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1 Presentation Title Doctor Name Doctor Location

2 Lignes directrices du lymphome folliculaire en 1ère ligne Dr. Olivier Dumas Hémato-oncologue, CHU de Québec

3 Disclosure of Commercial Support/Conflict of Interest Absence de conflits d intérêts

4 Objectifs 1. Revoir les principales modifications de la nouvelle classification de LUGANO en ce qui a trait au staging des LNH folliculaires 2. Revoir les nouvelles lignes directrices du traitement 3. Choisir les meilleures approches thérapeutiques

5 Questions 1. À propos de la plus récente classification de Lugano, établie à l ICML de 2013, laquelle des affirmations suivantesest vraie en ce qui concerne les LNH folliculaires? 1.Si le PET-CT est recommandée pour le staging initial des LNH TEP-avides, cette imagerie n est pas suggérée pour les LNH non TEP-avides tels que les LLC, les LNH de la zone marginale, les mycosis fungoides et les LNH folliculaires. 2. La biopsie de moelle osseuse n est plus recommandée pour le staging initial dans la plupart des nouveaux cas de LNH folliculaires 3. On suggère d inscrire le diamètre de la plus grosse lésion en remplacement de l ancienne notification X qui faisait référence à la maladie bulky. 4. On réitère l importance de notifier la présence de symptomes B en association avec le stade Ann Arbor 5.On suggère pour le suivi l utilisation de TDM sériés q 1-2 ans pour les pts asymptomatiques

6 Questions 2. En ce qui concerne le traitement des LNH folliculaires localisés (Ann Arbor I-II), laquelle des affirmations suivantes est vraie? 1. Plusieurs données d études rétrospectives semblent montrer un plateau des taux de rechute ans après un traitement de RT initial. 2. Des études randomisées permettent d établir la place de la RT seule comme meilleure option de traitement initial. 3. Le régime de RT seul 2 X 2(4Gy) est priorisé car aussi efficace et moins toxique pour cette population de patients. 4. Les données observationnelles américaines montrent que la RT seule (sans immunothérapie ou chimiothérapie) représente l option de traitement favorite des hémato-oncologues. 5. Les succès curatifs de la RT sont équivalents pour les maladies de stade II par rapport aux maladies de stade I

7 Questions 3. À propos de l étude GALLIUM, dont les résultats préliminaires ont été présentés au plus récent congrès de l ASH, laquelle des propositions suivantes est vraie? 1. Les taux d infections de grade 3 et de neutropénie fébrile sont statistiquement plus élevés dans le groupe obinutuzumab 2. La survie globale est modestement améliorée dans le groupe obinutuzumab. 3. Le profil d innocuité favorable de la bendamustineen 1 ère ligne est confirmée dans cette étude. 4. Les taux de réponse moléculaires sont équivalents dans les groupes rituximab et obinutuzumab.

8 Stades et grades Classification de Ann Arbor ou Lugano Grades selon WHO: Bas grades: 1 et 2 (< 15 centroblastes / champ) Haut grade: 3a (> 15 centroblastes /champ avec centrocytes dispersés 3B (ancienne classification = toutes zones diffuses parmi LNH folliculaire grade 3 = LDGCB) Approche idem à LDGCB Exclus des discussions d aujourd hui

9 Staging Nouvelle classification de Lugano: ICML juin Inclue le TEP-CT comme imagerie de choix pour staging initial pour tous lymphomes TEP-avides Tous sauf LLC, mycosis fungoides, LNH zone marginale et LNH lymphoplasmocytaires Particulièrement important si RT radicale considérée CT C+ suggéré si mesure des ganglions importante pour traitement ou pour planning pré-rt Et pour meilleure évaluation des compressions vasculaires

10 Staging Classification de Ann Arbor demeure pertinente Stades I(E) et II(E) sont considérés maladielocalisée Stades III-IV sont considérés avancés Symptômes B ne sont plus mentionnés pour LNH X pour bulky non standardisépour LNH Inscrire diamètre maximal Traitement des stades II bulky à redéfinir (6cm?) BOM demeurestandard pour tous LNH sauf LDGCB et Hodgkin

