Risques et bénéfices des stents coronariens actifs

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1 Kardiovaskuläre Medizin 2007;10: Stéphane Cook, Stephan Windecker, Christoph Kaiser, Jean-Christophe Stauffer, Marco Roffi, Giovanni Pedrazzini, Hans Rickli, Thomas F. Lüscher, François Mach, Bernhard Meier, Matthias Pfisterer, Pierre Vogt, Andres Jaussi (pour la Société Suisse de Cardiologie) Risques et bénéfices des stents coronariens actifs Prise de position de la Société Suisse de Cardiologie 1 1 La version allemande a été publiée dans la Médecine Cardiovasculaire. 2007;10(12): Il n y a pas de conflit d intérêts. Introduction Les stents coronariens ont contribué, depuis leur introduction il y a plus de vingt ans, à une amélioration considérable de la sécurité et de l efficacité des interventions coronariennes percutanées [1, 2]. Par exemple, des données du registre NHLBI II montrent que l angioplastie au ballon était compliquée d occlusion aiguë périprocédurale dans 6 8% des cas, ce qui allait de pair avec un taux de mortalité de 5%, d infarctus du myocarde de 40%, et d opération de pontage aortocoronarien de 40% [3]. Les stents coronariens empêchent extrêmement efficacement les occlusions aiguës et éliminent presque complètement la nécessité d opérations de pontages aortocoronariens en urgence [4, 5]. Toutefois, la réduction de la resténose des stents nus (bare-metal stent [BMS]) n a été diminuée que modérément en comparaison à l angioplastie seule (30 40% de réduction), nécessitant une intervention de revascularisation dans 15 20% des cas [6]. Les stents actifs (drug-eluting stents [DES]) de la première génération, qui libèrent des substances antiprolifératives à partir de polymères de surface afin de réduire au minimum la prolifération des cellules musculaires lisses, ont permis de réduire drastiquement la resténose et les interventions de revascularisation de 50 70% par rapport aux stents nus dans presque tous les types de lésions et les collectifs examinés [7 15]. Sans que cela soit complètement inattendu, l utilisation de stents actifs a été freinée par l apparition de thrombose de stent tardive [16 19]. Dans la suite de l article, les bénéfices ainsi que les risques des stents actifs de la première génération (stent à élution de sirolimus [SES] [CYPHER stent]; stent à élution de paclitaxel [PES] [TAXUS stent]) sont analysés, et des propositions sont formulées en ce qui concerne les indications à ce type d endoprothèse vasculaire. Bénéfices des stents actifs éluants des médicaments En comparaison avec les BMS, les DES réduisent efficacement l hyperplasie néointimale après implantation d un stent par la libération de substances antiprolifératives [20]. De nombreuses études randomisées et des méta-analyses de grands collectifs de patients ont prouvé à plusieurs reprises que, en comparaison aux BMS, les DES conduisent à une réduction massive de la resténose et du besoin de revascularisation (diminution du risque relatif [RR] de 50 70%) [7 11, 15]. En conséquence, seulement une dizaine de patients doivent être traités pour empêcher une procédure de revascularisation. La première revue systématique de 11 études incluant un total de 5103 patients et une période de suivi jusqu à une année a montré une réduction de la resténose de 29,3% à 8,9% en faveur du SES (Odds Ratio [OR]: 0,18; intervalle de confiance [IC] à 95%: 0,06 0,40) et de 16,7% à 8,7% en faveur de PES (OR = 0,47; IC à 95%: 0,25 0,71) en comparaison au stent nu identique respectif [10]. La réduction de la resténose était accompagnée d une diminution significative de réintervention de revascularisation (SES vs BMS: 3,5% vs 18,5%; PES vs BMS: 3,3% vs 12,2%). Ce bénéfice a été confirmé dans les études plus récentes jusqu à cinq ans de suivi clinique [21, 22]. De ce fait, le taux de nouvelles revascularisations (Target Lesion Revascularisation [TLR]) a diminué à 7,8% pour SES par rapport à 23,6% BMS (Hazard Ratio [HR] = 0,29; IC à 95%: 0,22 0,39; p <0,001), et à 10,1% pour PES par rapport à 20,0% pour les BMS (HR = 0,46; IC à 95%: 0,38 0,55; p <0,001). Des résultats semblables démontrant un abaissement considérable et Correspondance: Prof. Dr méd. S. Windecker Clinique et Polyclinique pour Cardiologie Berne Hôpitaux universitaires CH-3010 Berne stephan.windecker@insel.ch Suppl 15 K93 Windecker 1

