Actualités dans la prise en charge des gliomes de l adulte
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- Heloïse Brosseau
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1 Actualités dans la prise en charge des gliomes de l adulte François Ducray Neuro-oncologie, Hôpital Neurologique Lyon Equipe Neuro-oncologie et Neuro-inflammation Inserm U1028 CNRS UMR5292
2 Plan Classification histo-moléculaire des gliomes Prise en charge des glioblastomes Prise en charge des gliomes anaplasiques Prise en charge des gliomes de bas grade
3 Classification OMS Densité Atypies Grade Astrocytome Oligo-astrocytome Oligodendrogliome Survie médiane I A. pilocytique >20 Mitoses II A. bas grade OA bas grade O bas grade 5-10 Prolif. endoth. III A. anaplasique OA anaplasique O anaplasique 3-5 Nécrose IV Glioblastome Louis et al. Acta Neuropathol 2007
4 Subjectivité des critères Classification OMS Densité Atypies Pas de marqueur Grade Astrocytome Oligo-astrocytome Oligodendrogliome Survie médiane I A. pilocytique >20 Mitoses II A. bas grade OA bas grade O bas grade 5-10 Prolif. endoth. III A. anaplasique OA anaplasique O anaplasique 3-5 Nécrose IV Glioblastome Louis et al. Acta Neuropathol 2007
5 Limites de la classification OMS Manque de reproductibilité Grade 2 versus Grade 3 Oligo versus Astro 30% de discordance inter-observateur van den Bent Acta Neuropathol 2010
6 Limites de la classification OMS Manque de précision pronostique Oligo II Mixte II Astro II Oligo III Mixte III Astro III un sous-type histologique = plusieurs sous-types moléculaires GBM Survie (années)
7 Limites de la classification OMS Manque de précision pour la prédiction de la réponse Réponse prolongée (12 cycles) GBM Temozolomide Progression (2 cycles)
8 Deux grandes voies de gliomagenèse Mutation d IDH Non (75%) Oui (25%) Glioblastomes 20-30% des grades II/III EGFR, délétion p16 Non Gliomes grades II et III Codélétion 1p/19q Oui Mauvais pronostic Pronostic intermédiaire Bon pronostic
9 Classification histo-moléculaire en 2014 Pronostique et prédictive de l efficacité des traitements Grades II (% des altérations et survie médiane) Grades III (% des altérations et survie médiane) GBM (% des altérations et survie médiane) 30 mois 5 ans 9 ans > 15 ans 1,5 ans 5 ans > 10 ans 13 mois 24 mois
10 Futur de la classification? Caractéristiques moléculaires des glioblastomes Brennan et al. Cell 2013
11 Glioblastome 2000 cas / an en France Age médian = 65 ans HIC/Déficit > Crises 2 grands facteurs pronostiques: - Age: < 70 ans - Index de Karnofsky: > 70
12 Premier temps = chirurgie Biopsie à visée diagnostique Exérèse chirurgicale améliore les symptômes Complète Partielle Biopsie facilite la radiothérapie «augmente la survie» Etude CSA (Chirurgie Sujets Agés) Stupp et al. Lancet Oncol 2009
13 Traitement complémentaire: selon âge et l IK Age < 70 ans > 70 ans IK > 70 IK < 70 IK > 70 IK < 70
14 Traitement complémentaire: selon âge et l IK Age < 70 ans > 70 ans IK > 70 IK < 70 IK > 70 IK < 70
15 Sujets jeunes et en forme: Stupp p< RT RT+Chimio Médiane de survie: 14 vs 12 mois Survie à 2 ans: 25 vs 10% Stupp et al. NEJM 2005; Stupp et al. Lancet Oncol 2009
16 Problème de la pseudo-progression Pré RT/CT 1 mois post RT/CT 12 mois plus tard après poursuite TMZ
17 Méthylation de MGMT Méthylguanine Méthyltransférase Promoteur non méthylé Gène MGMT Promoteur méthylé Gène MGMT S oppose à l action des alkylants Hegi et al. Bull Cancer 2007
18 Méthylation de MGMT Marqueur de chimiosensibilité RT+TMZ MGMT non méthylé RT+TMZ MGMT méthylé RT RT Promoteur non méthylé Promoteur méthylé Gène MGMT Gène MGMT Hegi et al. NEJM 2005; Stupp et al. Lancet Oncol 2009
