Place de l intensification thérapeutique dans les lymphomes

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1 Place de l intensification thérapeutique dans les lymphomes Dr Julien LAZAROVICI Service d Hématologie Département de Médecine Oncologique

2 Principes Concept d effet dose des chimiothérapies chimio sensibilité impérative Recueil CSH par cytaphérèse au décours d une chimiothérapie de réduction tumorale Chimiothérapie avec intensité de dose Hospitalisation prolongée (3 4 semaines minimum) en milieu protégé

3 Cas cliniques

4 M. P 59 ans Seul antécédent : hernie inguinale gauche opérée en 2010 Diagnostic décembre 2012 sur biopsie d une adénopathie inguinale gauche : lymphome de Hodgkin classique riche en cellules tumorales CD20, CD30+, CD15+, non lié à l EBV Stade IVB, atteinte osseuse diffuse, atteinte ganglionnaire rétro péritonéale, iliaque et inguinale, SPI = 5 (âge, sexe masculin, stade IV, anémie, hypo albuminémie)

5 Quel est votre traitement initial? 1. ABVD x6 à8 cycles + intensification autogreffe CSP 2. ABVD x6 à8 cycles (sans autogreffe) si RC à4 cycles 3. BEACOPP renforcé x6 cycles si RC à4 cycles 4. BEACOPP renforcé x2 cycles, puis ABVD x4 cycles si TEP

6 M. P Traitement par BEACOPP renforcé x6 cycles terminé en mai 2013 : RC Rechute octobre 2013 : stade IVB, atteinte osseuse multiple, notamment vertébrale avec épidurite

7 Quel est votre traitement àla rechute? 1. Chimiothérapie de rattrapage + 1 autogreffe CSP après obtention d une RC 2. Chimiothérapie de rattrapage + double autogreffe CSP après obtention d une RC 3. Chimiothérapie de rattrapage sans autogreffe, puis surveillance

8 Mme A Patiente âgée de 51 ans Aucun antécédent (tabagisme à20 PA) Diagnostic en juillet 2014 sur biopsie d'une masse de la cuisse gauche : lymphome diffus à grandes cellules B CD20+, bcl2+, bcl6+, Ki67 90% Stade IV, atteinte thyroïdienne, pulmonaire, sous cutanée (cuisse gauche), paroi thoracique droite, digestive, atteinte ganglionnaire axillaire, mésentérique iliaque et inguinale Score OMS 2, LDH augmentées IPIaa = 3.

9 Quelle est votre attitude 1. R CHOP x6 cures 2. R CHOP x8 cures thérapeutique? 3. R ACVBP x4 cycles + consolidation séquentielle 4. R CHOP x6 cures + intensification thérapeutique autogreffe CSP 5. R ACVBP x4 cures + intensification autogreffe CSP

10 M. Z Patient âgé de 62 ans HTA, diabète non compliqué Diagnostic juin 2011 sur biopsie amygdalienne : lymphome diffus àgrandes cellules B CD20+. Stade IIE, atteinte amygdalienne, atteinte ganglionnaire cervicale bilatérale. Score OMS 1, LDH normales IPIaa = 0. Traitement par R CHOP x6 cures terminé en octobre 2011 RC. Rechute juin 2013 : stade IIE, atteinte amygdalienne contro latérale, atteinte ganglionnaire cervicale.

11 Quel traitement proposez vous? 1. Traitement de rattrapage par R DHAP ou R ICE x3 4 cycles + traitement d entretien par RITUXIMAB en cas de réponse 2. Traitement de rattrapage par R DHAP ou R ICE x6 cycles, puis surveillance 3. Traitement de rattrapage par R DHAP ou R ICE x3 4 cycles + intensification BEAM autogreffe CSP en cas de réponse

12 Lymphome de Hodgkin classique

13 Y a t il une place pour l intensification autogreffe en 1 ère ligne? 163 pts avec facteurs de risque : LDH élevées Masse médiastinale volumineuse 2 atteintes extra ganglionnaires Atteinte inguinale Anémie BM+ Traitement : ABVD ou MOPP/ABV hybride Tirage au sort intensification ou chimiothérapie conventionnelle Federico et al., JCO 2003

14 Rechutes 161 pts Schmitz et al., Lancet 2002

15 Morschhauser et al., JCO 2008 Stratégie d intensification adaptée au 245 pts : 145 réfractaires primaires ou 2 facteurs de risque (rechute précoce < 12 mois, stade III ou IV àla rechute, rechute en territoire irradié) 95 rechutes avec 1 seul facteur de risque Rattrapage IVA50 75 ou MINE risque

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17 Rechutes : recommandations LYSA Groupe de risque Risque élevé Risque intermédiaire Risque standard Facteurs pronostiques Réfractaire primaire Rechutes avec 2 facteurs de risque (rechute précoce < 12 mois, stade III ou IV àla rechute) Rechutes avec 1 seul facteur de risque (rechute précoce < 12 mois, stade III ou IV àla rechute) Rechutes sans facteur de risque (rechute > 12 mois après la fin du traitement, stade I ou II àla rechute) Van den Neste et al., Haematologica

18 Rechutes : recommandations LYSA Risque élevé Traitement de rattrapage Risque intermédiaire Traitement de rattrapage Chimio résistance Chimiosensibilité Chimiosensibilité Chimio résistance Autogreffe n 1 Phases I/II Autogreffe Phases I/II Absence de progression Chimiothérapi e de 3 e /4 e ligne +/ RT Chimiothérapie de 3 e /4 e ligne Autogreffe n 2 +/ RT

