Un test d association génétique pour la détection de regroupements de variants rares liés à une pathologie

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Bernard Grenier
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Un test d association génétique pour la détection de regroupements de variants rares liés à une pathologie 14 décembre 2015 Elodie PERSYN*, Lise BELLANGER**, Christian

1 Un test d association génétique pour la détection de regroupements de variants rares liés à une pathologie 14 décembre 2015 Elodie PERSYN*, Lise BELLANGER**, Christian DINA*, Richard REDON* *Institut du thorax, Inserm UMR 1087 / UMR CNRS 6291, Nantes. elodie.persyn@univ-nantes.fr ** Laboratoire de Mathématiques Jean Leray, UMR CNRS 6629, Nantes

2 L épidémiologie génétique Discipline dont l un des objectifs est de mettre en évidence les facteurs génétiques impliqués dans le trait étudié. Facteurs génétiques Facteurs environnementaux Maladie héréditaire Projet de recherche VACARME Applications : diagnostic précoce et médecine personnalisée 2

3 Les études d association génétique Objectif : Tester l association entre des variants génétiques et une maladie donnée trouver des gènes Etudes cas-témoins Cas (individus atteints) Témoins (individus sains) Absence de l allèle A Présence de l allèle A Test d association pour un variant : Comparaison des fréquences alléliques cas/témoins 3

4 Contexte des variants rares Etudes d association génome entier : héritabilité manquante observation : les variants fréquents à effets faibles Nouvelle hypothèse : les variants rares à effets plus forts Avancées considérables dans les nouvelles technologies de séquençage permet l étude des variants rares 4

5 Test d association pour un seul variant rare Cas Témoins Si 1000 cas et 1000 témoins : p-value de

6 De nouveaux tests statistiques pour les variants génétiques rares Tester individuellement les variants Pas adapté pour des variants très peu fréquents Nouvelle stratégie : utiliser l information génétique de plusieurs variants rares. (situés sur le même gène) 6

7 Cas Test d association pour un groupe de variants rares CAST Témoins 1 Cohort allelic sums test (Morgenthaler and Thilly, 2007) Si 1000 cas et 1000 témoins : p-value de

8 De nombreux tests d association pour les variants génétiques rares 8

9 Les tests d association pour les variants rares Catégorie Burden Tests Calcul d un score génétique par individu. Variance-component tests Test d une composante de la variance des effets génétiques. Test CAST (Cohort Allelic Sum Test) [1] WSS (Weighted-Sum Statistic) [2] VT (Variable Threshold ) [3] asum (Adaptive Sum test) [4] C-alpha [5] SKAT (Sequence Kernel association test) [6] SKAT-O (Sequence Kernel association test- Optimal) [7] Multi-locus genotype KBAC (Kernel-based adaptive Clustering) [8] P-value combination tests Combinaison des p-values de tests simple-marqueur. ADA (adaptive combination of P-values for rare variant association testing) [9] Position Tests KERNEL [10] CLUSTER [11] BOMP (Burden Or Mutation Position test) [12] DBM (distance-based measure) test [13] 9

10 Utiliser l information positionnelle De multiples mutations rares contribuent au phénotype et cellesci résident dans des régions spécifiques. Bansal, V. et al., Nat. Rev. Genet. 10

11 Objectifs Principe Description DoEstRare Objectif : Intégrer l information sur les positions des variants pour détecter des regroupements de variants à risque. Enjeu : rester puissant dans le cas classique de distribution uniforme de mutations à risque sur le gène. combiner différentes stratégies 11

12 Objectifs Principe Description Principe : Comparaison entre cas et témoins des : - fonctions de densité de positions - fréquences moyennes de mutations DoEstRare -f A et f U sont les fonctions de densité chez les cas et les témoins -p A et p U sont les fréquences moyennes sur l ensemble des variants du gène. Les hypothèses de test sont : H 0 f A = f U et p A = p U H a f A f U ou p A p U Comparaison des distributions des positions sur le gène Comparaison des quantités de mutations 12

13 Objectifs Principe Description Description des données Phénotype Y i =1 si l individu i est atteint (Affected) Y i =0 si l individu i est sain (Unaffected) Génotypes X ij = 0 allèles mineurs 1 2 Génotype de l individu i pour le variant j Positions l j : position physique du variant j, j 1,, P 13

14 densité Introduction DoEstRare Schéma de simulation Résultats Discussion Objectifs Principe Description Description de DoEstRare 1. Comparaison des deux fonctions de densité Position physique (bp) STAT = 1 maxd f A pos f U pos dpos maxd : taille du gène f A : estimateur à noyau gaussien chez les cas f U : estimateur à noyau gaussien chez les témoins 14

15 Objectifs Principe Description Mêmes fonctions de densité besoin de tenir compte des fréquences alléliques Mais la probabilité de présenter une mutation est deux fois plus élevée chez les cas. 15

16 Densité x fréquence allélique moyenne Introduction DoEstRare Schéma de simulation Résultats Discussion Objectifs Principe Description 2. Introduction d une composante «burden» Position physique (bp) STAT = 1 maxd p A f A pos p U f U pos avec : dpos p A Fréquence allélique moyenne chez les cas p U Fréquence allélique moyenne chez les témoins 16

17 Objectifs Principe Description Tous les variants du gène ne sont pas impliqués dans la maladie. Pondération des variants susceptibles d être impliqués dans la pathologie 17

18 Objectifs Principe Description Evaluation de la significativité du test Permutation des phénotypes des individus p. value = B perm=1 I STAT perm > STAT obs + 1 B