19 Méthylation de MGMT Difficultés: 30 à 60% de patients méthylés selon la technique Quillien et al. Cancer 2012
20 Peut-on faire mieux que le Stupp??
21 Intérêt du bévacizumab en 1 ère ligne? Stupp + Bevacizumab vs Stupp AVAGLIO N=921 IK 80: 90% Exérèse:90% RTOG N=637 IK 80: 90% Exérèse:100% RT /TMZ +/- Beva Cures mensuelles de TMZ +/- Beva ASCO 2013 Gilbert et al ; Wick et al.
22 Survie sans rechute Intérêt du bévacizumab en 1 ère ligne? RTOG 0825 AVAGLIO ,3 vs 7,3 mois 1,0 8,0 10,6 vs 6,2 mois p = 0,007 6,0 p < 0,0001 4,0 2, Mois Mois
23 Survie globale Survie sans rechute Intérêt du bévacizumab en 1 ère ligne? RTOG 0825 AVAGLIO ,3 vs 7,3 mois 8,0 p = 0,007 6,0 p < 0,0001 4,0 2, Mois Mois 1,0 10,6 vs 6,2 mois ,1 vs 15,7 mois ,7 vs 16,8 mois Mois Mois NEJM 2014 Gilbert et al ; Chinot et al.
24 Survie sans rechute Intérêt du bévacizumab en 1 ère ligne? Qualité de vie RTOG 0825 Qualité de vie AVAGLIO ,3 vs 7,3 mois 1,0 8,0 10,6 vs 6,2 mois p = 0,007 6,0 p < 0,0001 4,0 2, Mois Mois Moins bonne!? Basé sur: - cognition - symptômes Meilleure!? Basé sur: - durée IK>70 - dose de corticoïdes NEJM 2014 Gilbert et al ; Chinot et al.
25 Bévacizumab: à la récidive Nitrosourée Bevacizumab Réponse 5-10% 40-50% x 5 PFS à 6 mois OS à 12 mois 20% 50% x 2,5 20% 35% x 1,5? Vredenburgh et al.jco 2007; Kreisl et al. JCO 2009; Friedman et al. JCO 2009
26 Bévacizumab + CCNU? Etude de phase III de l EORTC en cours CCNU vs CCNU+ béva Réduire les doses de CCNU (90mg/m2) Van den Bent et al. Lancet Oncol 2014
27 Peut-on faire mieux que le Stupp??
28 Peut-on faire mieux que le Stupp?? Stupp et al. SNO 2014
29 Principe des TTF Stupp et al. SNO 2014
30 Etude Novocure Stupp et al. SNO 2014
31 Etude Novocure: analyse intermédiaire Stupp et al. SNO 2014
32 Etude Novocure: analyse intermédiaire Nouveau standard? Stupp et al. SNO 2014
33 Etude Novocure: quelles suites? Stupp et al. SNO 2014
34 Traitement complémentaire: selon âge et l IK Age < 70 ans > 70 ans IK > 70 IK < 70 IK > 70 IK < 70 Stupp + Béva? RT seule? TMZ +/- Beva seule? Soins palliatifs?
