Les futurs traitements de l hépatite C

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1 Les futurs traitements de l hépatite C Christophe Hézode Hôpital Henri Mondor, Créteil, France Paris, 15 Décembre 2012

2 SPRINT-2 (bocéprevir) : RVS et durée de traitement Treatment dura>on in RGT arm SVR rates 28 weeks if undetectable HCV RNA from Weeks weeks if detectable HCV RNA at least once between Weeks 8 24 but undetectable at Week 24 <28 weeks (discon>nued because of detectable HCV RNA at Week 24, adverse events or non- medical reasons) <28 weeks 28 weeks 34% 44% n=124 n= weeks 22% n=82 Undetectable Weeks wks 156/162 BOC RGT 48 wks 59/82 <28 wks 18/124 BOC44/PR wks 155/ wks 55/73 Poordad F, et al. N Engl J Med 2011;364: Bronowicki J- P, et al. Hepatology 2010;52(Suppl.):881A

3 SPRINT-2 (bocéprevir) : SVR en fonction du score de fibrose No, minimal or portal fibrosis (F0 F2) Bridging fibrosis (F3) Cirrhosis (F4) SVR (%) PR48 BOC RGT BOC44/ PR48 PR48 BOC RGT BOC44/ PR48 PR48 BOC RGT BOC44/ PR48 n/n= 123/ / /313 3/11 9/18 12/18 6/13 5/16 10/24 SVR was defined as undetectable HCV RNA at the last available value in the period at or after follow-up Week 24. If there was no such value, the follow-up Week 12 value was carried forward Poordad F, et al. N Engl J Med 2011;364:

4 RESPOND-2 (bocéprevir): RVS en fonction de la fibrose et de la réponse au traitement antérieur par Peg-IFN/RBV Prior relapsers Prior partial responders Prior null responders PR48 BOC RGT BOC44/PR48 SVR (%) Excluded from RESPOND-2 n/n= 12/38 59/79 58/77 2/10 11/22 15/18 2/23 18/38 23/42 0/5 3/10 6/13 Stage No, minimal or portal fibrosis (F0 F2) Bridging fibrosis / cirrhosis (F3/F4) No, minimal or portal fibrosis (F0 F2) Bridging fibrosis / cirrhosis (F3/F4) Bruno S, et al. J Hepatol 2011;54(Suppl. 1):S4

5 PROVIDE (bocéprevir) : RVS en fonction de la réponse au traitement antérieur Proportion of patients (%) *Triple therapy including BOC has only been tested in 5 F3F4 null- responders 5/10 53/78 19/50* 1/6 9/62 3/22 SVR was also achieved in all 4 patients with unspecified prior non-response SVR rates if lead-in dropouts not included: nulls 40% (19/47), partials 68% (53/78), relapsers 56% (5/9) Denominator for relapse rate = patients with undetectable HCV RNA at EOT and not missing end of follow-up data Bronowicki J-P, et al. J Hepatol 2012;56 (Suppl 2):S6

6 Bocéprevir : schémas thérapeutiques et règles d arrêt chez malades génotype 1 Malades naïfs sans cirrhose Arrêt traitement à S28 si ARN-VHC indétectable à S8 et S24 PR PIB BOC + PR Si détectable à S8 mais indétectable à S24 BOC + PR PR* Malades rechuteurs ou répondeurs partiels sans cirrhose PR PIB BOC + PR! PR Malades avec cirrhose PR PIB BOC + PR Semaines ARN-VHC Si <1 log à S4 Si UI/ml* Si détectable et <3 log à S8 Arrêt trithérapie Arrêt trithérapie Arrêt trithérapie *ARN-VHC UI/ml et <0 UI/ml à S8 chez 65 malades, RVS=0% (SPRINT-2) Boceprevir EU SmPC