2 Figure 1 Réduction des nouvelles interventions de revascularisation sur une durée de quatre ans par les stents actifs éluants du sirolimus ou du paclitaxel, en comparaison avec les stents nus (Reproduit d après [23]: Lancet. 2007;370:937. Stettler C, et al. Outcomes associated with drug-eluting and bare-metal stents: a collaborative network meta-analysis. Copyright 2007, avec la gracieuse permission de Elsevier, Oxford, Angleterre.) SES = stent éluant du sirolimus; PES = stent éluant du paclitaxel; BMS = stent nu; target lesion revascularisation = revascularisation de la lésion cible. BMS 22 Patienten patients PES 22 Patienten patients BMS Patienten patients PES 3213 Patienten patients Alle Toutes ZGR RSC Patienten patients Ischämie-gesteuerte, RSC clinique due klinische à ischémie ZGR 425 patients 425 Patienten BMS 290 Patienten patients (mit 350 (avec ZGR-Ereignissen) 350 RSC) nicht-fataler IM non fatalmi Patienten patients 3 STEMI 1 avant RSC, 2 après 7 NSTEMI 4 avant RSC, 3 après ZGR RSC innert à jours Tagen (4 patients) (4 Patienten) okulostenotische oculostenotic RSC ZGR (45 (45 patients) Patienten) pas d IM décès Tod 1 patient Patient ST-assoziierte associées ZGR à (24 RSC Patienten) (24 patients) PES 135 patients Patienten (mit 159 (avec ZGR-Ereignissen) 159 RSC) nicht-fataler IM non fatal MI 4 patients 4 Patienten 1 STEMI avant RSC 3 NSTEMI 1 avant RSC, 2 après BMS Patienten patients PES Patienten patients décès Tod 0 patient 0 Patienten Figure 2 Fréquence et complications de nouvelles interventions de revascularisation après implantation de stents actifs et de stents nus [28]. Les patients avec stents nus requièrent plus fréquemment une nouvelle intervention de revascularisation, qui est associée à une morbidité et une mortalité accrues pendant la période périprocédurale (jusqu à 7 jours après l intervention) modifié d après [28]). SES = stent éluant du sirolimus; PES = stent éluant du paclitaxel; BMS = stent nu; RSC = revascularisation du segment cible durable du besoin de nouvelles procédures de revascularisation ont été observés dans la plus grosse méta-analyse actuellement disponible, incluant patients issus des 38 études randomisées publiées jusqu ici. Ainsi, et en comparaison avec le BMS respectivement identique, la nécessité de nouvelles procédures de revascularisation peut être réduite de 70% pour SES et de 58% pour PES (fig. 1) [23]. Toutes les analyses à long terme indiquent en outre que, bien que la réduction de la resténose et des nouvelles revascularisations soit maximale pendant la première année, l efficacité perdure jusqu à cinq ans sans perte de l effet bénéfique [21, 22]. Le bénéfice prouvé de la prévention de nouvelles interventions de revascularisation est de grande importance, puisqu une intervention coronarienne percutanée est effectuée chaque année chez plus de 4 millions de patients dans le monde, et chez patients en Suisse. Alors qu une nouvelle intervention de revascularisation est nécessaire chez environ 15% des patients avec BMS, cela peut être réduit à environ 5% avec les DES de première génération. De ce fait, nouvelles interventions peuvent être évitées chaque année dans le monde entier, dont 2000 en Suisse. Cela conduit clairement à une diminution importante des hospitalisations liées à de nouvelles revascularisations et de ce fait à une économie des coûts engendrés, et une diminution des complications associées. Les coûts moyens engendrés par nouvelle intervention de revascularisation pour resténose s élevaient à dollars dans un collectif de 9868 patients, dont 17% des cas ont eu au minimum une intervention de revascularisation, soit à un surcoût moyen de 2747 dollars reporté par intervention coronarienne percutanée initiale [24]. La rentabilité économique des DES, en comparaison avec les BMS modernes avec des stents minces, a été étudiée dans l étude BASKET et a montré que les DES étaient particulièrement économiques chez les patients âgés (>65 ans: majorité des patients traités par PCI) et chez ceux avec des caractéristiques complexes (>1 segment, longueur de stent >20 mm, stent de petit diamètre <3,0 mm) [12]. A ce sujet, une réintervention de revascularisation porte atteinte à la qualité de vie. Dans une étude randomisée comparant une implantation de stent de routine à une angioplastie au ballon optimale (étude OPUS I) et reposant sur des paramètres de qualité de vie collectés prospectivement, les patients avec resténose se plaignaient plus fréquemment d angine de poitrine (22% vs 17%, p = 0,03), avaient une plus grande restriction de la capacité physique (27% vs 21%, p <0,004), ainsi qu une moins bonne qualité de vie (25% vs 21%, p = 0,003) [25]. Bien que le processus de resténose des BMS ne conduise généralement qu à une récidive symptomatique (angine de poitrine), 9 19% des resténoses sévères se manifestent par un infarctus du myocarde, dont une partie avec surélévation du segment ST [26, 27]. Puisque les DES diminuent la nécessité d une réintervention de 10% en moyenne, cela signifie théoriquement que pour 1000 pa- 2

