Les fièvres récurrentes héréditaires. Les fièvres récurrentes héréditaires au temps de la biologie moléculaire. Dossier.
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1 Dossier Les fièvres récurrentes héréditaires au temps de la biologie moléculaire Isabelle Touitou Unité médicale des maladies auto-inflammatoires, CHU Montpellier, laboratoire de génétique, hôpital Arnaud de Villeneuve, 371 avenue du Doyen Gaston Giraud, Montpellier cedex 5 <isabelle.touitou@igh.cnrs.fr> Copyright 2017 John Libbey Eurotext. Downloaded by a robot coming from on 07/07/2017. mtp Tirés à part : I. Touitou Résumé À l exception du déficit en mévalonate kinase, les fièvres récurrentes héréditaires (FRH) sont dues à des mutations dans des gènes codant des protéines intervenant dans la régulation de l inflammation et l apoptose. L identification de ces gènes a permis de mettre au point un nouvel outil de diagnostic précis, rapide et performant pour des maladies qui n étaient repérées jusque-là que sur des arguments cliniques parfois peu spécifiques. Le diagnostic moléculaire est basé sur la recherche de mutations dans les gènes en cause (MEFV pour la fièvre méditerranéenne familiale ou FMF ; TNFRSF1A pour le syndrome périodique associé au TNF récepteur ou TRAPS, MVK pour le déficit en mévalonate kinase ou MKD, et CIAS1/NLRP3 pour le syndrome périodique associé à la cryopyrine ou CAPS). Mais l impact le plus important a certainement concerné le décryptage des mécanismes pathophysiologiques à l origine de ces FRH, et le développement de nouvelles thérapeutiques ciblées qui en a résulté, tout particulièrement les modulateurs de cytokines comme l anakinra. Mots clés : fièvre récurrente héréditaire, biologie moléculaire, thérapeutiques ciblées Les fièvres récurrentes héréditaires (FRH) représentent le groupe prototype d un ensemble de maladies appelées «auto-inflammatoires», un nom créé en 1999 par McDermott au moment de la découverte du gène responsable du TRAPS (syndrome périodique associé au récepteur du TNF) [1]. Ces maladies sont dues à un déficit de l immunité innée, celle qui nous permet de réagir presque instantanément à un signal danger (bactéries ou virus, débris cellulaires, cristaux d urate...). Les FRH incluent deux maladies de transmission autosomique récessive : la fièvre méditerranéenne familiale (FMF ou maladie périodique) et le déficit en mévalonate kinase (MKD, dont la forme clinique la moins sévère est aussi appelée «syndrome d hyper- IgD») ; et deux maladies à transmission dominante : le TRAPS et les CAPS (syndromes périodiques associés à la cryopyrine ou cryopyrinopathies) [2]. Les mutations responsables des FRH ont été répertoriées dans le registre Internet des mutations autoinflammatoires (Infevers) 1 [3]. Leurs caractéristiques sont résumées dans le tableau 1. Il convient de noter qu environ la moitié de ces mutations seulement pourraient être réellement res- 1 doi: /mtp
2 Copyright 2017 John Libbey Eurotext. Downloaded by a robot coming from on 07/07/2017. CIAS1 (CAPS) MEFV (FMF) MVK (MKD) TNFRSF1A (TRAPS) Figure 1. Répartition du nombre de mutations dans les gènes des FRH. Sont représentés : en noir le nombre de mutations trouvées chez des patients, en gris le nombre de mutations à effet inconnu, en gris clair le nombre de variants de séquence à priori non pathogènes. CIAS1 = cold induced autoinflammatory syndrome 1 ; CAPS = syndrome périodique associé à la cryopyrine ; MEFV = mediterranean fever ; FMF = fièvre méditerranéenne familiale ; MVK = mevalonate kinase ; MKD = déficit en mévalonate kinase ; TNFRSF1A = TNF receptor super family 1A ; TRAPS = syndrome périodique associé au TNF récepteur. ponsables du tableau clinique, les autres étant probablement de simples polymorphismes (figure 1). En dehors du cas du MKD, il est difficile à l heure actuelle de connaître la pathogénicité d un variant de séquence