Rein du sujet diabétique âgé. Diabète et hypertension : 2 complices Michel Marre, Paris

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1 Rein du sujet diabétique âgé. Diabète et hypertension : 2 complices Michel Marre, Paris Troisième Journée Interrégionale PERSPECTIVES DIABETOLOGIE et GERIATRIE Nantes, jeudi 3 mars 2016

2 Michel Marre : conflicts of interest Pharmas boards lectures scient. supports Abbott yes yes no Astra-Zeneca yes yes no Lilly no yes no MSD yes yes yes Novartis no no yes Novo-N yes yes yes Sanofi yes yes yes Servier yes yes yes

3 Diabétique et âgé : double risque Diabète de type 2 : risque majeur de mortalité Âge : risque majeur de mortalité => Diabète de type 2 + Âge = sur-risque majeur de mortalité LA LOGIQUE A L EPREUVE DES FAITS

4 Excess Mortality among Persons with Type 2 Diabetes. Mauro Tancredi et al, NEJM, 2015, 373: Registre national suédois depuis 01/01/ cas pour 5 témoins jusqu au 31/12/2011 Suivi médian 4,8 ans morts/ DT2 (17,7%) vs / témoins (14,5%) => adj HR=1,15 (IC 95% 1,14-1,16) Effet âge : si HbA1c <6,9% et âge<55 ans, HR=1,92 (IC 95% 1,75-2,11) ; si âge >75 ans, HR=0,95 (IC 95% 0,94-0,96) : si HbA1c <6,9%, normoalbuminurie et âge<55 ans, HR=1,60 (IC 95% 1,40-1,82) ; si âge >75 ans, HR=0,76 (IC 95% 0,75-0,78)

5 Framingham Heart Study: risk of CV disease in subjects with and without diabetes Any CVD event Stroke * * Intermittent claudication * Cardiac failure CHD MI Angina pectoris * * Male Female Sudden death N/A Coronary mortality Age-adjusted risk ratio (1 = risk for individuals without diabetes) Adapted from Kannel WB et al. Am Heart J 1990; 120: *p<0.001; p<0.05; p<0.01; p<0.1 (p values vs nondiabetics)

6 Excess Mortality among Persons with Type 2 Diabetes Mauro Tancredi et al. NEJM 2015

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14 Les complications en 2014: ce qui s améliore (NEJM, 2014)

15 Conclusions préliminaires (1) : En Suède, le risque relatif de surmortalité associé au DT2 est faible (+15%), par rapport à Kannel W et al, Framingham 1990 Le risque absolu augmente avec l âge Le risque relatif diminue avec l âge Le traitement du risque cardiovasculaire s intensifie avec les années (calendaires) ( vs ) : cohérent avec les données américaines Le traitement du risque cardiovasculaire s intensifie avec l âge et, chez les DT2 âgés (65-74 et >=75 ans), la survie est d autant meilleure que ce traitement est intensifié et que les facteurs de risque cardiovasculaires (lipides, pression artérielle, HbA1c) sont maîtrisés

16 Conclusions préliminaires (2) : En Suède, le risque relatif de surmortalité associé au DT2 est faible (+15%) : Kannel W et al, Framingham 1990 Les déterminants de la mortalité étudiés ont été HbA1c, albumine urinaire, et filtration glomérulaire Chez les sujets DT2 âgés (65-74 et >=75 ans), plus basse est l HbA1c (<6,9%), meilleur est le pronostic vital Chez les sujets DT2 âgés (65-74 et >=75 ans), plus basse est l albumine urinaire (normo vs micro vs macro), meilleur est le pronostic vital Chez les sujets DT2 âgés (65-74 et >=75 ans), une filtration glomérulaire conservée (>60 ml/mn) améliore le pronostic vital

17 Conclusions préliminaires (3) : En Suède, le risque relatif de surmortalité associé au DT2 est faible (+15%) : Kannel W et al, Framingham 1990 Les déterminants de la mortalité étudiés ont été HbA1c, albumine urinaire, et filtration glomérulaire Au total, un sujet DT2 âgé (65-74 et >=75 ans) au diabète bien contrôlé (HbA1c<6,9%), normoalbuminurique, avec une filtration glomérulaire >60 ml/mn, a 24 % de chance supplémentaire de survie par rapport à ses témoins non diabétiques appariés pour l âge, le sexe, et autres facteurs confondants

