Microenvironnement tumoral et Myélome. Jill Corre Unité de génomique du Myélome (Pr Hervé Avet-Loiseau) IUCT-Oncopole, Toulouse

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1 Microenvironnement tumoral et Myélome Jill Corre Unité de génomique du Myélome (Pr Hervé Avet-Loiseau) IUCT-Oncopole, Toulouse 26/03/2015

2 CRCT (Centre de Recherche en Cancérologie de Toulouse) UMR1037-INSERM/UPSIII 18 équipes Equipe 13 Pharmacogénomique du Myélome (Hervé Avet-Loiseau) - PHARMACOGENOMIQUE (Hervé Avet-Loiseau) cellule tumorale: plasmocytes - MICROENVIRONNEMENT TUMORAL toutcequ ilyautour duplasmocytestumoral - «Immunitaire» (Ludovic Martinet) - «Non immunitaire» (Jill Corre)

3 C'est quoi le microenvironnement tumoral? C'est quoi le microenvironnement normal?

4 MICROENVIRONNEMENT NORMAL Moelle osseuse Foyer d'hématopoïèse

5 MICROENVIRONNEMENT NORMAL Moelle osseuse Foyer d'hématopoïèse Microenvironnement Shofield Cellules (adipocytes, ostéoblastes, ostéoclastes, cellules stromales ) - Cytokines et facteurs de croissance (GM-CSF, IL-6, SCF ) - Matrice extracellulaire (fibronectine, laminine, collagènes ) = Régulateurs (positifs ou négatifs) de l hématopoïèse

6 MICROENVIRONNEMENT TUMORAL Moelle osseuse Tumeur hématopoïétique Microenvironnement Shofield Cellules (adipocytes, ostéoblastes, ostéoclastes, cellules stromales ) - Cytokines et facteurs de croissance (GM-CSF, IL-6, SCF ) - Matrice extracellulaire (fibronectine, laminine, commagènes ) = Régulateurs (positifs ou négatifs) de la tumeur?

7 MYELOME : DIALOGUE TUMEUR - MICROENVIRONNEMENT Chimioprotection des cellules tumorales (mitoxantrone) Nefedova and al. Leukemia 2003

8 MYELOME : DIALOGUE TUMEUR - MICROENVIRONNEMENT OSTEOLYSIS dkk1 Activin A GFi-1 PROLIFERATION SURVIVAL CHEMORESISTANCE SLRP RANKL VEGF TNF-α IL- 1β PTHrP HGF IL-6 IL-6 RANKL TNF-α ANGIOGENESIS Adapted from Hideshima and al. Nat Rev Cancer 2007 P selectin SDF-1 PSGL1 CXCR4

9 OSTÉOLYSE osteoclastes osteoblastes osteoclastes osteoblastes Normal Myélome Activités OC/OB couplées Masse osseuse constante Activités OC/OB découplées Lésions ostéolytiques (Bataille et al. J Clin Oncol 1989)

10 OSTÉOLYSE : INDUITE PAR L INTERACTION TUMEUR - MICROENVIRONNEMENT Plasmocytes tumoraux CSM MIP1α RANKL TNF-α IL-3 (+) (+) IL-6 IGF-1 dkk-1 Sclerostine IL-7 osteoclastes (+) RANK-L (-) osteoblastes Pourquoi les lésions ostéolytiques en cicatrisent-elles jamais chez les patients en RC?

11 CELLULES STROMALES/SOUCHES MESENCHYMATEUSES (CSM) Les seules cellules du microenvironnement à longue durée de vie DIFFERENTIATION Cellules stromales Adipocytes Osteoblastes

12 LES CSM SONT ANORMALES DANS LE MYELOME Capacité de minéralisation osseuse altérée Normal MM Croissance tumorale accrue (lignée stroma dépendante MOLP-6) 5,0 * 4,0 Von Kossa Alizarin red Cellular amplification 3,0 2,0 1,0 0,0 Normal MM * P< 0.05 Corre et al, Leukemia 2007

13 LES CSM SONT ANORMALES DANS LE MYELOME Transcriptome spécifique Normal Affymetrix M1 M2 M3 M4 M5 M6 N1 N2 N3 N4 N5 N6 N7 MM 145 gènes Corre et al, Leukemia 2007

