Le VIH-1 est caractérisé par une variabilité génomique

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1 ctualités dans le VIH VIH-1, sous-types et RF : différences dans la réponse aux traitements et la résistance aux antirétroviraux HIV-1, subtypes and RF: differences in response to treatments and resistance to antiretroviral drugs H.J. Fleury* * Laboratoire de virologie, HU de ordeaux et NRS, UMR 5234, université de ordeaux. Le VIH-1 est caractérisé par une variabilité génomique importante (1) qui est la conséquence de 3 éléments : l introduction au hasard de mutations et l absence de correction de la transcriptase inverse lorsqu elle effectue la synthèse d DN sur la matrice d RN ; la réplication permanente du virus à un niveau élevé dans l organisme infecté, cela favorisant bien entendu l apparition de mutants ; la recombinaison entre souches différentes dans un même organisme infecté, cette recombinaison étant liée à la faculté qu a la transcriptase inverse de sauter d un brin à l autre lors de son activité de synthèse. ette variabilité génomique peut être appréciée à 2 niveaux : global et individuel (avec l apparition des quasi-espèces). u niveau global, on distingue, selon les données de séquences obtenues sur des génomes complets ou sur les gènes structuraux, 4 groupes de VIH-1 : M (majeur), O (outlier), N (non M, non O ou new) et P. Le groupe M, qui est associé à la pandémie, contient les sous-types à K et environ 45 virus recombinants circulants (circulating recombinant forms [RF]). Le RF1_E est le produit de la recombinaison entre une souche et une souche ancestrale E (les séquences E n étant plus retrouvées que dans le RF) ; certains RF, comme RF18_cpx et RF27_cpx, impliquent la recombinaison de plus de 5 sous-types différents. La répartition géographique de ces sous-types et RF est différente d un continent à l autre (figure 1) ; tous les sous-types et RF sont présents en frique centrale, alors que le RF2_G est prédominant en frique de l Ouest et le sous-type en frique du Sud et en frique de l Est. Le sous-type est prédominant en mérique du Nord, Europe de l Ouest, ustralie et Nouvelle- Zélande. Le RF1_E domine en sie du Sud-Est, alors que le sous-type est largement prédominant en Inde. Les sous-types et ainsi que des recombinants / sont observés en hine ; le sous-type et des recombinants /F dominent le tableau en mérique du Sud, avec la présence d un foyer de sous-type au résil. En France, le sous-type est prépondérant, mais la prévalence croissante des virus non depuis 22, notamment dans les infections récentes, a été démontrée par des études coordonnées par l Institut national de veille sanitaire (2) et par les groupes de travail de l NRS ohorte Primo et Résistance (3). vec des perspectives vaccinales éloignées, le traitement par HRT des patients infectés est devenu l objectif prioritaire des autorités de santé dans les pays du Sud, soutenues par des organisations internationales comme l OMS. L expérience acquise sur les traitements et la résistance aux antirétroviraux est grande dans les pays industrialisés mais repose principalement sur le sous-type qui, comme on l a vu ci-dessus, est prédominant en mérique du Nord et en Europe de l Ouest. Dès lors, quelques questions spécifiques doivent être posées à propos des sous-types non. 24 La Lettre de l Infectiologue Tome XXVI - n 5 - septembre-octobre 211

2 Résumé Le VIH-1 connaît une grande variabilité génomique avec des groupes, sous-types et formes recombinantes circulantes (circulating recombinant forms [RF]) dont la répartition géographique est différente d un continent à l autre. lors que le VIH-1 sous-type est majoritaire dans les pays industrialisés et a fait l objet de nombreuses études consignées dans les banques de données, les virus non sont majoritairement retrouvés dans les pays du Sud ; la communauté internationale se penche logiquement sur l application des données du sous-type aux virus non ; dès lors, certaines questions se posent, dont certaines sont abordées dans cette revue : l évolution de l infection et l efficacité des antirétroviraux varient-elles selon les sous-types et les RF? Les voies de la résistance sont-elles identiques, très proches ou différentes? Quelles sont les données de résistance en cas d échec en première ligne de traitement dans les pays du Sud? Mots-clés VIH-1 Sous-types RF ntirétroviraux Résistance Pays du Sud, F recombinant RF2_G, autres virus recombinants