étant donnée l absence de test fonctionnel dans ces maladies. En effet, leur impact sur la fonction normale de ces gènes n est pas encore été totalement élucidé. Cependant, la découverte du gène responsable de la fièvre méditerranéenne familiale (FMF) en 1997 par deux consortia [4, 5] dont le nôtre en France, s est révélée la clé de voûte des progrès extraordinaires qui ont été accomplis ces dix dernières années dans la compréhension des mécanismes moléculaires à l origine de ces maladies. Bien que la physiopathologie des FRH commence à être disséquée, de nombreux points d ombre persistent malgré tout en raison du nombre important de protéines participant à la régulation de l inflammation et de l apoptose, et de la complexité des réseaux qu elles engendrent. Tableau 1. Hérédité et FRH Les pyrinopathies Le gène de la FMF : MEFV (MEditerranean FeVer) MEFV est localisé sur le bras court du chromosome 16, et comprend 10 exons (figure 2a) [6]. L analyse des haplotypes a montré que plusieurs chromosomes FMF actuels proviennent d un ancêtre commun ayant probablement vécu dans des temps prébibliques. Cet effet fondateur explique la fréquence particulièrement élevée de 5 mutations, E148Q (exon 2), M680I, M694V, M694I, V726A (exon 10). La mutation M694V est très majoritaire (> 70 %) chez les Juifs d Afrique du Nord, mais aussi chez les Turcs (près de 1/2), Arméniens (1/3), et chez les Arabes (1/5) [7]. Les mutations M680I, M694V, M694I sont réputées plus sévères que les mutations V726A et E148Q, cette dernière étant considérée comme un polymorphisme par certains auteurs. Le gène des CAPS : CIAS1 (Cold Induced Autoinflammatory Syndrome 1) CIAS1 (dont la nomenclature officielle est maintenant NLRP3 pour NOD-Like Receptor family, Pyrin domain containing 3) est localisé sur le bras long du chromosome 1 et comprend 9 exons (figure 2B) [8, 9]. Toutes les mutations pathogènes décrites à ce jour sauf 3 sont localisées dans le grand exon 3. Bien qu il n y ait pas de corrélations nettes entre les symptômes présentés par les patients et les mutations qu ils arborent, certaines mutations n ont été trouvées que dans les formes frustres de la maladie (par exemple L353P dans l urticaire au froid familial), et d autres n ont été identifiées que dans les formes graves (par exemple Y570C dans le syndrome articulaire cutané et neurologique chronique infantile ou CINCA) et sont quasiment toujours des néomutations (non retrouvées chez les parents). Aucune mutation à ce jour ne contribue à toutes les composantes du spectre clinique des CAPS [10]. FMF TRAPS MKD CAPS Transmission Récessive Dominante Récessive Dominante Gène et mutations Année de découverte Nom MEFV TNFRSFIA MVK CIAS1 Chromosome 16p p q24 1q44 Mutations de novo Non Rares Non > 50 % Mutations fréquentes [0,6-5 %] dans la population générale E148Q R92Q V377I V198M P46L Protéine Nom Marenostrine TNFR1 MK Cryopyrine Expression Granulocytes Monocytes Ubiquitaire Ubiquitaire Granulocytes Monocytes Chondrocytes FMF = fièvre méditerranéenne familiale ; TRAPS = syndrome périodique associé au TNF récepteur ; MKD = déficit en mévalonate kinase ; CAPS = syndrome périodique associé à la cryopyrine. 141
3 Les fièvres récurrentes héréditaires au temps de la biologie moléculaire Copyright 2017 John Libbey Eurotext. Downloaded by a robot coming from on 07/07/2017. A B C D N99N A701A D102D S179I S702C D103D P180P S703S S108R P180R V704I L110P R202Q P705S G111G P221P A457V P609P P706P G112fs E230K V469L G632S I720M E474E P124P G236V M680L I640M F721F E474K E125E S242S M680IG>A V722V Q476Q I641F N ins E251K T309M M680IG>C D723D N256Dfs H478Y P646L G138G R314R T681I V726A C>T P646P S141I I259V E319K F479L S683S F743F A>T L649P E148Q T267I R329H V487M Y688C F743L T>A R652R E148V A268V S339F Q489Q Y688X A744S -792C>T G>A R653H E163A P283L C352C R501G I692del S749C -751A>T E656A A165A P283R