Virus et cancers chez l homme

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1 Virus et cancers chez l homme I. Cycle viral Il ne faut pas confondre virus et bactérie. Les virus sont beaucoup plus petits et ne sont pas considérés comme des cellules. Une particule virale est constituée d une capside, boite qui renferme en son sein un génome constitué soit d ADN ou d ARN qui va constituer des protéines. L infection virale se caractérise par : -l entrée virale : le virus s attache à la cellule et pénètre dans celle-ci. -la détérioration de la capside. -la libération du génome viral dans la cellule. -réplication (multiplication des copies du génome) + traduction (expression des protéines virales). -libération des particules virales dans le milieu extracellulaire. En 1965 apparaissent les premiers critères permettant d envisager ou d affirmer le lien de causalité entre virus et cancer : ce sont les critères de HILL : La force d association entre le virus et le cancer La consistance (savoir si cette association a été retrouvée lors de plusieurs études) La spécificité de l association (c est à dire savoir si une seule tumeur est rattachée à ce virus) Le gradient biologique (plus on injecte une grande quantité de virus, plus on risque d observer le développement d un cancer La plausibilité biologique La cohérence La preuve expérimentale On se base également sur les critères d Evans et Mueller (1990) Grâce à ces différents critères, on a pu identifier 6 virus capables d induire un processus tumoral : L Epstein-Barr virus (EBV) lymphomes de Burkitt, de carcinomes nasopharyngés ou encore de lymphomes Hodgkinien. L Hépatite B (HVB) carcinome hépatocellulaire. Le virus humain à cellules T lymphotropiques (HTLV-1) leucémies adultes de cellules T et de lymphomes. Le papillomavirus humain (HPV) cancer du col de l utérus, de la vulve on encore du vagin. L hépatite C (HCV) carcinomes hépatocellulaires et de lymphomes non hodgkiniens. Le sarcome de Kaposi associé à l herpès virus (KSHV) sarcome de Kaposi. Le «Merkel cell polyomavirus (MCPyV) serait associé au «Merkel cell» carcinome. L HIV induit un contexte favorable mais ce n est pas vraiment un virus oncogène! II. Cancer viro-induit Le cancer touche 11 millions de personnes par an et 15 à 20% sont associés à des infections virales, dans les différentes étapes de la carcinogénèse.mais l infection virale seule n est pas la cause de la carcinogénèse, ce n est qu un facteur de risque en plus.

2 On retrouve le HPV dans 100% du cancer du col de l utérus. On observe aussi des virus potentiellement associés à un risque de cancer : la famille des polyomaviridae. Dans les cancers du foie, on peut retrouver les virus HCV, HBV mais ces derniers sont parfois absent et le cancer est uniquement dû à d autres facteurs de risque tel que la consommation d alcool. Il existe aujourd hui des problèmes de santé publique concernant la vaccination. Il existe aussi des virus à potentiel oncogène : ß virus, mais on a aucune évidence pour dire qu ils induisent des tumeurs chez l homme. chez certains animaux Les rétrovirus sont très nombreux et, au cours de l évolution, le génome de ceux-ci s est intégré dans le génome humain et donc s est transmis : on considère que 7% du génome humain est fait de rétrovirus endogène ++ peut entrainer des instabilités génétiques comme par exemple d accrocher à des oncogènes et entrainer des tumeurs. IV. Oncogenèse Il existe des gènes suppresseurs de tumeurs ou anti-oncogène : p53 et Rb +++ qui régulent le cycle cellulaire. Ils ont un rôle opposé aux oncogènes et inhibe donc la prolifération tumorale lorsqu ils sont forme native. protéines oncogènes : protéines qui facilitent la division cellulaire. Si elles subissent des mutations : entraine la division cellulaire incontrôlée et donc facilite le développement de tumeur protéines de l apoptose : 3 voies classiques gènes de réparation de l ADN : détection d erreur génomique Les virus peuvent déréguler ces 4 voies est donc aboutir à un processus tumoral. Mécanisme de persistance : Il concerne les protéines oncogènes. On distingue 2 types d infections virales - aigue : ex grippe : infection réaction immunitaire élimination de l organisme (quelque jours à quelque semaine) le virus n a pas le temps d induire une tumeur - chronique : o EBV o HBV ; HCV : réussissent à faire des infections chronique mais pas d intégration du génome. Il existe une réaction immunitaire contre ces virus mais ils réussissent quand même à persister o HPV : capable d intégrer son génome dans le celui de la cellule hôte o HTLV1 : appartient à la famille des rétrovirus s intègre dans le génome de la cellule hôte : le virus persiste durant toute la vie de la cellule o EBV : latence ++ (car herpès virus) : le génome viral reste sous forme d épisome (= ADN circulaire présent dans la cellule, va se multiplier à très fiable vitesse) Ces virus oncogènes doivent trouver des stratégies pour persister dans l organisme : autosuffisance en facteurs de croissance, angiogenèse, dérégulation de l apoptose, inhiber la réplication échapper à la réaction immunitaire etc.. V. Thérapie génique On insère un gène dans une cellule pour essayer de corriger un défaut. Les virus vont entrer dans la cellule et libérer un génome dans la cellule. Ils sont donc très utilisés pour la thérapie génique!