7 ILLUMINATE (télaprevir): RVS en fonction de la durée du traitement Treatment duration according to ervr status <20 weeks 18% N= ervr+* SVR rate Δ 4.5% (2-sided 95% CI = 2.1% to +11.1%) ervr 22% N=118 60%* N=322 Eligible for 24 weeks and randomized to 24 or 48 weeks* 48 weeks <20 weeks (due to premature treatment discontinuation) *Patients who achieved ervr (undetectable HCV RNA at Weeks 4 and 12) and completed the Week 20 visit were randomized to receive an additional 4 or 28 weeks of PR alone 65% of patients achieved an ervr (352/540); 322/352 were randomized and 30/352 patients discontinued before randomization at Week 20 ervr+ T12PR24 149/162 ervr+ T12PR48 140/160 ervr T12PR48 76/118 <20 weeks 23/ Sherman KE, et al. N Engl J Med 2011;365:

8 ILLUMINATE (télaprevir): RVS en fonction de la fibrose et de la durée du traitement chez les malades avec ervr* No fibrosis, minimal fibrosis, or portal fibrosis Bridging fibrosis Cirrhosis 22% n=118 T12PR24 T12PR48 T12PR24 T12PR48 T12PR24 T12PR48 119/ /127 19/20 18/21 11/18 11/12 *and randomized to T12PR24 or T12PR48 regimens at Week 20 SVR: HCV-RNA <25 IU/mL at last observation within the Week 72 visit window. In case of missing data, the last HCV-RNA data point from Week 12 of follow-up onwards was used INCIVO (telaprevir) Product Information

9 REALIZE (télaprevir): RVS en fonction de la fibrose et de la réponse antérieure à Peg-IFN/RBV Prior relapsers Prior partial responders Prior null responders Pbo/PR48 Pooled T12/PR48 SVR (%) n/n= 12/38 145/167 2/15 53/62 1/15 48/57 3/17 36/47 0/5 10/18 1/5 11/32 1/18 24/59 0/9 16/38 1/10 7/50 Stage No, minimal or portal fibrosis Bridging fibrosis Cirrhosis No, minimal or portal fibrosis Bridging fibrosis Cirrhosis No, minimal or portal fibrosis Bridging fibrosis Cirrhosis SVR was defined as HCV RNA <25 IU/mL at last observation within the Week 72 visit window. In case of missing data, the last HCV RNA data point from Week 12 of follow-up onwards was used Pol S, et al. Hepatology 2011;54(Suppl. S1):374A

10 Télaprevir : schémas thérapeutiques et règles d arrêt chez les malades génotype 1 Malades naïfs et rechuteurs sans cirrhose Télaprevir + PR Peg-IFN alfa + RBV Arrêt à S24 si ARN-VHC indétectable à S4 et S12 Peg-IFN alfa + RBV Si détectable à S4 ou S12 Malades avec cirrhose, répondeurs partiels et nuls Télaprevir + PR Peg-IFN alfa + RBV Semaines ARN-VHC si >0 UI/ml à S4 ou S12 : Arrêt trithérapie Si détectable à S24 ou S36 : Arrêt PR INCIVO (telaprevir) EU SmPC

11 Futur de la trithérapie actuelle

12 PROVE2 (télaprevir) : 12 semaines de trithérapie, 60%de RVS! SVR rate PR48 (n=82) Placebo + Peg-IFN + RBV Peg-IFN + RBV 46% T12PR24 (n=81) TVR + Peg-IFN + RBV Peg-IFN + RBV 69% T12PR12 (n=82) TVR + Peg-IFN + RBV 60% T12P12 (n=78) (no RBV) TVR + Peg-IFN 36% Weeks Hézode C, et al. N Engl J Med 2009;360:

13 PROVE2 (télaprevir): RVS en fonction du schéma thérapeutique et du génotype de l IL28B SVR (%) Bronowicki J-P, et al. J Hepatol 2012;56 (Suppl 2):S430 1

14 CONCISE study in patients with a CC IL28B genotype (bid telaprevir dosing) Randomized, placebo-controlled, global, multicenter Phase IIIb study Expected to enroll 350 people in the United States and Europe Naïve or T/PR Follow-up relapser patients with TVR 1125 mg CC bid genotype + PR and without cirrhosis T/PR PR Follow-up SVR12 RVR+* Randomization 2:1 Weeks *Patients who do not achieve a RVR will receive PR treatment based on a RGT approach NCT