19 Critères de comparaison Erreur de type I Simulation sous H 0 : pas d association entre le gène et la maladie 10 r=1 000 I p. value H0 α erreur de type I = Puissance Simulation sous H 1 : association entre le gène et la maladie 1 r=1 000 I p. value H1 α puissance =

20 Schéma de simulation Modèle génétique de coalescence Logiciel : COSI (Schaffner et al., 2005) Population européenne haplotypes Simulation de - Matrice d haplotypes : H - Positions des variants : pos Sélection des variants rares MAF 0.001, Matrice d haplotypes: H RV - Positions : pos RV Analyse de puissance: simulations Analyse des erreurs de type I: simulations Sélection des variants causaux Simulation du phénotype Y i Echantillonnage aléatoire de 2 haplotypes h 1 and h 2 de la matrice H VR X i = h 1 + h 2 Afin d obtenir 1000 cas et 1000 témoins 20

21 Schéma de simulation Simulation de - Matrice d haplotypes : H - Positions des variants : pos Sélection des variants rares MAF 0.001, Matrice d haplotypes : H RV - Positions : pos RV Analyse de puissance : simulations Analyse des erreurs de type I : simulations Sélection des variants causaux Simulation du phénotype Y i Echantillonnage aléatoire de 2 haplotypes h 1 and h 2 de la matrice H VR X i = h 1 + h 2 Afin d obtenir 1000 cas et 1000 témoins 21

22 3 scénarios principaux de simulations 1 Pas de cluster 2 1 cluster 3 2 clusters Proportions de variants causaux : 5, 10, 15 and 20%. 22

23 Schéma de simulation Simulation de - Matrice d haplotypes : H - Positions des variants : pos Sélection des variants rares MAF 0.001, Matrice d haplotypes : H RV - Positions : pos RV Analyse de puissance : simulations Analyse des erreurs de type I : simulations Sélection des variants causaux Simulation du phénotype Y i Echantillonnage aléatoire de 2 haplotypes h 1 and h 2 de la matrice H VR X i = h 1 + h 2 Afin d obtenir 1000 cas et 1000 témoins 23

24 Simulation des phénotypes Modèle de régression logistique logit P Y = 1 = β 0 + Xβ avec : - β 0 = log 0,05 1 0,05 mutation sont atteints : risque de base : 5% des individus sans aucune - β : vecteur des coefficients de régression pour les effets génétiques Etude de puissance : β j = log OR j avec OR j =3 si le variant j est causal. 24

25 Schéma de simulation Simulation de - Matrice d haplotypes : H - Positions des variants : pos Sélection des variants rares MAF 0.001, Matrice d haplotypes : H RV - Positions : pos RV Analyse de puissance : simulations Analyse des erreurs de type I : simulations Sélection des variants causaux Simulation du phénotype Y i Echantillonnage aléatoire de 2 haplotypes h 1 and h 2 de la matrice H VR X i = h 1 + h 2 Afin d obtenir 1000 cas et 1000 témoins 25

26 Erreurs de type I Puissance Erreurs de type I Erreurs de type I calculées à partir de simulations Ligne rouge : erreur de type I de 5% Lignes bleues : intervalle de confiance à 95% 26

27 Puissance (α=5%) Introduction DoEstRare Schéma de simulation Résultats Discussion Erreurs de type I Puissance Puissances Scénario 1 : pas de clusters de variants à risque 27

28 Puissance (α=5%) Introduction DoEstRare Schéma de simulation Résultats Discussion Erreurs de type I Puissance Puissances Scénario 2 : 1 cluster de variants à risque 28

29 Conclusion Les résultats obtenus des simulations pour le test DoEstRare sont encourageants comparés aux autres tests. 29

30 Perspectives Le test statistique est adapté aux variants à risque Application à des données réelles Syndrome de Brugada Alzheimer Les tests comparés ne sont pas ajustés pour les effets de stratification de population. 30

Remerciements PhD Directeur : Richard REDON Co-encadrants : Lise

cardiovasculaires héréditaires Jean-Jacques SCHOTT Equipe 4 :

statistique Pierre-François BUSSON Christian DINA Joanna GIEMZA Matilde

31 Remerciements PhD Directeur : Richard REDON Co-encadrants : Lise BELLANGER, Christian DINA Equipe 3 : génétique des maladies cardiovasculaires héréditaires Jean-Jacques SCHOTT Equipe 4 : variabilité génétique et mort subite Richard REDON Equipe de statistique Pierre-François BUSSON Christian DINA Joanna GIEMZA Matilde KARAKACHOFF Floriane SIMONET Lise BELLANGER CCIPL : Centre de Calcul Intensif des Pays de la Loire Guy MOEBS 31

32 Références [1] Morgenthaler and Thilly, Mutat. Res. 615, (2007). [2] Madsen and Browning, PLoS Genet. 5, e (2009). [3] Price et al., Am. J. Hum. Genet. 86, (2010). [4] Han and Pan, Hum. Hered. 70, (2010). [5] Neale et al., PLoS Genet 7, e (2011). [6] Wu et al., Am. J. Hum. Genet. 89, (2011). [7] Lee et al., Am. J. Hum. Genet. 91, (2012). [8] Liu and Leal, PLoS Genet 6, e (2010). [9] Lin et al., PloS One 9, e85728 (2014). [10] Schaid et al., Hum. Genet. 132, (2013). [11] Lin, PloS One 9, e94337 (2014). [12] Chen et al., PLoS Genet. 9, e (2013). [13] Fier et al., Bioinforma. Oxf. Engl. 28, (2012). [14] Le Scouarnec, S. et al., Hum. Mol. Genet. 24, (2015). 32

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