9% 5% 10% 30%

88 Survie pour le Stade IV ( CPNPC) SM 1-an (mois) (%) Sans traitement 4,0 10 Rx ( ancien ) 6,0 20 Rx ( nouveau ) 8,0 35 Doublement de la survie médiane Augmentation de 25 % de la survie à 1-an

89 Amélioration de la survie selon l évolution de la chimiothérapie

90 Maladie métastatique m : IIIB(p) IV IV 2 agents vs vs 1 Études Thérapies Survie médiane 1 an survie CALGB 1 Pcltxl P + Carbo 6,7 m 8,8 m 33% 37% SLUSG 2 Gemzar G + Carbo 9,0 m 11,0 m 32% 44% GCGLC 3 Docetaxel D + Cispl 8,0 m 10,1 m 42% 48% 1 Proc ASCO 21:1a (A #2), 2002; 2 Proc ASCO 21:291a (A #1162), 2002; 3 Proc ASCO 21:291a (A #1163), 2002

91 Maladie métastatique m : IIIB(p) IV IV 2 agents vs 3 Études Thérapies Survie Médiane 1-an survie Alberola 1 Gem + Cis Gem + Cis + Nvb Gem+ Nvb 9,0 m 8,0 m 8,0 m 35% 31% 35% Souquet 2 Nvb + Cis Nvb + Ifos + Cis 10,2 m 8,2 m 38% 33% Rudd 3 Gem + Carbo Mito + Ifos + Cis 10,2 m 6,9 m NR NR Melo 4 Gem + Cis Nvb + Cis Mito + Vlb + Cis 9,4 m 9,4 m 6,4 m NR NR NR 1 Proc ASCO 20:308a, 2001; 3 Proc ASCO 21:292a, 2002; 4 Proc ASCO 21:302a, Proc ASCO 20:225a, 2001;

92 Études concernant la durée optimale de la chimiothérapie

93 CALGB 9730: Survie selon IP Proc ASCO 21:1a (A #2), 2002

94 CANCER DU POUMON 2006 Approche thérapeutique Maladie métastatique : IIIB(p) IV - Bénéfices de la chimiothérapie - Chimiothérapie optimale - Traitement des personnes âgées - Traitements de 2 ième ou 3 ième lignes - Nouvelles thérapies et thérapies ciblées

95 CPNPC et patients âgés + de 50 % des CPNPC sont dx pts + > 60 ans + de 30 % sont + > 70 ans La proportion de pts âgés atteints de CPNPC augmente due aux changements démographiques Particularités des patients âgés : - Diminution des réserves homéostatiques - Hautes prévalences de co-morbidité - Mauvais indice de performance - Conditions socio-économiques difficiles - Support de la famille variable - Accès limité aux soins de santé - Motivation diminuée

96 Patients âgés avec CPNPC Études de phases II/III Study Treatment Lilenbaum, et al ASCO 2002 Single Taxol vs Taxol/carbo Hensing, et al Cancer 2003 Single Taxol: defined vs until PD ELVIS Trial - Gridelli C. Oncologist 2001 Vinorelbine vs best standard care SWOG 9509 Kelly, et al JCO 2001 Taxol/carbo vs vinorelbine/cisplatin Kelly, et al ASCO 2001 Taxol/carbo vs vino/cis ECOG 5592 Bonomi, et al JCO 2000 Taxol/cisplatin vs Etoposide/cis Socinski, et al JCO 2002 Taxol/carbo: defined vs continuous treatment Pujol J-L, et al [reference?] First-line Weekly Taxol Belani, et al JCO 2003 Weekly vs q3 week Taxol weekly Taxol Ramalingam & Belani ASCO schedules of weekly Taxol ECOG 1594 Schiller, et al NEJM 2002 Comparison of 4 regimens

97 Traitement des patients âgés Taux de réponses et survie identique Toxicité identique ou plus sévère Effet positif sur la qualité de vie L âge ne compromet pas le bénéfice du RX.