35 Sujets «jeunes» en «mauvaise forme»? 49 ans, sd frontal ++, amnésie antérograde Béva/irinotécan puis RT/TMZ Gallego Perez Larreya et al. CNS Oncol 2014
36 Traitement complémentaire: selon âge et l IK Age < 70 ans > 70 ans IK > 70 IK < 70 IK > 70 IK < 70
37 Sujets «âgés» et «en forme» Radiothérapie seule accélérée ou Témozolomide seul Soins palliatifs Radiothérapie p=0.002 Questions: intérêt «Stupp accéléré»? intérêt statut MGMT? Keime-Guibert et al. NEJM 2007, Wick et al. et Malmstrom et al. Lancet Oncol 2012
38 OS PFS MGMT et GBM sujet âgé Potentiel facteur prédictif mais nécessite validation TMZ > RT si MGMT meth* RT > TMZ si MGMT unmeth* * Significatif seulement en PFS Wick et al. Lancet Oncol 2012
39 MGMT et GBM sujet âgé Potentiel facteur prédictif mais nécessite validation TMZ > RT si MGMT meth RT > TMZ si MGMT unmeth Malmstrom et al. Lancet Oncol 2012
40 Traitement complémentaire: selon âge et l IK Age < 70 ans > 70 ans IK > 70 IK < 70 IK > 70 IK < 70 Stupp Stupp + Béva RT seule TMZ +/- Beva seule Soins palliatifs (Stupp) RT seule TMZ seul Soins palliatifs TMZ seul (TAG)
41 Sujets «âgés» pas «en forme» Exemple de réponse à la chimiothérapie par témozolomide 71 ans Témozolomide Réponse persistante après 12 cycles Survie 18 mois Gallego Perez-Larraya et al. JCO 2011
42 Glioblastomes perspectives Améliorer la qualité de la résection (RESECT) Améliorer l efficacité de la RT (Spectroglio) Immunothérapie (anti-pd1, vaccins anti-egfrviii) Thérapies ciblées (ACSE crizotinib, Profiler)
43 Les gliomes anaplasiques (grade III) Hétérogénéité +++ Survie : de 1,5 à 15 ans Prise en charge longtemps controversée Progrès: - biologie moléculaire - résultats à long terme essais EORTC / RTOG - réseau POLA
44 25 ans de recherche Oligo ana rec. = chimios (PCV)
45 25 ans de recherche Oligo ana rec. = chimios (PCV) RT+PCV vs RT? EORTC26951 RTOG9402
46 25 ans de recherche Oligo ana rec. = chimios (PCV) Codélétion 1p/19q RT+PCV vs RT? EORTC26951 RTOG9402
47 25 ans de recherche Oligo ana rec. = chimios (PCV) Codélétion 1p/19q 2 groupes selon codélétion 1p/19q RT+PCV vs RT? RT+PCV = RT EORTC26951 RTOG9402
48 25 ans de recherche Oligo ana rec. = chimios (PCV) Codélétion 1p/19q 2 groupes selon codélétion 1p/19q RT+PCV vs RT? EORTC26951 RTOG9402 RT+PCV = RT CATNON CODEL
49 25 ans de recherche Oligo ana rec. = chimios (PCV) Codélétion 1p/19q 2 groupes selon codélétion 1p/19q Mutation d IDH RT+PCV vs RT? EORTC26951 RTOG9402 RT+PCV = RT CATNON CODEL
50 25 ans de recherche Oligo ana rec. = chimios (PCV) Codélétion 1p/19q 2 groupes selon codélétion 1p/19q Mutation d IDH 3 groupes selon codélétion 1p/19q et mutation d IDH RT+PCV vs RT? EORTC26951 RTOG9402 RT+PCV = RT CATNON CODEL
51 25 ans de recherche Oligo ana rec. = chimios (PCV) Codélétion 1p/19q 2 groupes selon codélétion 1p/19q Mutation d IDH 3 groupes selon codélétion 1p/19q et mutation d IDH RT+PCV vs RT? EORTC26951 RTOG9402 RT+PCV = RT CATNON CODEL RT+PCV > RT si codel 1p/19q et/ou mutation d IDH
52 Trois groupes moléculaires pronostiques et prédictifs 1 0,9 0,8 0,7 0,6 0,5 0,4 0,3 0,2 0, ans 5 ans 2 ans Mois Mutation d IDH et codélétion 1p/19q Mutation d IDH seule Pas de mutation d IDH Sanson et al. JCO 2009; Cairncross et al. JCO 2014