15 OPTIMIZE : telaprevir en 2 prises vs 3 prises/j Buti M, Espagne, AASLD 2012, Abs. LB8 actualisé RVS 12 selon le génotype IL28B et la fibrose hépatique TVP (x 3/j)/PR RVS12 (%) TVP (x 2/j)PR Tous patients CC 92/106 97/ /211 CT 141/ / /414 TT 37/57 38/58 75/115 TVP (x 3/j)/PR RVS12 (%) TVP (x 2/j)/PR Tous patients F0/F2 209/ / /532 F3/F4 61/103 61/ /208

16 Nouvelles trithérapies avec IFN 12 à 48 semaines

17 Les cibles potentielles des agents antiviraux directs Inhibiteurs d entrée Inhibiteurs de relargage Inhibiteurs d assemblage Inhibiteurs de protéase NS3A4 Inhibiteurs d hélicase NS3 Inhibiteurs de polymérase NS5B Inhibiteurs de NS5A Cyclophiline B

18 Le Futur est prometteur. Autres (6) Associations (9) MSD Vertex Vitamine D Nitazoxamide (Romark) Silibinine Debio025/ NIM811 cyclophilins (Novaras) Idenix AZ07259 (AZN) Presidio GSK BMS (BMS) BMS (BMS) Enanta) Pharmasset Abbo` Abbo` Vertex ROCHE BMS IFN λ (Zymogen/Novaras) Taribavirin (Valeant) Pré clinique Phase I Phase II Boceprevir (MSD) ITMN191/R7227 (Roche/Intermune) TMS-435 (Tibotec/JJ) Idenix Gilead BI MK7009 (MSD) Phase III AMM GS9256 (Gilead) Telaprevir (Vertex/JJ) PSI 938 pharmasset) PSI 7977 BI pharmasset) R7128 (Roche /pharmasset) BI (BI) BMS (BMS) Inhibiteurs Polymérase Nucléotidiques (2) Japon Tonbacco BMS Filibuvir (BMS) (PFE) GS9190 (Gilead) ANA598 (Anadys) BI (BI) IDX 184 (Idenix) Vx222 (Vertex) ABT333 ABT072 (ABT) R0622 (Roche) Medivir (Tibotec) IDX 375 (Idenix) Inhibiteurs Polymérase Nuc (9) GLS9393 (GSK) Biocryst INX 189 (Inhibitrex) Inhibiteurs NS5A (9) ABT450 (ABT) MK5172 (MSD) IDX 320 Arch1625 (Achillion) Inhibiteurs polymérase Non Nuc (8) Inhibiteurs protéase(11)

19 Poordad F, Etats-Unis, AASLD 2012, Abs. 83 actualisé Siméprevir : Traitement du VHC chez les patients avec fibrose sévère ou cirrhose de génotype 1 Réponse virologique soutenue chez les patients F3-F4 Simeprevir + PR pendant 12, 24 ou 48 semaines PR 12, 24 ou 48 semaines selon TGR si besoin Patients G1 naïfs et en échec RVS chez les patients F3-F4 poolés Patients avec RVS 24 (%) PILLAR Patient naïfs : F / / Patients avec RVS 24 (%) ASPIRE : patients en échec : Rechuteur Répondeurs F3/F4 poolés F4 partiels nuls / Placebo + PR Simeprevir 150 mg/j + PR

20 COMMAND-1 : daclatasvir + Peg-IFN + ribavirine chez les malades naïfs de génotype 1 ou 4 Réponse virologique (RVS12) en fonction du génotype DCV 20 mg + Peg-IFN-α/RBV DCV 60 mg + Peg-IFN-α/RBV Placebo + Peg-IFN-α/RBV 87 Patients avec réponse (%) GT 1 GT 1a GT 1b GT 4 GT 1 sous-type n/n = 95/147 94/146 26/72 63/106 66/113 21/56 32/41 27/31 5/16 8/12 12/12 3/6 Hézode C, Créteil, AASLD 2012, Abs. 755 actualisé