14 LES CSM SONT ANORMALES DANS LE MYELOME : AUTRES ETUDES Reagan et al, Clin Canc Res 2012

15 LES CSM de MYELOME SUREXPRIMENT LE GDF-15 Growth Differentiation Factor 15 Superfamille du TGFß Cancer de la prostate, colorectal, pancréatique, gliome, mélanome : prognostic +++ Rôle pro/anti-tumoral? Jamais décrit dans une hémopathie

16 BIOACTIVTE DU GDF15 GDF15 est un facteur de survie pour les plasmocytes tumoraux (mécanisme AKT-dépendant) Corre et al, Cancer Res 2012

17 SIGNIFICATION CLINIQUE DU GDF15 La concentration plasmatique en GDF15 augmente avec le stade de la maladie Corre et al, Cancer Res 2012

18 SIGNIFICATION CLINIQUE DU GDF15 La concentration plasmatique en GDF15 est corrélée à la survie des patients Corre et al, Cancer Res 2012

19 GDF15 ET MYELOME : AUTRES ETUDES GDF15 plasmatique (pg/ml) 17 patients RP 3,5 ± 2,2 18 patients TBRP 1,7 ± 1,0

20 EFFET DE LA CHIMIO CONVENTIONNELLE SUR LE MICROENVIRONNEMENT? Support survival of residual tumoral cells Reservoir for relapse? taux d'il-6 médullaire post HD Melphalan sont multipliés par 14

21 FAUT-IL CIBLER LE MICROENVIRONNEMENT TUMORAL? Apoptosis MM cells Bensinger and al. J Clin Oncol 2008

22 FAUT-IL CIBLER LE MICROENVIRONNEMENT TUMORAL? Bensinger and al. J Clin Oncol 2008

23 FAUT-IL CIBLER LE MICROENVIRONNEMENT TUMORAL?

24 PRIMUM MOVENS?

25 PRIMUM MOVENS? MDS/LA Dicer1-/- Dicer1-/- CSH No MDS WT Adapted from Shiozawa et al. Cell Stem Cell 2010

26 PRIMUM MOVENS? «A number of genetic syndromes in which the risk of developing MDS and secondary AML are increased in patients that have defects in the skeletal system» - Diamond-Blackfan syndrom cranofacial and others skeletal defects (thumb and vertebrae malformations) - Shwachman-Diamond syndrom skeletal dysplasia and osteoporosis - Fanconi s anemia varying skeletal defects (short stature and radial longitudinal deficiency)

27 PRIMUM MOVENS? Myeloma M1 M2 M3 M4 M5 M6 N1 N2 N3 N4 MGUS (Monoclonal Gammopathy of Undetermined Significance) N5 N6 N7 Normal 3.00 Predictive of MM transformation?? *** pgdf15 (ng/ml) Healthy subjects ** MGUS MM Prospective study "GENOMGUS" Dr Decaux, IFM Unpublisheddata

28 "Microenvironnement du Myélome Le projet de recherche 1) Impact des Imids sur les CSM de myélome Normalisation? Biomarqueurs prédictifs de la réponse? Cibles thérapeutiques? 2) Caractérisation des CSM selon cytogénétique tumorale Rôle du microenvironnement dans la sélection des clones? 3) Caractérisation des CSM de MGUS Rôle dans la transformation? 4) Suivi longitudinal des CSM de myélome au cours du traitement Rôle dans la rechute?

29 CRCT Equipe 13 : PHARMACOGÉNOMIQUE DU MYÉLOME MULTIPLE Hervé AVET-LOISEAU, MD, PhD, Hospitalo-University position Jill CORRE, PharmD, PhD, Hospitalo-University position Charlotte FONTAN, PharmD, PhD, Hospitalo-University position Ludovic MARTINET, PhD, Post-doc Alice CLEYNEN, PhD, Bio-informatic Post-Doc Michel ATTAL, MD, Hospitalo-University position Murielle ROUSSEL, MD, Hospitalo-University position Benjamin HEBRAUD, MD, Doc Marie-Véronique JOUBERT, Engineer, Hospital position Nadège CARRIE, Engineer, Hospital position Sabrina MAHEO, Engineer, Hospital position Laure BUISSON, Engineer, Hospital position Virginie FELIU, Engineer, Hospital position Fanny GRIMAL, Technician, Hospital position