R354W I423V R501R P588P M694del Q753Q -740C>T I506I D661N E167D A289V S363S Q440E I591T M694I P758S -614C>G S675N L9L E299G P369S C>T D510D P175H C>T G592G M694L R761H -382C>G G678E R42W G304R P363P C>G G514E T T>C M694V I772V -330G>A Y65Y R408Q T>G C>T G>A K695M G779G -12C>G A89T T>C A>G A>G C>G L559F M582L C>T K695R P780T *9C>T A>G 5' flanking I1 I2 I3 I4 I5 I6 I7 I8 I9 3' flanking Sizes (bp) del Ex 5 V132I S135L S135S G140fs I260I 421_422InsG L264F del Ex2 A141fs W188X L265P c.16-34del A147T del Ex 8 N301T Q190fs L265R V8L A148T H197H P228P L308L I268T K13X del Ex3 Y149X G202R L234P G309S S272F H20N L35S P167L V203fs T237S V310M R277C H20P L39P L168fs V203A T243I T322S R277H T356M H20Q H44fs D170D N205D L246P G>C R277R G326R D366fs 72-73insT S52N G171R S329N T209A V250I C367S C>T P288L k26fs W62X D172D A>G G326V C>T V293M S329R delins V80I A334T A>G V377I 769-7T>G -325A>T 78+61A>G E93fs 371+8C>T G211A G335G S378P 769-7_769-6dupT -228G>A G>A Y114fs 372-3C>T G336S *IIC>T G211E H380R -207T>A 79-62G>A I119M R215Q G>A E296Gfs R388X *54_55insG 5' flanking I1 I2 I3 I4 I5 I6 I7 I8 I9 I10 3' flanking Sizes (bp) C55R G36E C55S T37I C55Y Y38C F60L(T>C) L39F F60V D42del F60S D12E C43R F60L(C>A) Y20H C43Y T61I Y20D C43S N65I S86P H22Y P46L L67P C88R H22Q G47G H69fs C88Y S27S T50M C70R R92W C29F T50K C70S R92P C29Y C52R C70G R92Q C30R C52F C70Y T94T C30S C52Y C73R V95M 472+6C>T K157K C30Y E54E C73W C96Y C>T L167_G175del C33G C98Y G>A G>A I170N C33Y R104Q del C>T -609 G/T F112I C>T G>A G>A -580 A/G G>A -383 A/C 36 G>A (GT)n(GA)n A>G A>T 740-9T>C S197S 5' flanking 3' flanking I1 I2 I3 I4 I5 I6 I7 I8 I9 Sizes (bp) Y141Y D310D F443L R168Q E311K C461C I172T P315L H463H S196N G326E R488K V198M S331R A495V T219T P340P F523C A242A L344L F523L(C>A) C259W T348M F523L(C>G) R260W V351M E525K R260L V351L L534L R260P A352V R554X R260R L353P T557A V262A E354D Y563N L264F H358R G569R L264H A374D Y570C L264R T405P Y570F G301D L411L F573S D303H S434S T587I D303N T436P E627G D303G T436N L632F L305P T436I M659K A>G Q306L A439T M662T C>T G307V A439P Q703K G755R C>A _ ins *177del C>T F309S A439V S710C G755A G>A Y859C _-44del *230C>G 5' flanking I1 I2 I3 I4 I5 I6 I7 I8 3' flanking Sizes (bp) Figure 2. Les quatre gènes responsables des FRH. Ces graphes sont extraits de INFEVERS: an online database for autoinflammatory mutations. Copyright. Disponibles à cette adresse Date d accès le 25/4/07. Les formes cylindriques représentant les exons sont reliées par des lignes horizontales représentant les introns. Les chiffres qui sont indiqués sous ces symboles représentent les tailles respectives des exons et introns. Les mutations les plus fréquentes sont cerclées. A) MEFV = Mediterranean fever. B) MVK = Mevalonate Kinase. C) TNFRSF1A = TNF Receptor Super Family 1A. D) CIAS1 = Cold Induced Autoinflammatory Syndrome
4 Copyright 2017 John Libbey Eurotext. Downloaded by a robot coming from on 07/07/2017. Physiopathologie des pyrinopathies La compréhension des mécanismes moléculaires à l origine des cryopyrinopathies a commencé par l élucidation de la structure secondaire de la protéine marenostrine/pyrine (M/P) codée par MEFV. En effet, un domaine de 92 acides aminés appelé PyD (Pyrin domain) a été découvert dans la partie amino-terminale de M/P. Ce PyD constitue le 4 e membre de la superfamille des DDF (death domain fold) [11]. Quelques années plus tard, ce même domaine a aussi été mis en évidence dans la cryopyrine, la protéine mutée dans les CAPS. À ce jour, 20 protéines contiennent un PyD, comme NLRP7 qui est en cause dans certaines formes de moles hydatiformes. Ce domaine PyD, constitué de 6 hélices a permet la liaison par le biais d une interaction homéotypique (PyD avec PyD), à d autres protéines contenant un PyD dont un exemple est la protéine adaptatrice nommée ASC (apoptosis-associated speck-like protein with a CARD) ou PYCARD. PYCARD ponte