98 CALGB 9730: Survie selon âge Proc ASCO 21:1a (A #2), 2002

99 ELVIS Study - Survival improvement with Vinorelbine Vinorelbine Control Overall survival (%) Cox model p=0.02 Weeks Oncologist 2001;6 Suppl 1:4-7

100 ELVIS Study Résultats Outcome BSC (n=78) BSC+Vino (n=76) Median survival (wks) % CI (wks) month survival 41% 55% 1 year survival 14% 32% Observed/expected death rate More than twice as many patients were alive at 1 year with vinorelbine Oncologist 2001;6 Suppl 1:4-7

101 CANCER DU POUMON 2006 Approche thérapeutique Maladie métastatique : IIIB(p) IV - Bénéfices de la chimiothérapie - Chimiothérapie optimale - Traitement des personnes âgées - Traitements de 2 ième ou 3 ième lignes - Nouvelles thérapies et thérapies ciblées

102 Traitement de 2 ième intention Études de Phase III TAX 317 Phase III Trial of Taxotere + BSC vs BSC Alone in Patients With NSCLC Previously Treated With Platinum-Based Chemotherapy Shepherd F et al. J Clin Oncol 2000;18: TAX 320 Phase III Study of Taxotere 100 mg/m 2 or 75 mg/m 2 vs Vinorelbine or Ifosfamide in Patients With NSCLC Previously Treated With Platinum- Based Chemotherapy Fossella F et al J Clin Oncol 2000;18:

103 TAX 317 B: Survie Taxotère 75 mg/m 2 vs BSC Probabilité cumulative T75 BSC75 Médiane 7,5 vs 4,6 moy. Log-rank P= Year 37% vs 12% Chi-square Test P= Temps de survie (mois ) Shepherd F et al. J 2000;18:

104 Randomized Phase III Trial of Pemetrexed vs. Docetaxel in Patients with Locally Advanced or Metastatic NSCLC Previously Treated with Chemotherapy Nasser Hanna, Frances Shepherd, Rafael Rosell, Jose Pereira, Filippo DeMarinis, Frank Fossella, Louis Kayitalire, Sofia Paul, Lawrence Einhorn, Paul Bunn

105 Pemetrexed vs. Docetaxel 2 ième ligne CPNPC Stratified by: ECOG PS 0/1 vs. 2 Stage III vs. IV # of prior chemo Best response to prior chemo Time since last chemo Prior platinum Prior taxane Homocysteine level Center R A N D O M IZ E D Pemetrexed 500 mg/m 2 i.v. q3wks (n=283) (folic acid 350-1,000 µg daily + vitamin B 12 1,000 µg q 9wks; dexamethasone 4mg bid on d-1,d0,d+1) Docetaxel 75 mg/m 2 i.v. q3wks (n=288) (dexamethasone 8 mg bid on d-1,d0,d+1)

106 Survival Distribution Function ITT = intent to treat HR = hazard ratio CI = confidence interval MST = median survival time MST 7.9 mos 1-yr OS: 29.7% Survie MST 7.9 mos 1-yr OS: 29.7% Months Pemetrexed(n=283) Docetaxel (n=288) HR % CI of HR (0.82, 1.20) MST 8.3 mos 1-yr OS: 29.7% MST 8.3 mos 1-yr OS: 29.7%

107 Taux de réponse Pemetrexed (n=264) % ,8 46,4 Docetaxel (n=274) [CI=5.9,13.2] [CI=5.7,12.8] 5 9,1 8,8 0 CR and PR Stable Disease

108 Toxicité hématologique (G: 3/4 ) Pemetrexed (n=265) Docetaxel (n=276) p value Neutropénie <.001 Neutropenie fébrile <.001 Infection + gr ¾ Neutropénie Anémie Thrombocytopénie 2 <1.116

109 Analyse rétrospective des taux de réponse CPNPC 25 n= 43 patients st Line 2nd Line 3rd Line 4th Line *Massarelli, et al., ASCO abstract 2002

110 CPNPC: Stades aux Dx. Rx et survie à 5 ans Chirurgie 7% Stage II 31% Stage III Chimio.+RT +/- Chx 5-13% Chimio. Adjuvante 24% Stage % 38% Stage IV Chimio.+ soins palliatifs 1% Fry WA, et al. Cancer. 1996;77:

111 CONCLUSIONS Maladie métastatique Chimiothérapie à base de platines est supérieure aux soins palliatifs en termes de survie et de qualité de vie chez les patients avec un IP de 0,1. - Doublets supérieurs à la monothérapie - Triplets ne sont pas supérieurs aux doublets - Doublets à base de platines apparaissent comme la base avec laquelle de nouvelles stratégies d ajouts ( agents ciblés ) doivent être développées Une platine + Gemcitabine semblent avoir pour l instant le meilleur index thérapeutique Le nombre optimal de traitements de chimiothérapie semble être de 3 ou 4