53 Mutation d IDH Isocitrate déshydrogénase Mitochondrie Cytoplasme Cycle de Krebs Spécifique des gliomes diffus isocitrate isocitrate 70-80% des grades II IDH2 NADP+ NADPH IDH1 NADP+ NADPH 50-60% des grades III 5-10% des GBM α-ketoglutarate α-ketoglutarate Parson s et al. Science 2008
54 Mutation d IDH Intérêts de l immuno-histochimie anti-idh1 R132H (>90% des mutations) Marqueur diagnostique (mutation d IDH1= gliome diffus) Capper et al. Brain Pathol 2009; Capper et al. Acta Neuropathol 2010
55 Mutation d IDH Marqueur pronostique Grade II 1 IDH1 muté: 70-80% 0,9 0,8 0,7 Mutation 0,6 0,5 0,4 0,3 0,2 Pas de mutation 0,1 p= Mois Yan et al. NEJM 2009; Sanson et al. JCO 2009 Grade III 1 IDH1 muté: 50-60% 0,9 0,8 0,7 0,6 0,5 Mutation 0,4 0,3 0,2 0,1 Pas de mutation p= Mois 1 0,9 Grade IV 0,8 0,7 IDH1 muté: 5-10% 0,6 0,5 0,4 0,3 Mutation 0,2 0, p=0.0001
56 La codélétion 1p/19q Définition Translocation 1;19 Chr 1 Mutation de FUBP1 (15%) Chr19 Chr1 1p t( 1;19) Chr 19 19p 1q Mutation de CIC (60%) 19q Fusion 1q et 19p Jenkins et al. Cancer Res. 2006, Bettegowda et al. Science 2011
57 La codélétion 1p/19q Associée au phénotype oligodendroglial pur Oligo II 60-70% Mixte II Astro II Oligo III Mixte III Astro III GBM 10-15% <1% 60-70% 10-15% <1% 0% Survie (années)
58 La codélétion 1p/19q Marqueur de chimiosensibilité T cycles de TMZ + 24 cycles de TMZ Cairncross et al. JNCI 1998; Hoang-Xuan et al. JCO 2004; Kaloshi et al. Neurology 2007
59 Codélétion 1p/19q: bénéfice RT-PCV Grades III avec codélétion 1p/19q Survie sans progression Survie globale 8 ans vs 3 ans 14 ans vs 7 ans RT + PCV > RT Van den bent et al. JCO 2012; Cairncross et al. JCO 2012
60 Survie globale Mutation d IDH: bénéfice RT-PCV Grades III sans codélétion 1p/19q Mutation d IDH Pas de mutation d IDH 5 ans vs 3 ans RT + PCV > RT RT + PCV = RT Cairncross et al. JCO 2014
61 Problématiques selon le gpe moléculaire 65 ans Oligo. grade III Codélétion 1p/19q Mutation IDH Survie prolongée Préserver les fonctions cognitives 50 ans Oligo-astro grade III Pas de codélétion 1p/19q Pas de mutation IDH Survie courte Augmenter la survie
62 POLCA (PCV OnLy for Codeleted Anaplastic gliomas) Réseau POLA (Prise en charge des OLigo. Anaplasiques) Grade III Codélétion 1p/19q N=140 RT + PCV Rationnel: - Neurotoxicité de la RT (30-70%)* - Survie CT seule = RT+CT** N=140 PCV seul Objectif principal: Montrer que commencer par la CT seule permet d augmenter la survie sans détérioration cognitive *Haberts et al. JNO 2014; **Lassman et al. Neuro-oncol 2011
63 Essai CATNON (grades III non codélétés) RT RT-TMZ conc Surveillance TMZ adj (12 cycles) Objectif principal: Survie globale
64 Traitement des gliomes anaplasiques Chirurgie 1p19q codel? 1p19q codel Non PCV seul POLCA RT-PCV IDHmut IDHwt RT-PCV RT-TMZ conc
65 Espoir des thérapies ciblées anti-idh Mitochondrie Cycle de Krebs Cytoplasme Dioxygénases α-ketoglutarate -dépendantes Hyperméthylation de l ADN et des histones Bloque la différenciation isocitrate isocitrate 2-Hydroxy-Glutarate NADP+ NADP+ IDH2 α-ketoglutarate NADPH IDH1 NADPH α-ketoglutarate IDH1* Stress oxydatif Dang et al. Nature 2010; Turcan et al. Nature 2012; Lu et al. Nature 2012; Koivunen et al. Nature 2012; Rohle Science 2013