3 2004 : 1 ere thérapie génique commercialisé en chine : Gendicine : virus qui exprime une protéine p53 sauvage pour le traitement des carcinomes de la tête et du cou. > patients traités sans effets secondaires le traitement appparaît sain mais l efficacité reste controversée.

4 Virus Epstein Barr (EBV) Burkitt décrit une nouvelle forme de lymphome B associée à la malaria : entraine une prolifération des LB l instabilité génétique. Il peut donc y avoir des translocations de fragments de chromosome et en particulier des translocation C-MYC : favorise le lymphome de Burkitt -présence de particules virales dans des cellules issues du lymphome de Burkitt -Taux élevé d anticorps anti-antigène d EBV chez les patients atteints par le lymphome de Burkitt -Appartient à la famille des herpesviridae (ou herpès virus, caractérisé par le temps de latence) -Se transmet par la salive (mère enfant/ entre enfants) : + de 90% de la population mondiale est infectée par EVB (généralement de manière asymptomatique) -Responsable de la mononucléose infectieuse chez l enfant -Après la primo-infection, EBV persiste durant toute la vie des individus infectés. -Infecte les cellules épithéliales de l oropharynx ainsi que les cellules B -Le génome viral persiste dans le noyau sous forme d épisome (très rarement sous forme intégrée au génome cellulaire) Une fois la cellule infectée, elle exprime des protéines virales mais elle est détectée par les LT cytotoxique, on a donc une réaction immunitaire. Sous forme latente, seules quelques protéines sont exprimées. Certaines personnes immunodéprimée (VIH), ou greffés elles ne combattent plus le virus ce qui pourra entrainer des lymphomes non hodgkiniens. L EBV peut aboutir à des : -Lymphomes de burkitt = Important en Afrique de l est, zone endémique du palustre. il y a des translocations monoclonales 8-14, 2 ou Carcinomes Naso-pharyngés : association 100% Incidence en Asie SE, Afrique du Nord, Groenland, Adulte ans et Homme >Femme Consommateurs de poissons salés 2 protéines (exprimées de façon constitutive) dérégulent les voies de signalisation en envoyant des signaux de survie: LMP 1 et EBNA 2 KHSV (Kaposi s sarcoma-associated herpes virus) -proche de l EBV (herpès virus) 1 ère description dans des régions géographiques distinctes suspicion d une infection par un agent pathogène -épidémie à NY et LA chez jeune population homme homosexuel pense que c est dû au VIH -présence de KSHV dans 100% des sarcomes de Kaposi pour : patient VIH, patients immunodéprimés, certaines régions d Afrique Sub-Saharienne, personnes âgées d origine méditerranéenne ou Ashkénaze Favorise le développement du sarcome de Kaposi -transmission sexuelle et par la salive, puis latence dans les LB et réactivation chez les personnes immunodéprimées (lytique) -capable de latence Clinique : atteinte angioproliférative : cutanée ++, Lymphome B des séreuses et m aladie de Castelman multicentrique Dans le génome viral, on a une homologie de Bcl2, IL6 donc il est capable de coder des protéines ressemblantes aux protéines cellulaires endogènes contexte favorable au développement du virus. HTLV1 : Human T leukemia virus -présence de particules virales dans les cellules de patient -détection d anticorps anti Ag d HTVL1 chez les patients -détection de l ADN pro-viral chez environ 100% des patients atteints de leucémie adulte -transmission : sexuelle, sanguine, mère/enfant -affecte les LyT, cellules dendritiques, macrophages, cellules épithéliales -95% des sujets infectés ne sont pas malades et 5% développent 2 types de pathologies : hémopathies et pathologies inflammatoires incidence : Amérique du sud, Afrique du sud protéines majeures responsables de l oncogène Tax : réponse immunitaire par les LyT ; peut entrainer la sélection de cellules qui n expriment plus ou très peu Tax. Cette protéines entraine différentes voies de signalisation +++ activatrices ou inhibitrices HBZ : -On a l activation de facteur de survie, activation de récepteurs de facteurs de croissance et inhibition de certains facteurs de réparation de l ADN, amplification de centrosomes (mitose donnant des aneuploïdies) -Développement de la tumeur très longue : 20 à 40 ans mécanisme de persistance