F, G, H, J, K, RF1, autres virus recombinants Figure 1. Répartition dans le monde des principaux sous-types et RF DU VIH-1. D,, / recombinant,, / recombinant RF1_E, Données insuffisantes Summary HIV-1 exhibits a high genomic variability with groups, subtypes and circulating recombinant forms (RF), the geographic repartition of which is different depending on continents. While HIV-1 subtype is predominant in industrialized countries where a lot of virological and clinical data have been deposited in the databases, non- subtypes are predominant in South countries; the international community raises up the question of the relevance of these data to non- viruses and associated infections; therefore some questions can be addressed: are the evolution of HIV-1 infection and the efficiency of the antiretroviral drugs the same depending on the different subtypes and RF? re the ways of viral resistance to the drugs identical, similar or different? Which are the main data on viral resistance in the case of treatment failure at first line in South countries? Y a-t-il, au sein des VIH-1, un ou des virus induisant une infection évoluant plus rapidement vers l immunodépression? Les antirétroviraux sont-ils aussi efficaces sur les virus non que sur le sous-type? La résistance aux antirétroviraux est-elle portée par les mêmes mutations que celles décrites chez le sous-type, et les algorithmes de décision fondés sur le sous-type peuvent-ils être pour l instant utilisés pour les non-? Évolution de l infection La plupart des études ont comparé le sous-type et les sous-types non en globalisant l ensemble des sous-types et RF ; d autres études ont comparé, dans des pays d frique de l Ouest, l évolution des infections de sous-types versus non ; progressivement, l idée que le sous-type D pouvait être associé à une évolution péjorative est apparue (4-6) ; parmi les études les mieux documentées, celle de. Vasan et al. (7) a suivi pendant plus de 8 mois 428 femmes zambiennes infectées par les soustypes, et D ainsi que par des RF ; à la fin de la période de surveillance de ces patientes non traitées, le taux de décès dans la cohorte, la fréquence des stades cliniques 4 de l OMS ainsi que l incidence cumulative des T D4 au-dessous de 2/µl étaient significativement supérieures pour le sous-type D. Mais de nombreux facteurs confondants rendent l interprétation des ces études difficile. insi, le sous- Keywords HIV-1 Subtypes RF ntiretroviral drugs Resistance South countries La Lettre de l Infectiologue Tome XXVI - n 5 - septembre-octobre

3 ctualités dans le VIH VIH-1, sous-types et RF : différences dans la réponse aux traitements et la résistance aux antirétroviraux Probabilité de survie 1,,75,5,25, n = d4t/3t/nvp p <, < 15 Figure 2. ourbe de Kaplan-Meier indiquant la probabilité de survie selon le niveau de T D4 à l inclusion (d après [2]). harge virale (log 1 copies/ml) 5,5 5 4,5 4 3,5 3 2,5 2 type D ménerait plus rapidement vers le sida du fait du double tropisme naturel qu il possède au niveau des corécepteurs R5 et XR4 (4). Efficacité des antirétroviraux Il est possible d aborder la question de l efficacité des antirétroviraux à 2 niveaux : d une part, le suivi de cohortes traitées dans les pays du Sud sans l aide de la charge virale et, d autre part, le suivi de cohortes non suivies en Europe avec l aide de la charge virale. D G RF_E 3 6 Figure 3. harge virale moyenne à l instauration d une HRT, puis à M3 et à M6, chez des patients infectés par des VIH-1 de sous-types et RF différents (d après [3]). Dans une très grande cohorte MSF de patients traités en frique par d4t/3t/nvp,. almy et al. (8) montrent que la probabilité de survie à 2 mois est excellente comparée aux standards des pays industrialisés, avec cependant un taux de survie significativement inférieur pour les patients entrés dans la cohorte avec moins de 5 TD/µl (figure 2). Dans une cohorte suédoise de patients naïfs infectés par les sous-types,,, D et G et par RF1_E, et traités par 2 INTI + 1 IP ou 2 INTI + 1 INNTI (9), la réduction de la charge virale dès 3 mois puis à 6 mois est identique quel que soit le virus ; si une analyse plus fine est réalisée en fonction de l ethnie (caucasienne, asiatique ou africaine), l évolution de la charge virale plasmatique et des lymphocytes T D4 est légèrement moins bonne pour les fricains, non pas à cause d un sous-type différent mais du fait d une moins bonne observance (figures 3 et 4). Une étude française