112 CONCLUSIONS Maladie métastatique Les patients âgés avec un bon IP peuvent être traités avec un doublet à base de platines ou un agent seul. Ils obtiennent le même bénéfice en termes de survie et de qualité de vie que les patients plus jeunes. Le bénéfice de la chimiothérapie chez les pts avec un mauvais IP demeure incertain. - Le traitement avec un agent seul est une alternative raisonnable pour les patients avec un IP =2 - Pas de bénéfices de traitement pour les patients avec un IP = 3 ou 4

113 Cancer du poumon 2006 Approche thérapeutique Maladie limitée e : IA IIIA IIIA - Traitement adjuvant - Traitement néoadjuvant ( II-IIIA) IIIA) Maladie localement avancée e : IIIB Maladie métastatique m : IIIB(p) IV Nouvelles thérapies

114 Cancer du poumon 2006 Approche thérapeutique Nouvelles thérapies Inhibiteur de EGFR - Anticorps monoclonaux - Inhibiteur des tyrosines kinases Inhibiteur du VEGF

115 Récepteur du facteur de croissance épidermique (EGFR) voies de signalisation Membrane cellulaire B1 B2 Inhibition de l apoptose Noyau Prolifération Invasion Sécrétion du facteur de croissance Métastases

116 EGFR : Approches ciblées MAbs TKIs Toxine Antisense Ligand Ligand Ligand Ligand K K K K TKI K K K K Inhibition de la transduction du signal Inhibition de la transduction du signal Mort Cellulaire Inhibition de la synthèse des protéines

117 Cetuximab : NSCLC Agent seul ou combinaison Cétuximab monothérapie ; phase II( 2 ième ou 3 ième ligne ) Taux de réponse = 6.1%; taux de contrôle de la maladie = 27.3% Généralement bien toléré Cétuximab + cisplatin / vinorelbine (C/V) vs C/V ; phase II 1 ière ligne cétuximab + C/V Taux de réponse = 35%; taux de contrôle de la maladie = 84%; OS = 8.3 mois; survie à 1-an = 32%; C/V Taux de réponse = 28% ; taux de réponse = 67%; OS = 7.0 mois ; survie 1 an = 26% 1 Lynch et al 2004; 2 Rosell et al 2004

118 Inhibition de l EGFR via l inhibiteur de l activité tyrosine-kinase Gefitinib (Iressa) Erlotinib (Tarceva)

119 BR.21: Schéma Eligibility Criteria: NSCLC 1 or 2 prior therapies failed Stratified by: Center Prior regimens (1 vs. 2) PS (0/1 vs. 2/3) Prior platinum (Yes vs. No) Response to prior Rx (CR/PR:SD:PD) R A N D O M I Z E D (N=731) Erlotinib 150 mg/day PO + best supportive care* Placebo + best supportive care *2:1 Randomization

120 BR.21 : Réponse Complete Response Partial Response Overall Response Stable Disease Progressive Disease Not Evaluable Response Duration Erlotinib (N=427) 1% 8% 9% (95% CI, ) 35% 38% 18% 7.9 months (95% CI, ) Placebo (N=211) <1% <1% <1% (95% CI, ) 27% 57% 15% 3.7 months (95%CI, ) Shepherd, et al. ASCO (abstr 7022).

121 BR : 21 Survie 1.00 Survival Distribution Function HR=0.73* P=0.001* Median Survival Erlotinib: 6.7 mos (N=488) Placebo: 4.7 mos (N=243) 1-Year Survival Erlotinib: 31% Placebo: 21% Survival Time (Months) *Based on stratification for factors at randomization + EGFR status. Tarceva PI, 2004.

122 BR.21: toxicité Event Rash Diarrhea Nausea Vomiting Stomatitis Fatigue Ocular (all) Anorexia Infection Any Grade 76% 55% 40% 25% 19% 79% 28% 69% 34% Erlotinib (N=485) Grade 3/4 9% 6% 3% 3% <1% 19% 1% 9% 10% Any Grade 17% 19% 34% 23% 3% 74% 9% 56% 21% Placebo (N=242) Grade 3/4 0% <1% <1% 2% 0% 23% <1% 5% 5% Shepherd. ASCO 2004 Educational Program.

123 Réponse aux traitements avec un ITK selon les mutations du K-ras ou de EGFR Groupe Mutation Réponse Stable ou Progression Gefitinib EGFR K-rasras 22/26 0/17 0/23 7/18 Erlotinib EGFR K-rasras 11/15 0/14 0/42 7/42 Gefitinb & Erlotinib EGFR K-rasras 33/41 0/31 0/65 14/60 Lynch et al, NEJM 2004, Paez et al, Science 2004, Janne et al ASCO 2004, Pao et al, PLOS 2005