3 tients traités, 10 infarctus (1%) liés à une resténose seront évités. De plus et bien que faible, chaque réintervention pour resténose comporte un risque non négligeable associé. Dans une étude randomisée comparant PES à BMS et incluant 3445 patients, Stone a démontré que 290 (16,8%) patients avec BMS et 135 (7,9%, p <0,001) patients avec PES ont subi une nouvelle revascularisation pour resténose, ce qui était associé à 11 complications péri-procédurales ischémiques (0,6%) (décès ou infarctus) chez les patients avec BMS mais à seulement 4 (0,2%) complications péri-procédurales ischémiques chez les patients avec PES (fig. 2) [28]. Des études d observation isolées indiquent une corrélation négative possible entre resténose et espérance de vie à long terme (4 10 ans) [29, 30]. Ainsi, dans un collectif de 2272 patients consécutivement traités par BMS entre 1992 et 1996, la mortalité à quatre ans s élevait à 6% chez les patients sans resténose et à 8,8% chez les patients avec resténose (p = 0,02). Une analyse multivariée a identifié la resténose comme facteur prédictif indépendant à côté d un âge accru [30]. Les résultats à long terme (dix ans) de 603 patients diabétiques suivis après angioplastie au ballon démontrent aussi une augmentation de la mortalité chez les patients avec resténose en comparaison avec les patients sans resténose (mortalité: 24% sans resténose; 35% resténose non occlusive; 59% resténose occlusive, p <0,001), la forme occlusive de resténose s avérant une nouvelle fois un facteur pronostique indépendant dans une étude multivariée. Un tel lien entre resténose et espérance de vie n a pas encore été observé dans les études prospectives et randomisées, ce qui est peut-être dû au profil de risque typiquement faible des patients inclus dans les études. En résumé, l utilisation de DES pour diminuer le taux de nouvelles interventions de revascularisation est incontestable et a été confirmé par le comité de consultation de l office de la santé américaine (FDA) [31] ainsi que la FDA [32] elle-même. Risques des stents actifs éluants des médicaments Une complication rare mais sévère des stents (BMS et DES) est la thrombose [33]. Il s agit d une occlusion thrombotique de l implant avec empêchement partiel ou complet de l approvisionnement sanguin du territoire myocardique vascularisé correspondant. Tandis que la thrombose de stent était observée chez 5 7% des patients traités avec les premiers stents coronariens nus au début des années 90 [4, 34], des modifications dans les indications et les techniques d implantation des stents, ainsi que les traitements antithrombotiques ont conduit à une réduction importante du taux de thrombose de stent à 0,5 2% avec DES et BMS dans la pratique clinique actuelle [19, 35 53]. Le tableau 1 résume l incidence de thrombose de stent après implantation de DES et de BMS dans les études contemporaines. La mortalité associée à la thrombose de stent est élevée et semblable à celle des infarctus du myocarde spontanés. Les analyses de plusieurs études multicentriques [39] ainsi que d une étude monocentrique portant sur 6053 patients traités avec BMS [44] démontrent une mortalité de 7% après 30 jours dans les cas de thrombose de stent définitive. La mortalité des thromboses de stent définitives et thromboses de stent probables s est élevée à 25% dans deux autres études d observation avec BMS [35, 36]. Le taux de décès après thrombose définitive de stent actif s est élevé à 9% à 30 jours dans le registre de Berne-Rotterdam incluant 8146 patients avec DES [19], et à 19% dans la série de 2974 patients du Washington Hospital Center [50]. La plupart des patients ayant un diagnostic de thrombose de stent souffrent d un infarctus du myocarde (66 70% des patients avec DES [19, 50] et 60 81% les patients avec BMS [39, 44]). En résumé, l incidence de décès et d infarctus du myocarde à la suite d une thrombose de stent semble comparable pour les DES et les BMS. Puisque le diagnostic avéré d une thrombose de stent exige la preuve angiographique d une occlusion du stent et que différentes études ont utilisé des définitions de thrombose de stent divergentes, un consortium de recherche académique (ARC) a récemment élaboré une définition uniforme [54]. Les thromboses de stent sont classifiées en définitive (prouvée par angiographie ou autopsie), probable (mort subite cardiaque jusqu à 30 jours ainsi qu infarctus dans le territoire vascularisé par le stent, indépendamment de la durée) et possible (mort subite cardiaque après 30 jours) [54]. L ARC a fait remarquer que les thromboses de stent définitives et probables conviennent le mieux pour quantifier le risque de thrombose de stent. Un autre instrument de classification important est la classification selon l apparition temporelle après implantation de stent. Ainsi, les thromboses de stent qui apparaissent le premier mois après implantation sont classifiées comme précoces, celles survenant 3