11 Staging TEP-CT de fin de traitement: Valeur pronostique claire même pour le LNH folliculaire Trotman et al. UK pts de 3 études prospectives randomisées (dont FOLL05 et PRIMA) avec TEP post-induction et révision centrale 17% des pts TEP+ (deauville 4-5) SSP à 4 ans 23 % vs 63% (HR 3.9) Survie à 4 ans: 87% vs 97% (HR 6.7) TDM (PR vs CR) faiblement prédictif en comparaison (HR 1.7)

12 Suivi Utilisation du TEP-CT 6-8 semaines post-chimiothérapie ou 12 semaines post RT Utilisation des critères de deauville plutôt qu une interprétation visuelle basée sur le pool sanguin médiastinal Pour le clinicien, TEP SCAN à faire avant un tx de radiothérapie radicale pour les stades localisés Aucun standard pour l utilisation des TDM de suivi pour les LNH folliculaires Utiliser avec parcimonie On sait qu ils sont fortement découragés pour les LDGCL et LH Les pts qui ont maladie résiduelle intra-abdominale sont à surveiller (via TDM??) vu risque de compression urétérales

13 LNH folliculaire localisé LNH folliculaires stades 1 et 2 non «bulky» 10-25% des cas Traitement controversé puisque pas d études de phase III dans cette population Une majorité d études rétrospectives et 2 études prospectives Complexité d analyse: ad 20% de rémissions spontanées Différents dosages de radiothérapie Absence d études distinguant les pts symptomatiques des pts asymptomatiques

14 LNH folliculaire localisé Ce qu on peut dire Survie sans progression à ans ans post-rt = 50% Peu de rechute passées ans (avec plateau), possibilité curative pour stades I Résultats moins bons pour stades II où l observation est un choix correct si on s attend à une morbidité significative selon le site du lymphome Absence de bénéfices à une chimiothérapie «adjuvante»

15 LNH folliculaire localisé Pugh et al.: analyse données SEER Diagnostics de 1974 à pts LNH folliculaires stades I et II, grades 1 ou 2 Survie globale à ans: Statistiquement supérieure si Rt dans la 1ère année suivant le diagnostic Lymphome = cause la plus fréquente de décès (52%) Seulement 34% de RT au diagnostic

16 LNH folliculaire localisé Frieberg et al.lymphocare database (prospectif) LNH folliculaire stades I Seulement 27% reçoivent RT seule R-chimio (28%), observation (17%), R monothérapie (12%), R-chimio +RT (13%) Suivi de 4,75 ans, pas de différence de survie globale Amélioration significative de SSP pour R-chimio ou R-chimio + RT p/r à RT seule Une autre étude française rétrospective a même résultats

17 LNH folliculaire localisé Lowry et al LNH indolents ou aggressifs RT 24 Gy vs Gy: buts palliatifs, curatifs, ou consolidation tous inclus Taux de réponse, SSP et survie globale IDEM Parmi 248 pts qui ont reçu RT radicale en 1 ère ligne, SSP IDEM

18 LNH folliculaire localisé Recommandations selon Joint consensus of the Lymphoma Canada Scientific AdvisoryBoard: 1) RT devrait être considérée comme traitement standard des LNH folliculaires localisés (catégorie 2A) Même si impossible de prouver sa supériorité par rapport à d autres modalités en l absence de données randomisées 2) Doses de Gy en fractions de Gy et l utilisation de plus petits champs (IF) est à favoriser (catégorie 1) 3) Les données sont à l heure actuelle insuffisantes pour justifier une approche plus agressive avec des combinaison de chimiothérapie, de radiothérapie et d immunothérapie (catégorie 2B) 4) Lorsque la toxicité attendue de la RT surpasse les bénéfices ou que le patient refuse le traitement de RT, l observation seule peut être considérée comme une alternative raisonnable