21 COMMAND-1 : daclatasvir + Peg-IFN + ribavirine chez les malades naïfs de génotype 1 ou 4 Réponse virologique (RVS12) chez les patients G1a ou 1b ayant une PDR DCV 20 mg + Peg-IFN-α/RBV DCV 60 mg + Peg-IFN-α/RBV Patients avec réponse (%) Tous PDR GT 1a GT 1b Sous-type Tous PDR GT 1a GT 1b Sous-type 12 triple + 12 PR n/n = 90/106 85/103 30/39 33/39 13/14 14/14 PDR : ARN < 25 UI/ml à S4 et < 10 UI/ml à S10 24 triple 84/105 85/103 26/32 27/37 15/20 11/13 Hézode C, Créteil, AASLD 2012, Abs. 755 actualisé

22 Etude ATOMIC : Sofosbuvir/PEG IFN/RBV chez patients naïfs G1, 4 et 6 ARN VHC indétectable (%) SOF + PEG + RBV 12 sem. SOF + PEG + RBV 24 sem. SOF + PEG + RBV sem. Hassanein T, Etats Unis, AASLD 2012, Abs. 230 actualisé

23 Quadrithérapie avec IFN 24 semaines Malades difficiles à traiter

24 Confirmation de l efficacité de la quadrithérapie chez les patients G1 répondeurs nuls S24 RVS12 RVS24 RVS48 Patients G1a/b Répondeurs nuls à PEG/ RBV non n = 20 n = 21 ASV 200 mg x 2/j + DCV 60 mg/j + PEG/RBV (GT 1a/1b) ASV 200 mg/j + DCV 60 mg/j + PEG/RBV (GT 1a/1b) cirrhotiques ASV 200 mg BID + DCV 60 n = 18 ASV 200 mg x 2/j + DCV 60 mg/j mg (GT1b QD seulement) (GT1b only) n = 20 n = 22 ASV 200 mg/j + DCV 60 mg/j (GT1b seulement) ASV 200 mg x 2/j + DCV 60 mg/j + RBV (GT 1a/1b) PEG/RBV : PEG-IFNα-2a 180 µg SC /sem ; RBV mg/j selon le poids Asunaprevir (ASV) : inhibiteur de protéase Daclatasvir (DCV) : inhibiteur de NS5a Lok A, Etats-Unis, AASLD 2012, Abs. 79 actualisé

25 Confirmation de l efficacité de la quadrithérapie chez les G1 répondeurs nuls * ASV 200 mg x 2/j + DCV + PEG/RBV ARN VHC < 25 UI/ml (%) n = S4 S12 S24 RVS 24 Fin traitement ASV 200 mg x 1/j + DCV+ PEG/RBV Barres pleines < LDD (10 UI) Barres hachurées Détectable et < LDQ (25 UI) Lok A, Etats-Unis, AASLD 2012, Abs. 79 actualisé

26 Traitement sans IFN 24 semaines

27 Confirmation de l efficacité de la bithérapie chez les patients G1b répondeurs nuls S24 RVS12 RVS24 RVS48 n = 20 ASV 200 mg x 2/j + DCV 60 mg/j + PEG/RBV (GT 1a/1b) n = 21 ASV 200 mg/j + DCV 60 mg/j + PEG/RBV (GT 1a/1b) Patients G1b Répondeurs nuls à PEG/ RBV non cirrhotiques n = 18 n = 20 n = 22 ASV 200 mg mg x 2/j BID + DCV + DCV 60 mg/j 60 mg (GT1b QD seulement) (GT1b only) ASV 200 mg/j + DCV 60 mg/j (GT1b seulement) ASV 200 mg x 2/j + DCV 60 mg/j + RBV (GT 1a/1b) PEG/RBV : PEG-IFNα-2a 180 µg SC /sem ; RBV mg/j selon le poids Asunaprevir (ASV) : inhibiteur de protéase Daclatasvir (DCV) : inhibiteur de NS5a Lok A, Etats-Unis, AASLD 2012, Abs. 79 actualisé