4 Tableau 1 Incidence de thrombose de stent (ST) dans les études contemporaines. A. Stent nus Etude Année Type Population ST, n (%) Définition Thienopyridine Intervalle de stent (n) temps Karrillon et al BMS (1,8%) définitive et Ticlopidine précoce probable Moussa et al BMS (1,9%) définitive et aucune (25%), précoce probable Ticlopidine (75%) Schühlen et al BMS (2,3%) définitive Ticlopidine (80%), précoce Coumarines (19%), aucune (2%) De Servi et al BMS (1,5%) définitive Ticlopidine précoce Cutlip et al BMS (0,9%) définitive Ticlopidine précoce et probable Serruys et al BMS (2,8%) définitive Ticlopidine précoce Heller et al BMS (1,8%) définitive Ticlopidine précoce et tardive Orford et al BMS (0,5%) définitive et Ticlopidine, précoce probable Clopidogrel Wang et al BMS (1,7%) définitive Ticlopidine précoce et tardive Wenaweser et al BMS (1,6%) définitive Ticlopidine, précoce et Clopidogrel tardive Lee 2005 BMS (0,5%) définitive Clopidogrel précoce 2005 BMS (0,1%) définitive Clopidogrel et précoce Cilostazol B. Stents actifs médicamenteux Etude année Type Population ST, n (%) Définition Thienopyridine Intervalle de stent (n) temps Serruys et al HEPACOAT (0,2%) définitive Ticlopidine précoce Mehran et al HEPACOAT (1,0%) définitive et aucune précoce probable Ong et al SES, PES (1,0%) définitive Clopidogrel précoce 31 (1,6%) définitive et Clopidogrel précoce probable Iakovou et al SES, PES (1,3%) définitive, Clopidogrel, précoce et probable et Ticlopidine tardive possible Kuchulakanti et al SES, PES (1,3%) définitive Clopidogrel précoce et tardive Rodriguez et al SES, PES (2,2%) définitive Clopidogrel précoce, 7 (3,1%) définitive et Clopidogrel tardive probable et très tardive Urban et al SES (0,9%) définitive et Clopidogrel précoce et probable tardive Park et al SES, PES (0,8%) définitive, Clopidogrel précoce, probable et tardive et possible très tardive PES = stent à élution de paclitaxel; SES = stent à élution de sirolimus; HEPACOAT = stent à élution de héparine; BMS = des stents nus. entre un mois et un an comme tardives, et celles se produisant après un an comme très tardives (fig. 3). Dans une méta-analyse de six études incluant 2963 patients, l incidence de thrombose de stent précoces s est élevée à 0,5% pour les SES et 0,6% pour les BMS (RR = 0,76; IC à 95%: 0,30 1,88; p = 0,55) [55]. Des résultats semblables sont apparus dans une méta-analyse de 5 études incluant 3513 patients comparant les PES (0,5%) aux BMS (0,6%) (RR = 0,74; IC à 95%: 0,31 1,80; p = 0,51) [56]. Bien que le phénomène des thromboses de stent tardives (jusqu à 1 an après implantation) ait été décrit avec les stents nus, il a été 4

5 Figure 3 Définition des thromboses de stent selon leur apparition temporelle à la suite de l implantation, selon ARC [54]. Figure 4 Part de thromboses de stent tardives par rapport à l incidence globale de thrombose de stent après implantation de stents nus [41, 43, 77, 78]. Figure 6 Facteurs prédictifs pour l apparition de thrombose de stent après l implantation de stent actif de première génération. Définition de la thrombose de stent aiguë 1 jour 1 mois 1 an précoce 1 mois tardive >1 mois < 1 an très tardive >1 an % subaiguë >1 jour < 1 mois 1 jour thrombose de stent aiguë >1 jour jusqu à 1 mois thrombose de stent subaiguë >1 mois jusqu à 1 an thrombose de stent tardive >1 an thrombose de stent très tardive ST total ST tardive Wang Heller Calver Wenaweser n = 1191 n = 1855 n = 361 n = 6058 Figure 5 Fréquence, distribution temporelle et incidence cumulative des thromboses de stent dans un collectif de 8146 patients traités avec des stents actifs de première génération. Les thromboses de stent précoces (91 patients) apparaissent en gris, les tardives (61 patients) en noir. La ligne continue montre le nombre cumulatif de thrombose de stent durant le suivi clinique ST précoce 91 pat. (60%) ST tardive 61 pat. (40%) jusqu à trois ans après implantation de stent (Reproduit d après [19]: Lancet. 2007;369:669. Daemen J, et al. Early and late coronary stent thrombosis of sirolismus-eluting and paclitaxel-eluting stents in routine clinical practice: data from a large two-institutional cohort study. Copyright 2007, avec la gracieuse permission de Elsevier, Oxford, Angleterre.) 