menée par L. ocket et al. (1) montre également une réduction similaire de la charge virale chez les patients infectés par des virus non versus à M3, M6 et M12 après l instauration du traitement (figure 5). llant dans le même sens que les études suédoise et française citées ci-dessus,.m. Geretti et al. (11), dans une cohorte londonienne de plus de 2 patients infectés par les sous-types, et, montrent que les proportions de patients sous HRT avec une charge indétectable à 12 mois et à 6 mois ne présentent pas de différences significatives selon les sous-types (figure 6, p. 28). Notons enfin qu il existe actuellement un consensus pour reconnaître que les différents sous-types et RF de VIH-1 sont globalement sensibles aux antirétroviraux appartenant aux classes les plus utilisées dans le monde, y compris dans les pays du Sud, c est-à-dire les INTI, les INNTI et les IP. Résistance aux antirétroviraux Les mutations décrites pour le sous-type sont consultables par exemple dans les algorithmes de l NRS et de Stanford ; elles sont ici discutées sur la base d une revue de.g. renner (12). Résistance naturelle Des résistances naturelles à certains antirétroviraux ont été décrites ; ainsi, les virus du groupe O VIH-1 26 La Lettre de l Infectiologue Tome XXVI - n 5 - septembre-octobre 211

4 sont résistants aux INNTI du fait de la présence polymorphique des mutations 98G, K13R et V179E, associées ou non à la mutation Y181 sur la transcriptase inverse. Mutations de résistance selon le sous-type INNTI L émergence de la résistance à la névirapine (NVP) en fonction du sous-type viral dans des cohortes de femmes ayant reçu la molécule en monothérapie dans le cadre de la prévention de la transmission mère-enfant a fait l objet d études au Malawi, en frique du Sud et en Ouganda (13-16) ; la prévalence de la mutation K13N, associée ou non à la mutation Y181, varie selon les sous-types ( : 19 % ; RF2_G : 21 % ; D : 36 % et : %) ; avec une technique de détection des mutants viraux minoritaires, les pourcentages sont plus élevés ( : 42 % ; : 7-87 %). La résistance à l efavirenz (EFV) présente une particularité chez le sous-type (17). En effet, il existe un polymorphisme au codon 16 de la transcriptase inverse qui code pour la valine : GT pour et GTG pour ; or, la résistance à l EFV est associée au remplacement de la valine par l alanine ou par la méthionine ; le sous-type peut acquérir l alanine avec une seule transition GT-G cependant que le sous-type peut acquérir la méthionine avec une seule transition GTG-TG ; la résistance à l EFV constatée chez les virus de sous-type est donc dominée par la mutation V16M, alors qu elle est exclusivement V16 chez le sous-type. Taux de lymphocytes (1 6 cellules/l) aucasien fricain siatique T D4 3 6 Figure 4. Évolution de la charge virale et des T D4 chez des patients caucasiens, africains et asiatiques naïfs entreprenant une HRT et porteurs de VIH-1 et non (d après [3]). harge virale moyenne (log 1 copies/ml) 1 2 VL Sous-type Sous-type non 5,5 5 4,5 4 3,5 3 2,5 2 1,5 Évolution de la V (log 1 copies/ml) INTI Pour le sous-type, l équipe de M.. Wainberg, à Montréal, a montré que ce sous-type présentait également une particularité d acquisition de la mutation K65R (18, 19) ; la mutation K65R est associée à la résistance au ténofovir (TDF) ; pour l acquérir, le sous-type effectue une transition unique -G et le sous-type réalise une transition unique G-GG ; dès lors, l acquisition de la mutation K65R devrait être aussi fréquente dans les 2 sous-types ; or, on constate que la mutation K65R est plus fréquente dans le sous-type ; en fait, c est le polymorphisme des 2 codons 64 et 66, adjacents au codon 65 G du sous-type (-G-G) [tableau, p. 28] qui est à l origine d une fréquence 3 M M3 M6 M12 Sous-type (n) Non Figure 5. Évolution de la charge virale selon les sous-types ou non chez des patients qui atteignent l indétectabilité (moins de 4 copies/ml) [d après (4)]. de transition plus élevée, et la cassette correspondante introduite dans un virus de sous-type induit une augmentation de l apparition de la mutation K65R. La mutation K65R est la voie privilégiée par le sous-type pour la résistance au ténofovir, à la stavudine (d4t) et à la didanosine (ddi) [2, 21]. La Lettre de l Infectiologue Tome XXVI - n 5 - septembre-octobre