des protéines contenant PyD à des protéines contenant CARD, notamment au sein de complexes appelés inflammasomes, responsables de l activation de la procaspase 1 en caspase 1, laquelle à son tour active l interleukine-1b (IL-1B), qui est une cytokine pro-inflammatoire très pyrogène expliquant la fièvre, symptôme cardinal des FRH [12]. M/P serait une protéine anti-inflammatoire et les mutations de la FMF seraient de type perte de fonction. Il a d abord été suggéré que cet effet se ferait par compétition avec la cryopyrine pour la liaison avec ASC par l intermédiaire de leur domaine PyD respectifs [13]. Mais les mutations conduisant au tableau de FMF étant massivement localisées à l autre extrémité de la protéine, les chercheurs se sont penchés sur la structure tertiaire du domaine SPRY (SP1 and RYonidine receptor) localisé dans la région carboxy-terminale de M/P. Ce domaine existe dans de très nombreuses protéines, dont la fonction principale est de reconnaître des particules virales ou de lier d autres protéines. Une étude récente a montré que le SPRY de M/P est capable d interagir avec la cryopyrine, la caspase 1, et son substrat la pro-il-1b [14]. Ainsi, le rôle de la M/P normale serait de lier différents composants de l inflammasome via son SPRY, et d en moduler l activité. Les mutations les plus sévères sont justement localisées en des résidus importants pour le maintien de la structure de SPRY. La cryopyrine serait par contre une protéine proinflammatoire ; les mutations entraînant une expression constitutive de la protéine. La cryopyrine comprend 3 domaines, un PyD, un domaine NOD (Nucleotide binding Oligomerization Domain), et un domaine LRR (Leucine Rich Repeat) organisés de l extrémité N vers l extrémité C terminale. Après l activation de la cryopyrine par un stimulus danger détecté au niveau du domaine LRR, la cryopyrine dimérise au niveau de son domaine NOD. Elle est alors capable de former avec ASC, la pro-caspase 1, et un partenaire nommé Cardinal, pour produire le complexe protéique de l inflammasome qui va déclancher l activation de pro-il-1b en IL-1B [15]. Le TRAPS Le gène TNFRSF1A TNFRSF1A est localisé sur le bras court du chromosome 12, et comprend 10 exons (figure 2C) [1]. Là encore les mutations répertoriées à ce jour sont regroupées dans une partie limitée du gène, exons 2-4. Alors que cette maladie était initialement décrite chez les patients du nord de l Europe, le criblage élargi de ce gène a montré que le TRAPS peut concerner toutes les populations, y compris méditerranéennes. Certains variants de séquence (R92Q, P46L) sont très débattus quant à leur implication réelle dans la maladie en raison de leur fréquence élevée dans la population générale. Physiopathologie du TRAPS La protéine codée par TNFRSF1A, TNFR1 ou p55tnfr inclut une séquence leader, un domaine extracellulaire, un domaine transmembranaire et un domaine intracellulaire qui contient un DDF. Le domaine extracellulaire, qui est celui où ont été découvertes presque toutes les mutations responsables de TRAPS, est divisé lui-même en 4 sous-domaines riches en cystéines qui participent aux ponts disulfures qui maintiennent la configuration tridimensionnelle de la protéine. Le récepteur du TNF à l état normal forme un homotrimère qui après induction par le TNF (lui-même induit par un stimulus pro-inflammatoire), provoque une réaction en chaîne qui aboutit à l activation de NFjB. Celui-ci est un facteur de transcription qui régule l expression de protéines impliquées dans l inflammation et l apoptose. Les mécanismes pouvant expliquer l apparition de la maladie chez les patients présentant des mutations sont multiples. L étude des premières mutations découvertes dans ce gène a démontré un défaut de relargage de la partie ectodermique du récepteur, qui a un rôle de régulateur du taux de TNF soluble. Mais ce défaut de shedding n est pas retrouvé pour toutes les mutations. Un déficit de l apoptose cellulaire induite par l activation de NFjB par le TNF, un défaut de trimérisation du récepteur muté, ce défaut de maturation intracellulaire résultant en une rétention dans le réticulum endoplasmique et donc une diminution d expression membranaire, ainsi qu une activation constitutive de NFkB ont aussi été mis en évidence. Le MKD Le gène MVK (MeValonate Kinase) MVK est localisé sur le bras long du chromosome 12, et comprend 11 exons, le premier n étant pas codant 143