19 LNH folliculaire avancé LNH folliculaire avancé de faible masse tumorale: N ont pas les critères du GELF ou BNLI GELF 6 : Masse ganglionnaire ou extra-ganglionnaires > 7cm Au moins 3 ganglions, chacun mesurant > 3 cm Symptomes B Rate palpable sous l ombilic Compression d organes Épanchements pleuraux ou péricardiques Phase leucémique (> 5.0 X 10 9 /L) Cytopénies (< 1.0 X 10 9 /L neutrophiles ou < 100 X 10 9 /L plaquettes LDH ou B2 microglobulin > normale

20 LNH folliculaire avancé BNLI 7 : Symptômes B ou prurit Progression rapide (dans les 3 mois) Cytopénies Leuco < 3.0 X 10 9 /L, Hb< 100 et plaquettes 100 X 10 9 /L Infiltration rénale Atteinte osseuse Infiltration macroscopique hépatique

21 LNH folliculaire avancé Faible masse tumorale: Aucune étude de R + chimio pour cette population 2 étude de monothérapie R Ardeshna et al pts Observation vs R X 4 induction vs R induction + entretien R-induction fermé prématurément (84 pts) Objectifs primaires: délai d initiation d un nouveau TX et QOL TTNT à 3 ans: 46% vs 78% vs 88% QOL à 7 mois amélioré pour entretien p/r à observation

22 LNH folliculaire avancé Faible masse tumorale E4402 RESORT trial 9 : Kahl et al. JCO pts R induction puis randomisation retraitement R PRN ou entretien R q 3 mois ad progression (73% RP ou + randomisés) TTTF 3.9 ans vs 4.3 ans IDEM Doses de rituximab reçus : 4 vs 18 Anxiété IDEM dans les deux groupes

23 LNH folliculaire avancé Faible masse tumorale: Recommandations selon Joint Consensus of the Lymphoma Canada Scientific Advisory Board 1) Pour les patients asymptomatiques, on suggère de ne pas débuter de traitements de chimiothérapie ou d immunochimiothérapie. L observation est suggérée pour les pts ne rencontrant pas les critères de traitement (catégorie 1) 2) Si les résultats publiés d Ardeshnasur le rituximab seul se confirment dans des études subséquentes, cette modalité pourrait devenir une option raisonnable pour diminuer les risques de rechute (catégorie 2B)

24 LNH folliculaire avancé Forte masse tumorale: R-Chimio vs chimio seule 4 bonnes études randomisées: R-CHVP vs CHVP: Bachy et al R-CVP vs CVP: Marcus et al R-CHOP vs CHOP: Hiddemann R-MCP vs MCP: Herold et al Amélioration de la survie dans ¾: 6-13% absolu

25 LNH folliculaire avancé Forte masse tumorale: Quelle chimiothérapie choisir? FOLL05 trial: Federico et al pts R-CVP vs R-CHOP vs R-FM Suivi médian de 56 mois SSP à 5 ans inférieure R-CVP: 47% vs 62% vs 60% Neutropénies grades 3-4: 64% R-FM 23 néoplasies secondaires dont 14 post-r-fm Régimes à base de fludarabine à proscrire en 1 ère ligne Le CVP ne donnent pas des périodes de rémission très longues

26 LNH folliculaire avancé Forte masse tumorale: Quelle chimiothérapie choisir? Rummel et al pts LNH indolents 54% LNH folliculaires CHOP-R X 6 vs BR Étude de non infériorité de SSP SSP (Globale): 69.5 mois vs 31.2 mois Survie IDEM (71.9% vs 61.5% à 10 ans: p=0.078) Meilleur profil de toxicité: Moins: toxicité hématologique, infections, PNP, stomatites Plus de toxicités dermatologiques

