Glomérulopathies extramembraneuses et anticorps anti-pla2r : une avancée majeure de la recherche translationnelle

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1 Glomérulopathies extramembraneuses et anticorps anti-pla2r : une avancée majeure de la recherche translationnelle Pierre Ronco INSERM UMR_S 1155 Service de Néphrologie et Dialyses, Hôpital Tenon, Paris Séminaire national des DES de Médecine Interne 21 Mars 2014

2 Objectifs pédagogiques 1. Connaître des éléments de physiopathologie de la GEM 2. Connaître les techniques de dosage des anti-pla2r 3. Connaître leur valeur diagnostique, pronostique et pour la surveillance des traitements 4. Connaître la valeur diagnostique rétrospective de la détection de l antigène PLA2R dans les dépôts chez les patients avec une biopsie rénale

3 Glomérulopathies extramembraneuses Cause majeure de syndrome néphrotique et d IRC

4 Etiologies des glomérulopathies extramembraneuses 30 % associés avec : - infections - cancers - maladies auto-immunes - médicaments 70% de formes «idiopathiques» Traitement controversé à cause de l évolution imprévisible, des effets secondaires des traitements et du manque de données physiopathologiques Protéinurie : longtemps le seul biomarqueur pour le suivi des patients

5 Histoire d une histoire 34 Semaines de gestation : oligo-hydramnios et reins «hypertrophiques» 38 Semaines : naissance Premiers jours : détresse respiratoire et oligoanurie, puis syndrome néphrotique et HTA 4 Semaines : ponction-biopsie rénale (sous scanner) Tests infectieux négatifs : syphilis, toxoplasmose, hépatite B, cytomégalovirus Test de Coombs négatif, complément normal Debiec et al. N Engl J Med 2002, 346:2053

6 PLACENTA MERE FOETUS EPN EPN EPN Avant Après + 13J + 40J IgG anti-epn Mère 1 2 Contrôle 1 2 IgG C5b Blot: Acm anti-epn Enfant né avec sd néphrotique Debiec et al. N Engl J Med. 2002, 346:2053

7 Glomérulopathies Allo-Immunes Materno-foetales MERE Mutation Absence d EPN PLACENTA EPN EPN IgG FOETUS Podocytes IgG anti-epn MBG Y Y Y Y Y Y Y Y Endothélium Debiec et al. N Engl J Med 2002 and Lancet 2004 Cinq familles Maroc Pays Bas Portugal Allemagne Italie

8 GEM «idiopathique» auto-immune

9 Réactivité des protéines glomérulaires avec le sérum de patients atteints de GEM Shift from the podocyte surface to IDs Beck et al, New Engl J Med, 2009, 361:11

10 Des allèles (SNPs) du gène de réponse immune HLA-DQA1 et de PLA2R1 sont associés à la GEM Français (n=75 ; c=157) Hollandais (n=146 ; c=1832) Britanniques (n=335 ; c=349) 3 cohortes (n=556; c=2338) Stanescu et al, New Engl J Med, 2011, 364: 616

11 Stanescu et al, New Engl J Med, 2011, 364: 616

12 La recherche translationnelle au service des Patients

13 Corrélation entre les taux d anticorps anti-pla2r par ELISA et le test d IF n = 117 r = P < 0.01 Hofstra et al, J Am Soc Nephrol 2012, 23:1735

14 Corrélation entre le taux d anticorps anti-pla2r et la protéinurie (ELISA) n = 52 r = P = 0.01 r = P < 0.01 Uniquement après ajustement avec les IgG sériques totales Hofstra et al, J Am Soc Nephrol 2012, 23:1735

15 Spécificité et sensibilité des anti-pla2r dans la GEM Europe + Asie Positive for anti-pla2r (%) N=689 70% N=71 2% N=21 19% N=19 15% N=17 12% N=90 0% N=153 0% imn SLE Cancer HBV GvH DC HC «Secondary» MN Debiec,Tesar and Ronco; Hofstra JASN 2012 ; Hoxha et al, NDT 2011, KI 2012; Qin et al, JASN 2011