18 Pourquoi priver les vieux diabétiques d une chance de survie prolongée? =>examiner l impact d une baisse de l albuminurie et d un maintien de la filtration glomérulaire => examiner les moyens éprouvés pour réduire l albuminurie et maintenir la filtration glomérulaire =>rappeler les précautions d emploi des médicaments chez les sujets âgés => être sévère avec les monstres du Loch Ness de la Diabétologie (hypoglycémie et fonction cognitives) => ré-examiner les recommandations disponibles en fonction des preuves disponibles

19 examiner l impact d une baisse de l albuminurie et d un maintien de la filtration glomérulaire (1) Age moyen des participants à l entrée dans les grandes études DT2 : -UKPDS : 53 ans ACCORD : 64 ans ADVANCE : 66 ans VADT : 62 ans

20 Albuminuria and kidney function independently predict cardiovascular and renal outcomes in diabetes Ninomiya T et al, ADVANCE Collaborative Group, J Am Soc Nephrol, 2009, 20:

21 Risk of CV death by albuminuria at baseline and achieved during follow-up in ADVANCE At baseline During follow-up Hazard ratio (95% CI) Normo Micro Macro p for trend <0.0001* Normo Micro Macro p for trend <0.0001* Baseline UACR (μg/mg) Achieved UACR (μg/mg) *Adjusted for age, sex, HbA 1c, serum lipids, BMI, smoking, alcohol use, and study drug

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23 examiner les moyens éprouvés pour réduire l albuminurie et maintenir la filtration glomérulaire Chez le DT2, il y a deux moyens éprouvés : le contrôle de la glycémie, et le contrôle de la pression artérielle

24 Réduire l albuminurie et maintenir la filtration glomérulaire : contrôler la glycémie UKPDS ADVANCE

25 UKPDS : Microalbuminuria onset Baseline Three years Six years Nine years Twelve years Fifteen years Urine albumin >50 mg/l Relative Risk RR p 0.5 & 99% CI < Favours intensive Favours conventional

26 Microvascular Disease Hazard Ratio (photocoagulation, vitreous haemorrhage, renal failure) Intensive (SU/Ins) vs. Conventional glucose control HR (95%CI)

27 All-cause Mortality Hazard Ratio Intensive (SU/Ins) vs. Conventional glucose control HR (95%CI) UKPDS 80. N Eng J Med 2008; 359:

28 ADVANCE : Renal events % of patients with event Intensive Standard (n=5,571) (n=5,569) Favours Intensive Favours Standard Relative risk reduction (95% CI) Total renal events 26.9% 30.0% New microalbuminuria 23.7% 25.7% Hazard ratio 11% (5 to 17) 9% (2 to 15) New macroalbuminuria 2.9% 4.1% 30% (15 to 43) New or worsening nephropathy 4.1% 5.2% 21% (7 to 34) ** * P=<0.001 P=0.02 *** P=0.006 NEJM 2008;358:

29 End-stage kidney disease (dialysis or renal transplantation) Relative risk reduction 65% 95% CI: 15 to 83% p=0.02 Standard Intensive Kidney Int 2013;83:

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31 End-stage kidney disease (overall in-trial and post-trial follow-up) Cumulative incidence (%) Standard Intensive Follow-up (years) Standard Intensive In-trial (5.0 yrs) End-stage kidney disease HR (95%CI) 0.35 ( ) Event no. (intensive vs standard) (7 vs 20) -13 Post-trial (5.4 yrs) 0.65 ( ) (22 vs 33) -11 Overall (9.9 years) 0.54 ( ) (29 vs 53) -24 Relative risk reduction 46% 95% CI: 15 to 66% p<0.01

32 Réduire l albuminurie et maintenir la filtration glomérulaire : contrôler la pression artérielle UKPDS ADVANCE

33 Microvascular endpoints % patients with event 25% 20% 15% 10% 5% 0% Less Tight Blood Pressure Control (390) Tight Blood Pressure Control (758) Years from randomisation risk reduction 37% p=0.0092

