Réactions paradoxales sous traitement antituberculeux chez des personnes non infectées par le VIH

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1 Université Victor Segalen Bordeaux 2 UFR des Sciences médicales Mémoire pour l obtention de ATTESTATION DE FORMATION SPECIALISEE APPROFONDIE EN MEDECINE INTERNE, OPTION MALADIES INFECTIEUSES Réactions paradoxales sous traitement antituberculeux chez des personnes non infectées par le VIH Présenté par Monsieur Rivonirina Andry RAKOTOARIVELO Encadreur du mémoire : Pr Fabrice BONNET Membres du jury : Pr Patrick MERCIE Pr Daniel ADOUE Pr Elisabeth VIDAL

2 INTRODUCTION Depuis demi siècle: évolution inhabituelle de tuberculose au cours d un traitement Pathogénie de cette réaction paradoxale (RP) partiellement élucidée Objectif: rapporter quatre observations de réactions paradoxales sous traitement antituberculeux chez des patients non infectés par le VIH 2

3 SYNTHÈSE DES OBSERVATIONS Caractéristiques épidémio-cliniques Obs. Sexe Age (ans) Origine Signes cliniques 1 M 32 Yougoslave AEG, hépato-splénomégalie 2 F 23 Mauricienne Fièvre, AEG, ADP laterocervicales gauche 3 M 29 Ivoirien Fièvre, ADP axillaire droite 4 M 28 Portugais ADP sous mandibulaires bilatérales 3

4 SYNTHÈSE DES OBSERVATIONS Caractéristiques épidémio-cliniques Obs. Séro VIH LT (/mm 3 ) avant anti-tb LT (/mm 3 ) après anti-tb Diagnostic 1 (-) BK crachat 2 (-) BK crachat 3 (-) Biopsie ADP 4 (-) Biopsie ADP 4

5 SYNTHÈSE DES OBSERVATIONS Obs.1 Présentation initiale de la tuberculose Tuberculose pulmonaire Obs.2 Miliaire tuberculeuse Obs.3 Tuberculose pulmonaire Adénites tuberculeuses Adénites tuberculeuses Obs.4 5

6 Obs.1 SYNTHÈSE DES OBSERVATIONS Réactions paradoxales 2 mois Hypercalcémie asymptomatique Obs.2 3 mois Obs.3 2 sem Péricardite Obs.4 2 sem 6

7 SYNTHÈSE DES OBSERVATIONS Traitement Obs. Antituberculeux Corticothérapie 1 2 HREZ, 3 HMEZ, 3 HRE 8 mois 2 2 HREZ, 4 HRM, 15 HR Prévu 30 mois 3 2 HREZ, 2 HR, 1 HZ Prévu 6 mois non oui oui 4 2 HREZ, 3 HR oui Prévu 6 mois H: isoniazide; R: rifampicine; E: éthambutol; Z: pyrazinamide; M: moxifloxacine 7

8 DISCUSSION - DÉFINITIONS VIH (+) >> SRI: ensemble des manifestations pathologiques attribuées à une réponse immunitaire excessive vis à vis d Ag infectieux et non infectieux après l introduction des ARV VIH (-) >> RP: aggravation des lésions cliniques ou radiologiques préexistantes ou apparition de nouvelles lésions au cours d un traitement antituberculeux Meintjes G et al. Lancet Inf Dis 2008 Cheng VCC et al. Eur J Clin Microbiol Infect Dis

9 DISCUSSION - ÉPIDÉMIOLOGIE RP: 6 à 30 % des patients sous antituberculeux Secondaire à une TEP dans 80 % des cas: miliaire et méningite Délai d apparition: 2 à 4 semaines Notre étude: 2 sem à 3 mois Cheng VCC et al. Eur J Clin Microbiol Infect Dis 2002 Cheng VCC et al. Eur J Clin Microbiol Infect Dis 2003 Garcia Vidal C et al. Clin Infect Dis

10 DISCUSSION - PATHOGÉNIE Effets immunosuppresseurs de M. tuberculosis Formation granulome INFγ, TNFα Suppression Th1 Lymphopénie Apoptose IL4, IL5, IL10 INFγ Stimulation Inhibition Dysfonction des CPA Sharma SK et al. Lancet Infect Dis 2005 Maes HH et al. Medical Hypotheses 1996 Vankayalapati R et al. Clin Infect Dis 2003 Vanham G et al. Tubercle Lung Dis 1997 Monocytes/macrophages 10

11 DISCUSSION - PATHOGÉNIE Traitement antituberculeux: Augmentation du nombre lymphocytes Correction de la sensibilité des LT aux cytokines Augmentation de lyse bactérienne Augmentation de la production INF-γ Rétablissement de la réponse immunitaire Réaction paradoxale Sharma SK et al. Lancet Infect Dis 2005 Maes HH et al. Medical Hypotheses 1996 Vankayalapati R et al. Clin Infect Dis 2003 Vanham G et al. Tubercle Lung Dis