0,6% / année Variable Publication RR & 95% CI Arrêt précoce de l antiaggrégation plaquettaire Insuffisance rénale Bifurcation Diabète Syndrome coronarien aigu HR Iakovou <0,001 Kuchulakanti ,8 <0,001 Iakovou ,5 <0,001 Kuchulakanti ,8 0,02 Iakovou ,4 <0,001 Kuchulakanti ,4 <0,001 Iakovou ,7 0,001 Urban ,8 <0,001 Daemen ,0 <0,05 Urban ,8 0,01 Daemen ,3 <0,05 0,01 1, P largement négligé par la suite. Quatre études d observation totalisant 9465 patients ont rapporté une incidence de thrombose de stent tardive jusqu à 1% (fig. 4). Une méta-analyse ne montra aucune différence d incidence de thrombose de stent tardive (jusqu à 1 an) entre DES (0,2% chez 2602 patients) et BMS (0,3% chez 2428 patients; OR = 0,99; IC à 95%: 0,35 2,84, p = 1,00). En résumé, ces données montrent que les thromboses de stent précoce (<1 mois) et tardive (entre un mois et un an) surviennent avec la même fréquence après mise en place de DES et BMS. Par contre, les thromboses de stent très tardives (>1 année) semblent survenir plus fréquemment après DES que BMS. Les premières indications sont ressorties dans le suivi à long terme de 826 patients de l étude BAS- KET-LATE. Bien qu aucune différence de mortalité (2,8% vs 2,5%, p = ns) et de taux d infarctus du myocarde (p = 6,1% vs 5,3%, p = ns) n ait été enregistré pendant le suivi jusqu à 18 mois, en ce qui concerne le taux à des thromboses de stent, une tendance défavorable aux DES (1,4% vs 0,8%, p = ns) est ressortie [57]. La fréquence et la répartition temporelle des thromboses de stent définitives après implantation de SES et de PES ont été examinées dans l étude de cohorte de Berne-Rotterdam incluant 8146 patients consécutifs [19]. Tandis que l incidence de thrombose de stent précoces (1,1%) était comparable à celles d études comparables plus anciennes, le suivi à long terme a démontré un risque continu de thrombose de stent tardive d environ 0,6% par année sans signes d amollissement jusqu à trois ans après implantation d un stent (fig. 5). L incidence de thrombose de stent définie par le protocole a été examinée en détail dans une méta-analyse de cinq études avec PES (n = 3506 patients). Tandis qu aucune différence dans l incidence totale de thrombose de stent (1,3% vs 0,9%, p = 0,30), ainsi que dans l incidence des thromboses de stent précoces et tardives n a pu être enregistrée, un taux légèrement plus élevé de thrombose de stent très tardives préjudiciait les DES (0,7 vs 0,2%, p = 0,03) [21]. Une revue systématique de 14 études avec SES (n = 4958 patients) a donné des résultats semblables. Une fois de plus, l incidence globale des thromboses de stent jusqu à cinq ans était semblable (SES: 1,4%; BMS: 1,3%; p = 0,75), cependant plus de thromboses de stent très tardives étaient enregistrées (0,3% vs 0,04%; p = 0,02) [22]. La figure 6 résume les facteurs pronostiques les plus importants pour la thrombose de stent après implantation de DES [19, 49, 50, 52]. 5

6 Tableau 2 Incidence de thrombose de stent en accord au protocole et aux définitions de l ARC [58]. Définition Sirolimus BMS p Paclitaxel BMS p Précoce ( 1 mois) Protocole 0,5% 0,1% 0,5% 0,5% ARC définitive 0,3% 0% 0,4% 0,4% ARC définitive 0,5% 0,3% 0,5% 0,5% et probable Tardive (>1 mois et <1 an) Protocole 0,1% 0,5% 0,2% 0,1% ARC définitive 0,2% 0,5% 0,3% 0,2% ARC définitive 0,1% 1,0% 0,4% 0,3% et probable Très tardive (>1 an) Protocole 0,6% 0,0% 0,6% 0,2% ARC définitive 0,7% 0,3% 0,6% 0,5% ARC définitive 0,9% 0,4% 0,9% 0,6% et probable Tout critère temps Protocole 1,2% 0,6% 0,20 1,3% 0,8% 0,24 ARC définitive 1,2% 0,8% 0,47 1,3% 1,1% 0,71 ARC définitive 1,5% 1,7% 0,70 1,8% 1,4% 0,71 et probable Il faut souligner que ces études ont saisi des thromboses de stent primaires (c.-à-d. sans revascularisation intercurrente), tandis que des thromboses de stent secondaires, apparues à la suite de revascularisation intercurrente pour resténose, ont été en partie censurées, ce qui a dès lors avantagé les BMS. Compte tenu de ces circonstances et à la lumière des nouvelles définitions de l ARC [54], un travail [58] s est concentré exclusivement sur les différentes définitions des thromboses de stent, dont les résultats sont résumés par le tableau 2. Dans cette étude, aucune indication de différences significatives d incidence totale de thrombose de stent n a pu être démontrée à long terme (jusqu à quatre ans) entre BMS et DES. Finalement, il a été observé que les thromboses de stent après BMS étaient légèrement plus fréquentes lors de revascularisation intercurrente. Il faut retenir que, classées par définition temporelle, les incidences de thrombose de stent précoce et tardive surviennent avec une fréquence similaire pour BMS et DES, alors que les thromboses de stent très tardives sont enregistrées plus fréquemment après DES. Les revascularisations intercurrentes de patients traités par BMS entraînent la survenue de thromboses de stent secondaires, qui sont possiblement dues au traitement avec d autres stents (BMS ou DES) et/ou à une endobrachythérapie intracoronaire. Sécurité des stents actifs éluants des médicaments Sur la base des difficultés décrites ci-dessus pour l établissement d une définition uniforme des thromboses de stent, des critères de jugement («endpoints») cliniques indubitables («durs») comme le décès et l infarctus du myocarde font plus de sens dans l évaluation du profil de sécurité global des stents. En conséquence, les résultats concernant la mortalité et le taux d infarctus du myocarde dans le suivi clinique à long terme d