5 ctualités dans le VIH VIH-1, sous-types et RF : différences dans la réponse aux traitements et la résistance aux antirétroviraux 1 harge virale indétectable 1 Rebond virologique Proportion toujours indétectable Nombre de patients à risque Proportion toujours indétectable Nombre de patients à risque Figure 6. ourbes de Kaplan-Meier indiquant l issue de la charge virale en fonction du temps ( : indétectabilité ; : rebond) pour les sous-types VIH-1, et (d après [5]). Tableau. Environnement du codon 65 dans le VIH-1 sous-type et dans les autres sous-types (d après [12]). Résistance aux INTI : cas particulier de la mutation K65R Sous-type Environnement du codon Sous-type 5 G G 3 GG utres sous-types 5 G 3 G Résistance au ténofovir associée à K65R = GG ou G ; dans les 2 cas, 1 changement de base Sous d4t, sélection plus facile de 65R dans le sous-type, due au polymorphisme des codons Inhibiteur de la protéase La résistance aux IP est plus complexe à appréhender, du fait du polymorphisme important des protéases non et de l existence naturelle de nombreuses mutations mineures de résistance. Si ce polymorphisme n a pas de conséquences directes sur la sensibilité des souches virales à l instauration du traitement, il pourrait faciliter l évolution vers la résistance. L environnement polymorphique de la protéase du VIH-1 de sous-type pourrait faciliter la résistance aux IP ; en effet, les principales mutations, M46V, I54V, V82 et L9M, ont été incluses dans des clones de virus et ; lors de la culture de ces souches mutées, les mutations sont présentes plus longtemps dans le clone de sous-type (22). La résistance au nelfinavir est portée par la mutation D3N dans la protéase pour le sous-type, alors que la voie de résistance chez le sous-type est L89I, K2T/I, E35D et L9M. La faible prévalence de la mutation D3N chez le sous-type serait liée à des contraintes de pouvoir réplicatif (21). e pourrait être aussi le polymorphisme L89M présent chez des virus non (en particulier ) qui mènerait à la voie M89I/V (mutation secondaire) et L9M sous pression du nelfinavir (23, 24). Suivi de la résistance après une première ligne de traitement dans les pays du Sud es essais sont utiles non seulement pour évaluer les stratégies de traitement, mais également pour fournir des données de résistance sur les virus non, qui dominent dans ces zones géographiques. Nous présentons ci-dessous la synthèse de travaux menés dans différents pays du Sud. En frique subsaharienne V. Pillay et al. (25) ont étudié l échec chez des patients adultes ou enfants d frique du Sud recevant soit 2 INTI + 1 INNTI soit 2 INTI + 1 IP ; ils ont comparé les mutations de résistance attendues chez le sous-type avec celles observées chez ces souches virales de sous-type et ont conclu que les 28 La Lettre de l Infectiologue Tome XXVI - n 5 - septembre-octobre 211

6 principales mutations contre les différentes classes d antirétroviraux sont identiques.. Orrell et al. (26), toujours en frique du Sud pour le sous-type, ont étudié la résistance à la fin d une première ligne associant 2 INTI + 1 INNTI ; là aussi, les mutations attendues sont observées ; ils notent que la prévalence des thymidine analogue-associated mutations (TM) augmente à distance de l échec thérapeutique au-delà de 6 mois et plaident pour une utilisation de la charge virale comme marqueur plus précoce d échec. V. Novitsky et al. (27) ont étudié l échec chez des patients du otswana infectés par le sous-type et traités par zidovudine (ZT) + didanosine (ddl) + EFV + NVP, l échec étant défini par une charge virale supérieure à 5 copies/ml (figure 7). Leur analyse indique que les TM M41L et L21W sont très peu observées chez le sous-type, contrairement à ce qui est décrit chez le sous-type. D. Koyalta et al. (28), au Tchad, ont séquencé des souches très diverses (RF11_cpx, D, RF2_G, RF12_F, RF6_cpx, RF14_G, RF1_E) lors d un échec à un traitement incluant stavudine (d4t) + lamivudine (3T) + NVP et, pour certains, un IP (indinavir [IDV]). Les mutations observées sont celles attendues chez le sous-type, même dans un contexte de grande diversité virale... Hawkins et al. (29), dans une étude menée au Nigéria avec des patients en échec de d4t + 3T + NVP + EFV ou TDF + 3T + NVP + EFV et porteurs de virus RF2_G, D et RF6_cpx, détectent des mutations identiques à celles des algorithmes ; la mutation K65R est présente chez plus de 1 % des patients et 2 fois plus fréquente dans le bras TDF que dans le bras d4t ; elle est rare en présence de M184V et de TM, ce qui n est pas une surprise. En sie S. Sungkanuparph et al. (3), en Thaïlande, chez