66 Stratégies thérapeutiques anti-idh Inhibiteur spécifique Agents déméthylants 5-(deoxy)azacytidine Vaccination anti-idhmt en phase I PHRC phase II? Rohle et al. Science 2013; Turcan et al. Oncotarget 2013; Borodovsky et al. Oncotarget 2013; Schumacher et al. Nature 2014
67 Mutation d IDH Détection du 2-HG en spectro-irm Choi et al. Nat Med 2012
68 Dialètre tumoral moyen (mm) Gliomes de bas grade Croissance continue A B C 2-10 ans Virage anaplasique D T0 + 1 an + 3 ans Evolution du diamètre tumoral moyen Evolution du diamètre tumoral moyen C A B D Sujets jeunes ans Survie prolongée 5-15 ans Mandonnet et al. Ann Neurol 2003 Jun- 06 Dec- 06 Jun- 07 Dec- 07 Jun- 08 Dec- 08 Jun- 09 Dec- 09
69 Gliome de bas grade Valeurs pronostiques des statuts 1p/19q et IDH Codélétion 1p19q IDH1mt IDH1wt Houiller et al. Neurology 2010
70 Prise en charge Chirurgie: chaque fois que possible Radiothérapie: tt de référence mais timing controversé?? Chimiothérapie: place croissante depuis 10 ans?? Soffietti et al. Eur J Neurol 2010; van den Bent et al. Lancet 2005; Smith et al. JCO 2008
71 Essai RT vs TMZ Etude de phase III conduite par l EORTC Stratification selon 1p Radiothérapie (50.4 Gy) Témozolomide (75mg/m 2 /j 21/28 jours x 12 cycles) Objectif principal = PFS Objectifs secondaires = évaluation neurocognitive, qualité de vie
72 Essai RT vs TMZ Survie sans progression Pas de codélétion 1p/19q Codélétion 1p/19q Radiothérapie Témozolomide Radiothérapie Témozolomide RT > TMZ RT = TMZ Baumert et al. ASCO 2013
73 Essai RTOG: RT+PCV > RT Buckner et al. ASCO 2014
74 Essai RTOG: RT+PCV > RT Buckner et al. ASCO 2014
75 Même stratégie que les gliomes anaplasiques? Chirurgie +++ 1p19q codel? 1p19q codel Non PCV seul? TMZ seul? RT-PCV IDHmut IDHwt RT-PCV RT-TMZ conc
76 Conclusion Biomarqueurs en 2014 Un marqueur diagnostique: mutation d IDH1 (présente = gliome) Trois marqueurs de chimio-sensibilité: codélétion 1p/19q (grades 2 et 3) mutation d IDH (grades 3) méthylation MGMT (GBM) Trois marqueurs pronostiques: mutation d IDH1 (grades 2, 3, 4) codélétion 1p/19q (grades 2 et 3) méthylation MGMT (GBM)
77 Biomarqueurs des gliomes Mutation des histones (H3.3): intérêt diagnostique Glioblastomes pédiatriques Gliome tronc / thalamus adulte IHC anti H3.3K27M Sturm et al. Cancer Cell 2012; Venneti et al. Acta Neuropathol 2014
78 Biomarqueurs des gliomes Mutation du promoteur de TERT: intérêt pronostique Gliomes (grade II, III, IV) Labussière et al. BJC 2014; Labussiere et al. Neurology 2014
79 Classification moléculaire globale Basée sur les études génomiques à haut débit Classification moléculaire intégrée Classification génomique Classification transcriptomique Classification épigénétique ADN ou ARN marqués par un fluorochrome Vision globale génome / transcriptome / méthylome sondes Puce ADN
80 Classification transcriptomique des GBM Proneural Neural Classical Mesenchymal TP53 IDH1 PDGFR EGFR NF1 p16 Verhaak et al. Cancer Cell 2010
81 Conclusion Des progrès!!! Poursuivre l effort!!!
82 Survie des glioblastomes à Lyon < 70 ans > 70 ans 15,3 mois vs 8,9 mois p=0.02 6,4 mois vs 3,2 mois p=
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