19 Lymphome diffus à grandes cellules B

20 Rationnel de l intensification en 1 ère ligne 197 pts, IPIaa = 0 2 Tirage au sort : CHOP x8 cycles CEEP x2 + MTX/Cytarabine + BEAM autogreffe CSP EFS, IPIaa = 2 OS, IPIaa = 2 Milpied et al., NEJM 2004

21 Rationnel de l intensification en 1 ère ligne 451 pts IPIaa 2 3 Induction ACVB ou NCVB Consolidation séquentielle (IFOSFAMIDE, ETOPOSIDE, ASPARAGINASE, CYTARABINE) ou CBV autogreffe CSP Autogreff e Consolidation séquentielle Haioun et al., JCO 2000

22 Greb et al., Cochrane 2008 Méta analyse 3079 pts 15 essais randomisés contrôlés Pas d avantage en OS ni PFS, y compris pour les IPI 2 3

23 Avec le rituximab Essai intergroupe SWOG/ECOG/CALB/NCIC 397 pts CHOP +/ R x5, puis : C6 + autogreffe ou poursuite chimiothérapie jusqu à C8 253 pts randomisés ASCT/chimiothérapie Conditionnement TBI ou BCNU, VP16, cyclophosphamide Stiff et al., NEJM 2013

24 Stiff et al., NEJM 2013

25 L IPIaa est il le meilleur marqueur? Essai LYSA GAINED DLBCL ans, IPIaa 1 R chimio vs GA101 chimio Chimio : CHOP14 ou ACVBP Traitement guidé par la TEP FDG

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27 En rechute 215 pts Rattrapage DHAP Tirage au sort : poursuite DHAP + RT ou RT + intensification BEAC autogreffe CSP Philip et al., NEJM 1995

28 En rechute Essai CORAL DLBCL 1 ère rechute ou réfractaires R ICE vs R DHAP 2 e randomisation entretien rituximab 397 pts Conditionnement autogreffe : BEAM Bras R ICE : 101 pts Bras R DHAP : 105 pts Gisselbrecht et al., JCO 2010

29 En rechute Gisselbrecht et al., JCO 2010

30 Lymphome folliculaire

31 Lymphome folliculaire en rechute 140 pts CHOP x3 cycles Tirage au sort CHOP x3 cycles ou intensification TBI CYCLOPHOSPHAMIDE autogreffe CSP, avec ou sans purge in vitro Schouten et al., JCO 2003

32 M. P 59 ans Seul antécédent : hernie inguinale gauche opérée en 2010 Diagnostic décembre 2012 sur biopsie d une adénopathie inguinale gauche : lymphome de Hodgkin classique riche en cellules tumorales CD20, CD30+, CD15+, non lié à l EBV Stade IVB, atteinte osseuse diffuse, atteinte ganglionnaire rétro péritonéale, iliaque et inguinale, SPI = 5 (âge, sexe masculin, stade IV, anémie, hypo albuminémie)

33 Quel est votre traitement initial? 1. ABVD x6 à8 cycles + intensification autogreffe CSP 2. ABVD x6 à8 cycles (sans autogreffe) si RC à4 cycles 3. BEACOPP renforcé x6 cycles si RC à4 cycles 4. BEACOPP renforcé x2 cycles, puis ABVD x4 cycles si TEP

34 Quel est votre traitement àla rechute? 1. Chimiothérapie de rattrapage + 1 autogreffe CSP après obtention d une RC 2. Chimiothérapie de rattrapage + double autogreffe CSP après obtention d une RC 3. Chimiothérapie de rattrapage sans autogreffe, puis surveillance

35 Mme A Patiente âgée de 51 ans Aucun antécédent (tabagisme à20 PA) Diagnostic en juillet 2014 sur biopsie d'une masse de la cuisse gauche : lymphome diffus àgrandes cellules B CD20+, bcl2+, bcl6+, Ki67 90% Stade IV, atteinte thyroïdienne, pulmonaire, sous cutanée (cuisse gauche), paroi thoracique droite, digestive, atteinte ganglionnaire axillaire, mésentérique iliaque et inguinale Score OMS 2, LDH augmentées IPIaa = 3.

36 Quelle est votre attitude 1. R CHOP x6 cures 2. R CHOP x8 cures thérapeutique? 3. R ACVBP x4 cycles + consolidation séquentielle 4. R CHOP x6 cures + intensification thérapeutique autogreffe CSP 5. R ACVBP x4 cures + intensification autogreffe CSP

37 M. Z Patient âgé de 62 ans HTA, diabète non compliqué Diagnostic juin 2011 sur biopsie amygdalienne : lymphome diffus à grandes cellules B CD20+. Stade IIE, atteinte amygdalienne, atteinte ganglionnaire cervicale bilatérale. Score OMS 1, LDH normales IPIaa = 0. Traitement par R CHOP x6 cures terminé en octobre 2011 RC. Rechute juin 2013 : stade IIE, atteinte amygdalienne contro latérale, atteinte ganglionnaire cervicale.

38 Quel traitement proposez vous? 1. Traitement de rattrapage par R DHAP ou R ICE x3 4 cycles + traitement d entretien par RITUXIMAB en cas de réponse 2. Traitement de rattrapage par R DHAP ou R ICE x6 cycles, puis surveillance 3. Traitement de rattrapage par R DHAP ou R ICE x3 4 cycles + intensification BEAM autogreffe CSP en cas de réponse

39 Synthèse 1. Lymphome de Hodgkin classique : Pas d IT en 1 ère ligne IT en rechute si facteurs de risque et chimiosensibilité 2. Lymphome diffus à grandes cellules B : IT validée en rechute 1 ère ligne : patients < 60 ans, IPIaa = 2 3 (consensus) 3. Lymphome folliculaire : l IT est une option de traitement en rechute