28 Confirmation de l efficacité de la bithérapie chez les patients G1b répondeurs nuls ARN VHC < 25 UI/ml (%) n = ASV 200 mg x 2/j + DCV ASV 200 mg x 1/j + DCV Barres pleines < LDD (10 UI) Barres hachurées Détectable et < LDQ (25 UI) S4 S12 S24 RVS 4 Fin traitement RVS 12 Lok A, Etats-Unis, AASLD 2012, Abs. 79 actualisé

29 Daclatasvir et GS /- ribavirine chez des malades naïfs de génotypes 1, 2 et 3 Etude de phase 2a, patients naïfs, non-cirrhotiques G1, G2 et G3 S1 S4 S12 S24 RVS4 RVS12 RVS48 n = 16 SOF 400 mg/j pdt 7j, puis ajout DCV 60 mg/j G2/3 (n = 44) n = 14 DCV 60 mg/j + SOF 400 mg/j n = 14 DCV 60 mg/j + SOF 400 mg/j + RBV G1a/1b (n = 126) n = 15 n = 14 SOF 400 mg/j pdt 7j, puis ajout DCV 60 mg/j DCV 60 mg/j + SOF 400 mg/j n = 15 DCV 60 mg/j + SOF 400 mg/j + RBV RBV : mg/j selon le poids pour le G1; 800 mg/j pour G2/3 SOF : sofosbuvir DCV : daclatasvir Sulkowski M, Etats-Unis, AASLD 2012, Abs. LB2 actualisé

30 Daclatasvir et GS /- ribavirine chez des malades naïfs de génotypes 1, 2 et 3 Efficacité chez les patients de génotype 1 ARN VHC < 25 UI/ml(%) N = % < 25 UI SOF LI + DCV DCV + SOF DCV + SOF + RBV % < 10 UI S4 Fin du traitement RVS4 RVS12 RVS24 Sulkowski M, Etats-Unis, AASLD 2012, Abs. LB2 actualisé

31 Sofosbuvir (GS-7977) + ribavirine dose normale ou faible chez les patients de génotype 1 difficiles à traiter Etude pilote chez 60 patients de génotype 1 naïfs, traités 24 semaines par 400 mg/j de sofosbuvir et 600 ou mg de ribavirine Schéma de l étude Partie 1 GS mg + RBV mg (n = 10) RVS 12 Partie 2 GS mg + RBV mg (n = 25) GS mg + RBV 600 mg (n = 25) RVS 12 RVS semaines Osinusi A, Etats Unis, AASLD 2012, Abs. LB4 actualisé

32 Sofosbuvir (GS-7977) + ribavirine forte et faible dose chez les patients de génotype 1 difficiles à traiter % avec ARN VHC < LDQ (ITT) Réponse au traitement Partie S4 S12 Fin de traitement SVR4 SVR12 RBV dose normale (part 1) 1 sortie à S 3 % avec ARN VHC < LDQ Réponse au traitement Partie S4 S12 RBV dose normale Fin de traitement 72 RBV faible dose 56 SVR4 è Chez les patients difficiles à traiter, un traitement associant sofosbuvir et dose normale de ribavirine est préférable Osinusi A, Etats Unis, AASLD 2012, Abs. LB4 actualisé

33 Nouvelles stratégies : 12 semaines et % de RVS c est possible!

34 Quadrithérapie sans IFN (ABT-450/r + ABT ABT RBV) pendant 12 semaines : 99% de RVS chez les patients GT1 naïfs et 93% chez les répondeurs nuls Etude randomisée, multi bras chez 571 patients de génotype 1 non cirrhotiques naïfs ou Non répondeurs nuls à PR Schéma de l étude n Traitement / durée ABT-450/r dose (x1/j) 80 ABT-450 ABT-267 ABT-333 RBV 150/ Patients Naïfs ABT-450 ABT-450 ABT-450 ABT-450 ABT-267 ABT-267 ABT-267 ABT-333 ABT-333 ABT-333 RBV RBV RBV 150/ /, 200/ 150/ /, 150/ 80 ABT-450 ABT-267 ABT-333 RBV /, 150/ S0 S8 S12 S24 Répondeurs nuls ABT-450 ABT-450 ABT-450 ABT-267 ABT-267 ABT-267 ABT-333 ABT-333 RBV RBV RBV 200/ /, 150/ /, 150/ ABT-267 : 25 mg/j, ABT-333: 400 mg x2/j Kowdley KV, Etat-Unis, AASLD 2012, Abs. LB1 actualisé