16 Valeur prédictive des anticorps anti-pla2r

17 Corrélation des anti-pla2r avec l activité et la protéinurie Hofstra et al, Clin JASN 2011, 6:1286

18 Les patients avec des titres d anticorps bas ont plus de rémission spontanée Evolution apla 2 R = U/ml (n=26) Rémission partielle Rémission complète Insuffisance rénale Protéinurie persistante Rémission spontanée apla 2 R = U/ml (n=26) apla 2 R > 610 U/ml (n=27) Valeur de P 11 (42%) 8 (31%) 11 (41%) NS 7 (27%) 9 (35%) 8 (30%) NS 1 (4%) 3 (12%) 5 (19%) NS 7 (27%) 6 (23%) 3 (11%) NS 10 (38%) 8 (31%) 1 (4%) <0.01 Hofstra et al, J Am Soc Nephrol 2012, 23:1735

19 Influence des anti-pla2r sur le délai de rémission Influence du taux des anti-pla2r sur le délai de rémission Délai de rémission Taux élevé : 15 mois Taux bas : 9 mois Hoxha et al, JASN 2014, March 7

20 Influence du taux des anti-pla2r sur le pronostic rénal Kanigicherla D et al. Kidney Int : 940

21 L évolution du taux des anti-pla2r peut prédire la réponse au traitement Mois après le traitement Rémission 24 mo 12 mo Disparition (n = 17) 88% 59% Stabilité (n = 6) 33% 0% Rechute (n = 1) Beck et al, JASN 2011, 22:1543

22 La disparition des anticorps anti-pla2r précède celle de la protéinurie Beck et al, JASN 2011, 22:1543

23 Le taux des anticorps anti-pla2r prédit le taux de rechute après immunosuppresseur Taux de rechute 21 % n = % Hofstra et al, ASN 2013 abstract [FR-OR049]

24 Antigène PLA2R dans les dépôts immuns chez les patients atteints de GEM

25 Les dépôts glomérulaires de PLA2R sont plus sensibles que les anticorps anti-pla2r (sérums précoces) Debiec and Ronco, New Engl J Med, 2011, 364 :689

26 Distribution des sous-classes d IgG en fonction de l étiologie IgG 1 IgG 2 IgG 3 IgG 4 Idiopathique + to Lupus ± Néoplasie to ++ Noël LH et al, Clin Immunol Immunopathol 1988, 46:186 ; Ohtani et al, NDT, 2004, 19:574 ; Qu et al, NDT 2012, 27:1931 ; Debiec, personal data

27 Ce qu il faut faire : Mesurer les taux des anticorps anti-pla2r chez tous les patients avec une suspicion de GEM par IF et/ou ELISA (commercialisés) Rechercher l antigène PLA2R dans les biopsies chez tous les patients (en particulier séronégatifs) intérêt pour la transplantation Déterminer la sous-classe des IgG dans les biopsies chez tous les patients Mesurer le taux des anticorps anti-pla2r au cours de l évolution et chez les patients transplantés pour une GEM

28 Les questions thérapeutiques : Faut-il traiter plus tôt les patients ayant un taux d anticorps anti-pla2r très élevé? Faut-il changer de traitement quand le taux des anticorps reste élevé sous traitement immunosuppresseur (Rituximab)? Faut-il craindre une rechute (et retraiter) quand le taux des anticorps monte? Mais discordances!

29 Le spectre des GEM chez l homme Néonatale, alloimmune : EPN Première enfance : BSA «Idiopathique» chez l adulte % : PLA 2 R (+ autre specificités:ar, SOD2, enolase..?) % : autres Ags y compris alimentaires (BSA?) et environnementaux GEM secondaires Ags à identifier (Hep B, nucléosomes) GEM du greffon - Récurrente : PLA 2 R (et autres antigènes) - De novo : allo-immune

30 Remplacer la définition histologique uniforme par des signatures moléculaires : vers une nouvelle ontologie et une médecine personnalisée pour le diagnostic et le traitement (immunoadsorption spécifique)

31 Bergamo (I) G. Remuzzi M. Abbate Nijmegen (NL) J. Wetzels J. Hofstra UK R. Kleta (London) P. Mathieson (Bristol) A.Rees (Vienna) CNG (Evry) D. Bacq-Daian CENTRE DE RECHERCHE DE TENON Remerciements Pédiatress V. Guigonis (Limoges, F) A. Bensman (Paris, F) G. Deschênes (Paris, F) T. Ulinski (Paris, F) J. Nauta (Rotterdam, NL) F. Janssen (Brussels, B) J. Nortier (Brussels, B) D. Bockenhauer (London, UK) M. Kemper (Hamburg, D) F. Emma, M. Vivarelli (Rome, I) G. Klaus (Marburg, D) B. Stengel (Paris, F)