5 Les fièvres récurrentes héréditaires au temps de la biologie moléculaire Copyright 2017 John Libbey Eurotext. Downloaded by a robot coming from on 07/07/2017. (figure 2D) [16]. Les mutations sont réparties tout le long du gène sans localisation préférentielle. Comme pour les CAPS, il n y a pas de répartition particulière entre le type ou la localisation des mutations et le phénotype. Cependant peu de mutations ont été retrouvées dans les deux formes de la maladie, le syndrome d hyper-igd et l acidurie mévalonique, qui est une forme très sévère. C est le cas de la mutation I268T qui est la deuxième mutation la plus fréquente, la mutation la plus fréquente étant V377I qui est par contre peu pénétrante (trouvée parfois chez des sujets asymptomatiques). Physiopathologie La protéine mévalonate kinase (MK) catalyse la phosphorylation de l acide mévalonique, qui est une étape précoce dans la voie de biosynthèse des isoprénoïdes. Une étude récente a montré l inhibition des enzymes impliquées dans la synthèse du geranyl geranyl pyrophosphate (GGPP). La geranylgeranylation des protéines conduit à une augmentation importante de la sécrétion de IL-1B. Les auteurs concluent qu un manque de protéines geranylgeranylées, plutôt qu un excès de mévalonate, est responsable de l augmentation de sécrétion d IL-1B chez les patients atteints de MKD. Apport de la biologie moléculaire au diagnostic des FRH Les tests génétiques pour les FRH sont disponibles maintenant dans de nombreux laboratoires, et représentent une aide précieuse au diagnostic. Indication du test moléculaire Diagnostic prénatal Il n est pas indiqué en dehors des formes extrêmement sévères représentées par l acidurie mévalonique et le CINCA. Diagnostic présymptomatique En France, il est n est pas permis de réaliser un test génétique chez les enfants asymptomatiques en dehors d un cadre réglementé de recherche. Une telle approche n est pas pertinente pour le moment à notre avis car nous ne disposons pas d une information claire et validée quant à l intérêt de donner un traitement préventif dans les FRH. Connaître le statut génétique d un enfant aurait éventuellement l intérêt de sensibiliser le praticien traitant et la famille pour la mise en place rapide d un traitement dès le premier symptôme en faveur d une FRH. Cependant, d une part, l information d une positivité pour le test peut se révéler anxiogène, l anxiété étant elle-même un facteur favorisant l apparition des crises inflammatoires ; d autre part, les stratégies courantes de diagnostic génétique existant actuellement dans les laboratoires ne permettent pas d exclure définitivement un diagnostic, car en général seules les mutations les plus fréquentes sont recherchées. Diagnostic post-symptomatique Il s agit de l indication majeure du test, devant toute fièvre récurrente inexpliquée. Un arbre décisionnel est en train de se mettre en place à l échelon national, par le réseau pour le diagnostic moléculaire des maladies autoinflammatoires héréditaires, en collaboration avec les centres de référence concernés par ces maladies. Une proposition est faite dans l article Conduite à tenir devant une fièvre récurrente de V. Hentgen dans le présent numéro. Un algorithme a été proposé lors d un congrès récent en Italie qui permet de calculer la probabilité d identifier une