34 All-cause Mortality Hazard Ratios Less-tight vs. Tight blood pressure control UKPDS 81. N Eng J Med 2008; 359:

35 Effects on Mortality All cause mortality Cardiovascular death 10 Placebo Perindopril-indapamide 10 Placebo Perindopril-indapamide 0 Relative risk reduction 14%; p= Follow-up (months) Follow-up (months) Relative risk reduction 18%; p=0.027 Patel, MacMahon, Chalmers et al. Lancet 2007;370:

36 Mean Systolic Blood-Pressure Levels at Each Study Visit The ACCORD Study Group. N Engl J Med 2010;362:

37 Primary and Secondary Outcomes The ACCORD Study Group. N Engl J Med 2010;362:

38 Angiotensin-converting enzyme inhibitors or angiotensin receptor blockers are beneficial in normotensive atherosclerotic patients: a collaborative meta-analysis of randomized trials McAllister F, Renin Angiotensin System Modulator Meta-Analysis Investigators Eur Heart J, 2012, 33:

39 A Randomized Trial of Intensive versus Standard Blood-Pressure Control: the SPRINT study (NEJM, 2015) Pas de diabétiques, mais 28% avec âge >75 ans et 28% avec egfr<60ml/min Pressions artérielles obtenues : 121,4 vs 136,2 mmhg Réduction du Risque Relatif (IDM, AVC, insuf coron aigüe, insuf cardiaque, mort CV) : 25%, p<0,001 ; mort toutes causes : 27%, p<0,003. Effets secondaires : la tête qui tourne, la fonction rénale qui s aggrave, mais l albuminurie qui baisse

40 Age-specific relevance of usual blood pressure to vascular mortality: a meta-analysis of individual data for one million adults in 61 prospective studies Lancet 2002; 360:

41 New or worsening nephropathy Hazard ratios Annual event rate % BP arm Favours Per-Ind Favours Placebo Relative risk reduction (95% CI) All participants 18% (-1 to 32) Standard 18% (-7 to 37) 1.2 Intensive 17% (-12 to 38) Hazard ratio RRR 33%, P=0.005 Glucose arm Glucose arm Favours Favours Intensive Standard Relative risk reduction (95% CI) All participants 19% (2 to 34) Placebo 20% (-4 to 39) Per-Ind 18% (-9 to 39) Hazard ratio Standard Intensive Per-Ind P for interaction=0.93 Placebo

42 médicaments chez les sujets âgés : précautions d emploi

43 Glomerular hyperfiltration in type I, type II and secondary diabetes Michel Marre et al. Journal of Diabetes and Its Complications, 1992

44 Pharmacologie des antidiabétiques et fonction rénale Insuline : les analogues (lents et rapides) de l insuline ont un métabolisme peu dépendant de la fonction rénale (contrairement à la NPH et l insuline humaine). Par contre la durée d action s accroît avec l âge (métabolisme hépatique) Par contre la néoglucogénèse rénale est réduite et la glycémie peut être basse à partie de 4 heures du matin => privilégier les analogues lents longs, mais pas très longs

45 Pharmacologie des antidiabétiques et fonction rénale Sulfamides hypoglycémiants : les sulfamides disponibles actuellement (Glimepiride, Gliclazide, Glipizide) ont un métabolisme qui ne dépend que très peu du rein (foie, intestin), mais ils durent 24 heures. Ils sont autorisés tant que egfr>=30ml/mn Le Répaglinide a un métabolisme qui ne dépend pas de la fonction rénale, mais il agit peu de temps. Il est autorisé tant que egfr>= 15 ml/mn.