35 Quadrithérapie sans IFN (ABT-450/r + ABT ABT RBV) pendant 12 semaines : 99% de RVS chez les patients GT1 naïfs et 93% chez les répondeurs nuls Réponse Virologique Soutenue (S12) par sous type de génotype 1 Per protocole ITT Patients avec RVS 12 (%) a 1b ABT-450 ABT-267 ABT-333 RBV a 1b ABT-450 ABT-333 RBV a 1b ABT-450 ABT-267 RBV a 1b ABT-450 ABT-267 ABT a 1b ABT-450 ABT-267 ABT-333 RBV a 1b ABT-450 ABT-267 RBV a 1b ABT-450 ABT-267 ABT-333 RBV 8 sem. 12 sem. 12 sem. Patients naïfs de traitement Patients répondeurs Nuls Kowdley KV, Etat-Unis, AASLD 2012, Abs. LB1 actualisé

36 Trithérapie sans IFN (daclatasvir + asunaprevir + BMS ) pendant 12 semaines : 94% de RVS(4) chez les patients de génotype 1 naïfs Etude de phase IIa chez des patients naïfs de génotype 1, non cirrhotiques Schéma de l étude Objectif principal : RVS 12 Partie 1 Partie 2 Groupe 1 Groupe 2 Groupe 3 Groupe 4 DCV + ASV + BMS mg DCV + ASV + BMS mg DCV + ASV + BMS mg DCV + ASV + BMS mg supplémentaire jusqu à RVS 48 Semaines S0 S12 S24 S36 Everson GT, Etats-Unis, AASLD 2012, Abs. LB3 actualisé

37 Trithérapie sans IFN (daclatasvir + asunaprevir + BMS ) pendant 12 semaines : 94% de RVS(4) chez les patients de génotype 1 naïfs 24 semaines de traitement 12 semaines de traitement Groupe 1 (n = 16) Groupe 2 (n = 16) ARN VHC < LDQ (%) ARN VHC < LDQ (%) Fin RVS4 de traitement 4 12 Fin RVS4 de traitement RVS12 ARN VHC < LDQ TD ou TND (< 25 UI/ml) ARN VHC < LDQ TD ou TND (< 25 UI/ml) Donnée manquante Donnée manquante Everson GT, Etats-Unis, AASLD 2012, Abs. LB3 actualisé

38 Etude ELECTRON : génotypes 2/3 RVS selon les schémas thérapeutiques incluant sofosbuvir S0 S4 S8 S12 (n = 10) (n = 10) (n = 9) (n = 11) (n = 10) (n = 10) (n = 25) (n = 10) (n = 25) SOF + PEG + RBV % RVS 24 SOF + PEG + RBV SOF + RBV % RVS 24 SOF + PEG + RBV SOF + RBV % RVS 24 SOF + RBV SOF % RVS % RVS 24 SOF + dose RBV réduite à 800 mg SOF + RBV SOF + PEG + RBV SOF + RBV (patients déjà traités) 60 % RVS 8 64 % RVS 12 % RVS % RVS 12 SOF : sofosbuvir PEG : PEG IFN alfa RBV : ribavirine Gane EJ, Nouvelle Zélande, AASLD 2012, Abs. 229 actualisé

39 Conclusion Trithérapie avec télaprevir : administration 2/j et traitement 12 semaines chez les naïfs ou rechuteurs CC non cirrhotiques avec ervr Nouvelles trithérapies avec IFN, RBV et inhibiteurs de polymérase, NS5a et NS5b Quadrithérapie avec IFN pour les malades répondeurs nuls à Peg/RBV Traitements sans IFN de 12 à 24 semaines Mise en place de stratégies thérapeutiques chez les malades en échec de la trithérapie actuelle