études d observation et de méta-analyses d études prospectives randomisées sont discutés ci-dessous. Etudes d observation Une étude d observation suédoise (registre SCAAR) [59] a comparé le suivi clinique de 6033 patients avec DES et patients avec BMS. Après trois ans, aucune différence significative n a existé en ce qui concerne l endpoint primaire (décès et infarctus du myocarde) entre DES et BMS. Toutefois des différences temporelles sont ressorties dans une analyse de landmark avec une tendance à moins d événements chez les patients avec DES pendant les six premiers mois après implantation de stent (HR = 0,94; IC à 95%: 0,83 1,06), suivi d un risque plus élevé dans l intervalle de temps suivant (HR = 1,20; IC à 95%: 1,05 1,57). En outre, le risque de mortalité à trois ans des DES était similaire aux BMS (RR = 1,18; IC à 95%: 1,04 1,35). Toutefois, il y avait de grosses différences, hautement significatives, entre les 6

7 groupes traités, telles par ex. l incidence de diabète sucré, d antécédents de revascularisation, le nombre de stents implantés, la longueur et le diamètre des stents. De plus, les patients étaient arbitrairement assignés au groupe correspondant au dernier stent implanté, et ce, qu il aient été traité antérieurement avec des DES ou BMS, et sans que les critères de jugement ischémiques décès et infarctus du myocarde ne puissent être rétrospectivement clairement imputé au type de stent. De nouvelles données du registre SCAAR incluant tous les patients traités en 2005 ont été présentées lors du dernier Congrès Européen de Cardiologie (ESC 2007). Avec désormais patients inclus, aucune différence significative concernant la mortalité (RR = 1,03; IC à 95%: 0,94 1,14) ainsi que le critère combiné décès et infarctus du myocarde (RR = 1,01; IC à 95%: 0,94 1,09) n était retrouvée (données issues du site le ). En outre, les taux de mortalité et d infarctus du myocarde des patients traités en 2005 par DES étaient tendanciellement plus faibles que ceux des patients traités par BMS (RR = 0,69, IC à 95%: 0,59 0,81 pendant les 6 premiers mois après implantation; RR = 0,93; IC à 95%: 0,76 1,13 plus d une année après implantation). Les justifications possibles de cette soudaine amélioration sont une amélioration des techniques d implantation, un traitement anti-plaquettaire combiné plus long et/ou une plus large utilisation des DES. Le registre multicentrique prospectif REAL a investigué le suivi clinique de patients consécutifs ayant subi une intervention coronarienne percutanée avec DES (n = 3064) ou BMS (n = 7565), traités électivement entre 2002 et 2005 dans un bassin de recrutement de 4 millions d habitants. La mortalité était plus élevée chez les BMS que chez les DES (8,0% vs 5,7%, p = 0,0002). Toutefois après correction des différences importantes dans les caractéristiques de base des patients, aucune différence n est apparue entre les deux types de stent en ce qui concerne la mortalité (DES: 6,8% vs BMS: 7,4%, HR = 0,90; IC à 95%: 0,72 1,13, p = 0,35) et l endpoint combiné «décès et infarctus du myocarde» (DES: 10,9% vs BMS: 12,3%; HR = 0,87, IC à 95%: 0,73 1,04; p = 0,12) [60]. L étude Western Denmark a suivi patients consécutifs avec lésions, dont 8847 patients traités avec BMS et 3548 patients avec DES. La mortalité après 15 mois d observation était plus élevée chez les BMS que chez les DES (6,2% vs 4,4%; p <0,001). Cette différence a disparu après correction des différences importantes dans les caractéristiques de base des patients (HR = 0,90; IC à 95%: 0,75 1,09; p = 0,29). En ce qui concerne l endpoint infarctus du myocarde, il n y avait pas non plus de différences significatives durant les 15 mois d observation (DES: 3,2% vs BMS: 3,0%; p = 0,65), cependant le taux d infarctus du myocarde des patients DES entre 12 mois et 15 mois était légèrement plus élevé (0,6% vs 2%; HR = 4,00; IC à 95%: 2,06 7,79; p <0,001) avec toutefois des intervalles de confiance larges. Une étude d observation du Thoraxcenter à Rotterdam a comparé la mortalité sur une période de trois ans après des implantations de SES (n = 976), PES (n = 2776) et BMS (n = 2287) et a observé une mortalité significativement plus basse avec SES (HR = 0,71; IC à 95%: 0,54 0,92; p = 0,008) en comparaison au PES et BMS [61]. Une autre étude de registre de la Wake Forrest University a comparé le suivi clinique de 1164 patients traités avec BMS à celui de 1285 patients ayant reçu des SES. Une analyse de la mortalité (4,9% vs 7,1%; HR = 0,68; IC à 95%: 0,49 0,96; p = 0,03) ainsi que de l endpoint combiné «décès et infarctus du myocarde» (7,8% vs 10,7%; p = 0,02) démontre de meilleurs résultats dans le collectif traité avec DES, neuf mois après implantation de stent [62]. Au vu des différences dans les caractéristiques de base des patients et des lésions, ainsi que la présence de facteurs non contrôlés pouvant traduire un biais de sélection dans le choix d un type de stent, les résultats contra- Tableau 3 Taux de mortalité et d infarctus du myocarde pendant le suivi à long terme jusqu à cinq ans après implantation de stents actifs médicamenteux (sirolimus ou paclitaxel) ou nus (BMS). Endpoint Sirolimus BMS p Paclitaxel BMS p n = 2486 n = 2472 n = 1755 n = 1758 Kastrati Kastrati Stone Stone et al. [22] et al. [22] et al. [21] et al. [21] Décès 6,0% 5,9% 0,80 6,1% 6,6% 0,68 Décès ou infarctus 9,7% 10,2% 0,97 12,4% 11,8% 0,79 du myocarde 7