46 Pharmacologie des antidiabétiques et fonction rénale Metformine : Jusqu à (pas 3 000) mg/24 heures si egfr>60 ml/mn Jusqu à mg/24 heures si egfr>30 ml/mn Si egfr < 30 ml/mn : à voir

47 Pharmacologie des antidiabétiques et fonction rénale Inhibiteurs de DPP4 (en France) : -Sitagliptine : 100mg/24 heures si egfr>50 ml/mn ; 50 mg/24 heures si egfr > 30 ml/mn -Vildagliptine -Pas d Alogliptine GLP1 agonistes : Exenatide : métabolisme rénal => prescription inchangé jusqu à 60 ml/mn Liraglutide : métabolisme inchangé et efficacité et tolérance démontrée en cas d insuffisance rénale

48 Pharmacologie des antidiabétiques et fonction rénale Inhibiteurs de l alpha-1-glucosidase : pas d absorption intestinale, pas d interaction entre efficacité/tolérance et fonction rénale Inhibiteurs de SGLT2 : effet anti-hyperglycémiant proportionnel à la fonction rénale

49 Pharmacologie des antihypertenseurs et fonction rénale La plupart des IECs et tous les Sartans ont un durée d action couvrant les 24 heures Les plus anciens IECs ont une élimination exclusivement rénale : Enalapril, Perindopril, Lisinopril, Ramipril Les autres IECs et les Sartans ont une élimination mixte, rénale et hépatique

50 Risque CV chez le diabétique de type 2 et blocage du SRA Médicament Dose usuelle Essai Dose testée Ramipril 2,5 / 5 mg HOPE 10 mg Perindopril 2 / 4 mg EUROPA 8 mg Losartan 25 / 50 mg LIFE 100 mg Candesartan 8 / 16 mg CHARM 32 mg

51 Absence d autorégulation rénale en cas de protéinurie : quid des sujets âgés? Chez un sujet sain, la baisse aigüe de la pression artérielle est compensée et la filtration glomérulaire est réadaptée en quelques heures. Cette autorégulation est abolie en cas de protéinurie (diabète ou non) La baisse de la filtration glomérulaire, à baisse de pression égale, est plus importante à court terme avec un antihypertenseur bloquant le Système Rénine Angiotensine qu avec un autre antihypertenseur. A long terme, le bénéfice va aux antihypertenseurs bloquant le Système Rénine Angiotensine A court terme, le seul risque est l hyperkaliémie, pas la montée de la créatinine

52 Renal protective effect of enalapril in diabetic nephropathy Björk S et al, BMJ, 1992

53 être sévère avec les monstres du Loch Ness de la Diabétologie (hypoglycémie et fonction cognitives) Association, mais non relation de cause à effet, entre risque de mortalité et hypoglycémie sévère (voir ACCORD et ADVANCE) Hypoglycémies sévères et détérioration cognitive : voir les résultats de DCCT/EDIC Risque accru d hypoglycémie sévère en cas d insuffisance rénale => protégeons la fonction rénale! Risque d hypoglycémie sévère : utilisons les médicaments et les moyens de surveillance de la glycémie modernes!

54 ré-examiner les recommandations disponibles en fonction des preuves disponibles : les chiffres de pression artérielle à atteindre chez les sujets âgés Mettre la pression artérielle autour de 140/85mmHg (surtout chez les vieux ayant une pression systolique haute et une pression diastolique basse -pression pulsée élevée) Association entre pression artérielle systolique élevée et hypotension orthostatique (GERODIAB Study; B Bouhanick et al, Ann Cardiol Angeiol, 2014) Faut-il risquer les malaises et vivre plus longtemps avec une pression artérielle basse, ou mourir plus tôt, éventuellement survivre hémiplégique+/- aphasique?

55 ré-examiner les recommandations disponibles en fonction des preuves disponibles : les chiffres de glycémie à atteindre chez les sujets âgés Mettre l HbA1c en-dessous de 8 ou 9 %, selon les cas? Examiner systématiquement la relation entre glycémie moyenne (mémoire des lecteurs) et valeur d HbA1c (saignements, maladies hématologiques) Objectif 9% (=glycémie moyenne 212mg/dL) chez un sujet incontinent et/ou prostatique, à risque de déshydratation, sans autonomie?

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57 Cancer du côlon

58 Vaquez

59 Elle est nonagénaire, en EPHAD, GIR niveau 1 Doit-elle finir déshydratée à cause de l hyperglycémie, après un ultime AVC l empêchant d exprimer sa souffrance? Le confort et la volonté de vivre peuvent être plus que ce qu on imagine

60 Merci pour votre attention!