mutation en fonction des critères cliniques présentés par le patient. La détermination de ce score permettrait d optimiser la demande et d économiser les tests inutiles. Limites et interprétation du test moléculaire L interprétation du diagnostic génétique doit se faire dans des limites bien comprises. Comme nous l avons vu, il est impératif de prendre en compte l exhaustivité de la recherche avant de conclure à un résultat négatif. À l inverse, un résultat positif (deux mutations, pour FMF et MKD ; et une mutation pour TRAPS et CAPS) doit aussi être discuté. Pour les deux maladies récessives, y a-t-il eu une vérification par l analyse des parents que chacune des deux mutations est portée par un chromosome différent? Il n est pas rare de trouver des allèles dits «complexes» (les deux mutations sont sur le même chromosome parental), impliquant notamment la très contestée mutation E148Q dans la FMF. Le variant est-il fréquent dans la population générale? Altère-t-il la fonction de la protéine? Il n est la plupart du temps pas possible de répondre à cette question, d autant que la majorité des mutations trouvées dans ces quatre gènes sont de simples substitutions qui ne tronquent pas la protéine ou ne changent pas sa composition en acide-aminés (mutation décalante). Conclusion L ère de la biologie moléculaire a révolutionné notre compréhension des FRH. Elle a permis la mise en évidence de l existence de grandes familles de gènes responsables de ces maladies, et leur implication dans des réseaux communs de signalisation et de régulation de l inflammation et l apoptose. Qui aurait pensé que la protéine responsable de CAPS (cryopyrine) serait si proche structurellement de la protéine codée par le gène majeur de susceptibilité de la maladie de Crohn (NOD2)? Seuls leurs DDF respectifs sont différents (un PyD pour cryopyrine ; deux CARD pour NOD2). Elle a ainsi permis un affinement nosologique de ces maladies par le rapproche- 144
6 Copyright 2017 John Libbey Eurotext. Downloaded by a robot coming from on 07/07/2017. ment physiopathologique d entités cliniques initialement considérées comme indépendantes (HIDS et acidurie mévalonique ; urticaire au froid familial et CINCA...). Elle a aussi montré que certains gènes responsables de maladies à déterminisme monogénique pourraient être impliqués dans le déterminisme d autres maladies inflammatoires de type multifactoriel, comme par exemple MEFV dans Behçet ou Crohn. Par ailleurs, outre l intérêt scientifique, la meilleure connaissance des gènes et protéines impliqués dans les FRH a déjà eu un retentissement important sur la prise en charge de ces patients, non seulement en ce qui concerne leur diagnostic, mais aussi grâce au développement de nouvelles thérapeutiques ciblées, donc beaucoup plus efficaces, comme les modulateurs de cytokines (anti-tnf et anti-il-1) [17-25]. Il est facile d anticiper que d autres gènes que les quatre décrits ici seront identifiés bientôt et pourront permettre de rendre compte des symptômes présentés chez les patients atteints de fièvre récurrente pour le moment «inexpliquée». Les avancées techniques, particulièrement les méthodes de criblage moléculaire en haut débit, devraient permettre de réduire les coûts des tests, et pourquoi pas d analyser en un test unique l ensemble des gènes impliqués dans les FRH. Références 1. McDermott MF, Aksentijevich I, Galon J, et al. Germline mutations in the extracellular domains of the 55 kda TNF receptor, TNFR1, define a family of dominantly inherited autoinflammatory syndromes. Cell 1999 ; 97 : Kastner DL. Hereditary periodic Fever syndromes. Hematology (Am Soc Hematol Educ Program) 2005 : Touitou I, Lesage S, McDermott M, et al. Infevers : an evolving mutation database for auto-inflammatory syndromes. Hum Mutat 2004 ; 24 : The French FMF Consortium. 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