27 LNH folliculaire avancé Forte masse tumorale: Quelle chimiothérapie choisir? BRIGHT: Flinn IW et al. 16 LNH indolents BR vs R-CHOP ou R-CVP (au choix) 447 pts (334 LNH folliculaires): 70% Non infériorité de la RC RC : 31% vs 25% (97% vs 91% global) Non statistiquement significatif sous-groupe non planifié LNH indolents (dont folliculaires) Leur objectif primaire était sous-optimal Pas de données de ssp, ou survie globale Taux d infections IDEM

28 LNH folliculaire avancé Forte masse tumorale: Quelle IMMUNOTHÉRAPIE choisir? GALLIUM: Non publiée; résultats ASH 2016 Obinutuzumab-chimio (bendamustine, CHOP ou CVP) vs Rituximab-chimio + entretien Amélioration modeste de SSP et TTNT avec obinutuzumab (+ 4%) Survie globale IDEM Taux de mortalité importants» 4% vs 3.4% (obinu vs rituximab)» Surtout avec bendamustine (5% et 4.4%)» Les décès ne sont pas seulement pendant l entretien (environ 50% en induction)

29 LNH folliculaire avancé Forte masse tumorale: Recommandations selon Joint Consensus of the Lymphoma Canada Scientific Advisory Board: 18 1) Rituximab doit faire partir de tous les régimes de 1 ère ligne en association avec la chimiothérapie (catégorie 1) 2) Régime BR favori vu l efficacité supérieure et le profil de toxicité favorable p/r R-CHOP dans deux étude randomisées (catégorie 1) LES NOUVELLES DONNÉES DE GALLIUM SUR LE PROFIL D INNOCUITÉ DE LA BENDAMUSTINE SERONT À ANALYSER EN PROFONDEUR

30 LNH folliculaire avancé Entretien: 2 études randomisées d entretien en 1 ère ligne PRIMA: pts R-CVP-R-CHOP-R-FCM +/- entretien R q 2 mois X 2 ans LNH folliculaire grades 1-2 et 3a (transformés exclus) Suivi médian de 73 mois:» SSP 6 ans: 42.7% vs 59.2% (HR 0.58, p<0.0001)» Survie globale IDEM 88.7 % vs 87.4% (de même que QOL)» Infections grades 2-4: 39% vs 24%» Étude de QOL ne montre pas de différences entre observation et entretien

31 LNH folliculaire avancé Entretien: Une étude italienne randomisée (vitolo et al.) confirme les bénéfices de l entretien R sur pfs et taux de réponse en 1 ère ligne Multiples études en entretien en rechute avec différentes séquences, durée etc

32 LNH folliculaire avancé Entretien: Recommandations selon Joint Consensus of the Lymphoma Canada Scientific Advisory Board: 1) Vu l efficacité de l entretien avec rituximab confirmée dans deux études randomisées, il est suggéré après le traitement de 1 ère ligne. 2) Les données sont insuffisantes pour suggérer la fréquence optimale et la durée du traitement dans cette indication.

33 LNH folliculaire avancé Entretien: Entretien avec rituximab suggéré post R-CVP et R- CHOP Absence de données et potentiellement plus de toxicité de l entretien (via lymphocytopénie) post BR (non suggéré à l heure actuelle) De même entretien rituximab post BR inutile pour LNH du manteau Il n est pas inadéquat d éviter l entretien s il y a risque significatif de comorbidités infectieuses

34 Conclusion Ce sont des recommandations d experts Utiles et bien appuyées Ce ne sont pas des dogmes Beaucoup de gris, peu de recommandations de grade 1 Laisse toujours énormément de place au jugement du clinicien

35 Merci

36 Bibliographie 1. Cheson et al. JCO 2014; 32(27): Wilder RB et al. Int J Radiat Oncol Biol physics 2001; 51(5): Pugh e al. Cancer 2010;116: Frieberg et al. JCO 2012; 30(27): Lowry et al. Radiotherapy and oncology 2011;100 (1):86