des patients infectés par RF1_E et recevant d4t + 3T + NVP, ont observé la mutation M184V dans 89 % des cas lors de l échec, ainsi que des TM (37 %), la mutation K65R (6 %) et la mutation Q151M (8 %) ; ils notent que les patients avec une charge virale supérieure à 1 copies/ml au moment de l échec ont une prévalence plus élevée de TM et de mutations K65R et Q151M. W.. Yam et al. (31), à Hong Kong, en hine, ont étudié l échec chez des patients infectés soit par RF1_E, soit par ; ils notent une grande concordance des mutations, notamment pour ce qui est de M184V et des TM ; ils relèvent quelques différences : une plus grande fréquence de K13N après INNTI et de D3N Fréquence (%) p,1 W p =,5 W VIH-1, SD VIH-1, SD VIH-1, W 41L 67N 7R 21W 215Y 215F 219Q 219E SD : données provenant de la base de données de Stanford ; W : données du otswana. Figure 7. Fréquence des mutations T chez des patients infectés par les VIH-1 ou et sous traitement antirétroviral contenant ZT/ddI (d après [22]). après IP chez le sous-type par rapport à RF1_E. Dans notre étude récente à Mumbai (ombay), en Inde (32), nous avons analysé des séquences d isolats de sous-type de patients en échec du traitement national de première ligne (d4t + ZT + 3T + NVP + EFV) et suivis sur des critères cliniques et immunologiques de l OMS sans l aide de la charge virale ; nous montrons que les mutations, notamment M184V, TM et K65R, sont fréquentes et peuvent avoir des conséquences négatives sur le TDF inclus dans la deuxième ligne de traitement, qui associe 3T + TDF + lopinavir (LPV)/ ritonavir (RTV). La plupart des travaux sur les premières lignes dans les pays du Sud, en particulier celui de R.K. Gupta et al. (33), insistent d ailleurs sur la nécessité de ne pas se limiter au suivi clinique et immunologique pour détecter l échec thérapeutique, mais d avoir accès à la charge virale, qui permet de détecter plus tôt l échappement, avant l accumulation de mutations, en particulier des TM et de la mutation K65R. Discordance des algorithmes J. Snoeck et al. (34) ont comparé les résultats de différents algorithmes (NRS, Stanford, Rega, Siemens VGI) pour les souches non versus ; la concordance est très bonne pour les INNTI, bonne pour les INTI à l exception de l abacavir et de la ddi, assez bonne pour les IP à l exception de l amprénavir. W La Lettre de l Infectiologue Tome XXVI - n 5 - septembre-octobre

7 ctualités dans le VIH VIH-1, sous-types et RF : différences dans la réponse aux traitements et la résistance aux antirétroviraux onclusion Nous n avons pas abordé ici les classes de médicaments qui sont encore peu disponibles dans les pays du Sud, comme les inhibiteurs de la fusion, les inhibiteurs d intégrase et les anti-r5 ; l impression générale est que les virus de sous-type non ont la plupart du temps la même sensibilité aux antirétroviraux pour les classes INTI, INNTI et IP ; l acquisition de la résistance implique des mutations qui sont le plus souvent les mêmes que celles décrites pour le sous-type, avec des subtilités qu il importe de connaître et de préciser ; les algorithmes du soustype sont utilisables pour les non- avec les limites évoquées ci-dessus ; l acquisition des connaissances doit être améliorée par les travaux menés dans les pays du Sud ainsi que dans les pays industrialisés sur des cohortes non, les résultats devant être transmis aux banques de données pour l amélioration des algorithmes. Remerciements. L auteur remercie vivement Mark Wainberg et son équipe pour leur accueil chaleureux à Montréal. Références bibliographiques 1. Taylor S, Sobieszczyk ME, Mcutchan FE, Hammer SM. The challenge of HIV-1 subtype diversity. N Engl J Med 28;358(15): S le, arin F, azein F et al. Monitoring the dynamics of the HIV epidemic using assays for recent infection and serotyping among new HIV diagnoses: experience after 2 years in France. J Infect Dis 27;196(3): haix ML, Descamps D, Wirden M et al. Stable frequency of HIV-1 transmitted drug resistance in patients at the time of primary infection over in France. IDS 29;23(6): Kaleebu P, Ross, Morgan D et al. Relationship between HIV-1 Env subtypes and D and disease progression in a rural Ugandan cohort. IDS 21;15(3): Lutalo T, Gray RH, Wawer M et al. Survival of HIV-infected treatment-naive individuals with documented dates of seroconversion in Rakai, Uganda. IDS 27;21 (Suppl. 6):S Kiwanuka N, Laeyendecker O, Robb M et al. 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