12 DISCUSSION FORMES CLINIQUES Localisations de réaction paradoxale Fréquences (%) Système nerveux central 49,1 Tuberculome intracérébral 37,7 Hydrocéphalie 7,4 Tuberculome intramédullaire 1,6 Autres 2,4 Autres localisations 50,9 Pleurale 34,4 Cutanée 6,7 Ganglionnaire 4,1 Pulmonaire 1,6 Autres 4,1 12 Cheng VCC et al. Eur J Clin Microbiol Infect Dis 2002

13 DISCUSSION FORMES CLINIQUES Tuberculome intracérébral asymptomatique: Obs 2 Premier cas en 1974 puis une centaine rapportée: disponibilité et fiabilité imagerie cérébrale Localisation initiale: méningite (54 à 94 %) et miliaire (12 à 36 %) Nicolls et al: symptomatique dans 10 cas/121 (8 %) Localisation: souvent unique, multiple dans 15 à 34 % des cas; supra ou infra tentorielle Thrush DC et al. J Neuro Neurosurg Psych 1974 Cheng VCC et al. Eur J Clin Microbiol Infect Dis 2002 Nicolls DJ et al. Lancet Infect Dis 2005 Prakash Rao G et al. J Neurosurg

14 DISCUSSION FORMES CLINIQUES Augmentation des adénites et nouvelle localisation: Obs 2, 3, 4 Augmentation de taille des adénites dans 68 % et apparition de nouvelle adénite dans 36 % des cas Localisations habituelles: cervicale (68 %) et sous mandibulaire (8 %) FDR identifiés: sexe M, âge jeune, douleur locale Evolution habituellement favorable Cho O-H et al. J Infect 2009 Hawkey CR et al. Clin Infect Dis

15 DISCUSSION FORMES CLINIQUES Hypercalcémie asymptomatique: Obs 1 Fréquente au cours TB (16 à 51 %), rare en tant que RP (Yang et al: un cas de SRI avec hypercalcémie) Au cours TB, rarement symptomatique: Roussos et al 2/22 cas, Chan et al 2/318 Pathogénie: hyperproduction de 1,25-di OH vit D par les granulomes tuberculeux Roussos A et al. Respir Med 2001 Yang C-H et al. Am J Emerg Med 2009 Chan TYK. Ann Trop Med Parasitol 1996 Sharma OP. Curr Opin Pulm Med

16 DISCUSSION FORMES CLINIQUES Péricardite asymptomatique: Obs 3 Péricardite TB moins fréquente (1 à 2 %), plus rare en tant que RP (2 études de Cheng et al: 0/122 et 16 épisodes; Hawkey et al et Ohkouchi et al: un cas chacun ) Peut passer inaperçue Risque: péricardite constrictive Mayosi BM et al. Circulation 2005 Cheng VCC et al. Eur J Clin Microbiol Infect Dis 2002 Cheng VCC et al. Eur J Clin Microbiol Infect Dis 2003 Hawkey CR et al. Clin Infect Dis 2005 Ohkouchi M et al. Kekkaku

17 DISCUSSION FORMES CLINIQUES Spondylite asymptomatique: Obs 2 Signes: déficits neurologiques (23 à 76 %), douleur rachidienne (90 à 100 %) IRM du rachis: lésions précoces souvent asymptomatiques (IRM avec 72 localisations versus TDM avec 51 localisations) Le Page et al et Cheng et al: 0/19 et 122 épisodes RP Cheng et al: 2 cas Le Page et al. Semin Arthritis Rheum 2006 Cheng VCC et al. Eur J Clin Microbiol Infect Dis 2002 Cheng VCC et al. Eur J Clin Microbiol Infect Dis 2003 Marais S et al. Int J Tuberc Lung Dis

18 DISCUSSION CAT Diagnostic d élimination Infection nosocomiale ou communautaire Inefficacité du traitement instauré liée à une mauvaise observance, à une résistance aux antituberculeux, effets secondaires du traitement Traitement antituberculeux Pas de modification des molécules Durée du traitement selon formes cliniques: tuberculome jusqu à 30 mois, adénite entre 6 et 23 mois Cheng VCC et al. Eur J Clin Microbiol Infect Dis 2002 Park I-S et al. Yonsei Med J 2008 Hawkey CR et al. Clin Infect Dis 2005 Nicolls DJ et al. Lancet Infect Dis

19 DISCUSSION CAT Corticothérapie: Obs 2, 3, 4 Diminution de l orage immunologique et effet antiœdémateux RP toutes formes confondues: 40 % Tuberculome: 63 à 100 %, stt HTIC Posologie et durée: selon symptomatologie et l évolution de la maladie Cheng VCC et al. Eur J Clin Microbiol Infect Dis 2002 Prakash Rao G et al. J Neurosurg

20 CONCLUSION Secondaire à une TEP, favorisée par lymphopénie Diagnostic d élimination Recherche systématique de localisation cérébrale ou rachidienne au cours de miliaire ou méningite tuberculeuse??? Pas de changement de molécules antituberculeux Place de la corticothérapie non codifiée: utilisée surtout au cours des tuberculomes et de la péricardite tuberculeuse 20

21 MISAOTRA TOMPOKO!!