8 Figure 7 Résultats d une méta-analyse de réseau de toutes les études randomisées de DES de la première génération publiées jusqu alors (38 études, patients). (Reproduit d après [23]: Lancet. 2007;370:937. Stettler C, et al. Outcomes associated with drug-eluting and baremetal stents: a collaborative network meta-analysis. Copyright 2007, avec la gracieuse permission de Elsevier, Oxford, Angleterre.) A Comparaison de la mortalité pendant le suivi à long terme jusqu à quatre ans après implantation de stents éluants du sirolimus, du paclitaxel ou de stents nus. B Comparaison de l endpoint combiné décès ou infarctus du myocarde pendant le suivi à long terme jusqu à quatre ans après implantation de stents éluants du sirolimus, du paclitaxel ou de stents nus. C Comparaison du taux d infarctus du myocarde pendant le suivi à long terme jusqu à quatre ans après implantation de stents éluants du sirolimus, du paclitaxel ou de stents nus. SES = stent éluant du sirolimus; PES = stent éluant du paclitaxel; BMS = stent nu. A B C Figure 8 Résultats d une méta-analyse de réseau de 38 études de stent randomisées chez 3762 patients diabétiques. Comparaison de l endpoint combiné décès ou infarctus du myocarde pendant le suivi à long terme jusqu à quatre ans après implantation de stents éluants du sirolimus, du paclitaxel ou de stents nus chez les patients diabétiques (Reproduit d après [23]: Lancet. 2007;370:944. Stettler C, et al. Outcomes associated with drug-eluting and bare-metal stents: a collaborative network meta-analysis. Copyright 2007, avec la gracieuse permission de Elsevier, Oxford, Angleterre.) SES = stent éluant du sirolimus; PES = stent éluant du paclitaxel; BMS = stent nu. dictoires de ces études d observation doivent être interprétés avec réserve et servent plutôt à la formulation des hypothèses de futures études. Mis à part le registre suédois SCAAR, aucune autre étude d observation n a mis en évidence le risque de mortalité ou d infarctus du myocarde accru chez les patients avec DES. Méta-analyses d études randomisées Les résultats de mortalité et de taux d infarctus du myocarde issus d études randomisées et des méta-analyses comparant les DES aux BMS ont plus de valeur. Stone et collaborateurs ont investigué la mortalité et le taux d infarctus dans une méta-analyse des données individuelles des études randomisées TAXUS I-VI, dans lesquelles le stent actif éluant du paclitaxel TAXUS (Cordis, USA) était comparé à son pareil non actif. En ce qui concerne la mortalité (PES: 6,1% vs 6,6%; HR = 0,94; IC à 95%: 0,70 1,26; p = 0,68) et le taux d infarctus du myocarde (PES: 7,0% vs 6,3%; HR = 1,06; IC à 95%: 0,81 1,36; p = 0,66) aucune différence n a pu être démontrée pendant le suivi clinique entre les deux stents, et cela jusqu à quatre ans. Dans une méta-analyse des données individuelles, regroupant 14 études et 4958 patients, et dans lesquelles le SES était comparé à un stent identique nu, il n y avait pas non plus de différence quant à la mortalité (SES: 6,0% vs BMS: 5,9%; HR = 1,03; IC à 95%: 0,80 1,30; p = 0,80) et le taux combiné de décès ou d infarctus du myocarde (SES: 9,7% vs BMS: 10,2%; HR = 0,97; IC à 95%: 0,81 1,16; p = 0,76) (tableau 3), et cela jusqu à cinq ans. Actuellement, la meilleure évaluation de la sécurité des stents actifs est une méta-analyse de réseau de toutes les études randomisées de DES de la première génération publiées jusqu alors (38 études, patients) [23]. En ce qui concerne la mortalité, aucune différence entre les types de stents n apparaissait dans le suivi à long terme jusqu à quatre ans (SES vs BMS: HR = 1,00; IC à 95%: 0,82 1,25; PES vs BMS HR = 1,03; IC à 95%: 0,84 1,22; SES vs PES: HR = 0,96; IC à 95%: 0,83 1,24) (fig. 7a et 7b). Les SES avaient un taux d infarctus du myocarde légèrement plus faible que les BMS (HR = 0,81; IC à 95%: 0,66 0,97) et que les PES (HR = 0,83; IC à 95%: 0,71 1,00) (fig. 7c). Dans ce travail, une analyse stratifiée en fonction de la présence de diabète a été effectuée. Cela ne montrait pas non plus de différence de mortalité significative (SES vs BMS: HR = 1,24; IC à 95%: 0,74 1,87; PES vs BMS: HR = 1,16; IC à 95%: 0,78 1,84; SES vs PES: HR = 1,06; IC à 95%: 0,76 1,59), ni de l endpoint combiné décès et infarctus du 8