5 HPV = Papillomavirus VHB = virus de l hépatite B VHC = virus de l hépatite C Merkel cell polyomavirus (MCPyV) Les patients VHB+ ont un Virus découvert très risque 100 fois supérieure de récemment donc on ne développer un carcinome connaît pas beaucoup de hépatocellulaire choses : beaucoup d hypothèses!! -Associé dans presque 100% des cas au cancer du col de l utérus transmission sexuelle -Lésions hyperplasiques épithéliales cutanées/muqueuses :HPV infecte les kératinocytes différenciés de la couche basale de l épithélium «muqueux» stratifié -6 protéines précoces régulatrices : E1, E2, E4, E5, E6, E7-2 protéines tardives de capside : L1 et L2 Intégration aléatoire de l ADNv dans le génome cellulaire au cours de celle-ci, une région du génome disparaît (E2 ++) et donc n est plus exprimée correctement : E2 est à la base un répresseur transcriptionnel de E6 et E7 : donc leur de l intégration, il n y plus de répression de E6 et E7 qui vont jouer des rôles majeurs dans l oncogenèse -E7 va déréguler la protéine Rb (gène suppresseur de tumeur) ne régule plus le cycle cellulaire -E6 entraine la dégradation de la protéine p53 Empêche le bon déroulement du cycle cellulaire E6 ou E7 seule peut immortaliser les cellules humaines mais avec une efficacité limitée Leurs actions associées entrainent une augmentation de leur activité «transformante».` -transmission sexuelle, parentérale, mère/enfant, nosocomiale -on peut avoir une hépatite chronique qui évolue vers la cirrhose et qui augmente la probabilité d arrive à un CHC -vaccin : recombinant sous unitaire Ag HBS = 1 er vaccin Anti cancer -on a une inflammation chronique qui favorise le développement de la tumeur ++ (et non plus des protéines qui changent les voies de signalisation) -lien entre HCV et CHC par analogie à HBV -Variabilité ++ : 6 génotypes, >70 sous-types, Quasiespèces Virus enveloppé avec ARN linéaire. -Touche toutes les régions du globe -Transmission sanguine +++, nosocomiale, très rarement sexuelle, mère/enfant, inconnue (15%) -pas de vaccins mais ttt curatif : Interférons + ribavirine + DAA (cible directement le virus et augmente de façon très importante l efficacité du ttt) depuis Mécanisme indirect ou direct : pas de protéines à actions oncogènes direct mais plutôt l inflammation, le stress oxydatif et la régénération du foie qui favorise l arrivée du cancer sur plusieurs années. Mécanismes indirects pour le CHC : identique au VHB - Facteur de risque principal : cirrhose - 1 er mécanisme indirect et secondaire à la nécrose ; prolifération cellulaire ; production de radicaux libres, sécrétion de cytokines aboutissant à la cirrhose. - Pas d influence du génotype Mécanismes directs pour le CHC : Pas d intégration - Rôle des protéines virales - Pas d influence du génotype -Intégration du virus dans MCC et pas dans les tissus sains -80% de la population présente sont séropositifs vis à vis du MCPyV -Séropositivité quasi nonexistante chez les nourrissons quand on nait, on n est pas infecté mais on a une séroconversion durant la première décennie -Récemment classé comme carcinogène groupe 2A par l OMS («probably carcinogenic to humans») -Virus SV40 : exprime l ag T qui interagit avec p53 et Rb ++ Etudes controversées sur le rôle exact des protéines HCV

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