9 myocarde (SES vs BMS: HR = 1,03; IC à 95%: 0,79 1,35; PES vs BMS: HR = 1,08; IC à 95%: 0,79 1,43; SES vs PES: HR = 0,96; IC à 95%: 0,69 1,31) (fig. 8). Sur la base de ces analyses, il ne ressort aucune indication d une augmentation de la mortalité chez les patients traités par DES en comparaison avec les patients traités par BMS. De plus, aucune différence n existe dans l incidence d infarctus du myocarde entre PES et BMS, alors que les SES semblent avoir un risque d infarctus du myocarde légèrement plus faible. Une divergence de ces résultats n a pu être observé à aucun moment pendant le suivi clinique jusqu à quatre ans. En résumé, le profil de sécurité des DES de première génération est similaire aux BMS. Recommandations relatives à la prévention des complications lors de l implantation de stent actif de première génération Thérapie antiplaquettaire Au vu d un retard d endothélialisation, les DES de première génération nécessitent une double antiagrégation plaquettaire prolongée. Bien que la durée optimale de la double antiagrégation plaquettaire n ait pas été investiguée prospectivement, les directives récemment publiées des sociétés américaines de cardiologie (American Heart Association, American College of Cardiology, Society for Cardiovascular Angiography and Interventions), de chirurgie (American College of Surgeons), de médecine (American College of Physicians) et de médecine dentaire (American Dental Association) recommandent une durée minimale de douze mois après implantation de DES de première génération [63]. Une dérogation à ces directives requiert dans chaque cas particulier une réflexion soigneuse des risques et des avantages [64]. Comme, indépendamment du type de stent, l interruption prématurée de l antiagrégation plaquettaire représente un facteur de risque important de thrombose de stent, il faut prêter attention à la bonne observance médicamenteuse des patients [65]. Des mesures comme une explication studieuse, des cartes d information sur la durée et les buts d une double antiagrégation plaquettaire, des programmes de réadaptation cardiovasculaire et la prise en considération de facteurs socioéconomiques pour l obtention des médicaments, tout comme savoir éviter d implanter des DES chez certains patients peu coopératifs peuvent influencer la survenue de thrombose de stent. De plus, des interventions chirurgicales électives ayant un risque de saignement significatif devraient être évitées au cours de la première année, et devrait suivre un arrêt progressif de la thérapie antiagrégante après consultation pluridisciplinaire impliquant chirurgiens et cardiologues. Facteurs liés aux patients et aux lésions La sélection des patients avant implantation de DES joue un rôle dans la prévention des complications. Conformément à cela, des patients avec un risque hémorragique accru, ceux avec une opération prévue, les patients ayant une intolérance aux thienopyridines ou ayant des maladies gastrointestinales pouvant diminuer l absorption des dérivés thienopyridiques, ainsi que les patients ayant une indication à une anticoagulation orale (fibrillation auriculaire, valve prothétique, embolie pulmonaire) ne devraient pas être traités avec des DES. De temps en temps, une opération est nécessaire après implantation d un stent. Les interventions chirurgicales en soi exposent les patients ayant une coronaropathie connue à un risque accru d infarctus du myocarde. Après implantation de stent coronarien [66], ce risque est spécialement accentué par l arrêt de la thérapie antiagrégante [67], ainsi que par l état procoagulable (stimulation de l agrégation plaquettaire et diminution de la fibrinolyse) induit pendant la période périopératoire. Quand le risque d hémorragie est estimé élevé, le clopidogrel devrait être arrêté environ cinq jours avant l opération, tout en maintenant une thérapie d aspirine (100 mg par jour), et recommencé dans un délai de 48 heures après l opération en administrant une dose de charge [68]. Il n y a pas d évidence que l administration d héparine ou d antiglycoprotéines IIb/ IIIa soit utile. Le rapport risque/avantage doit être individualisé pour chaque patient. L avantage des DES par rapport aux BMS est basé essentiellement sur la réduction plus efficace de l hyperplasie néointimale, ce qui est surtout pertinent dans les artères de petit diamètre. Ainsi, une étude angiographique (n = 500 patients) n a pas montré de différence eu égard à resténose entre SES (10%) et BMS (13%, p = 0,52) si le diamètre de référence angiographique était >2,8 mm [69]. Une analyse stratifiée selon le diamètre de l artère de référence de l étude BASKET a aussi démontré un bénéfice marqué des DES dans les petites artères (diamètre <3,0 mm) et les pontages aortocoronariens, ce qui n était plus le cas pour les grosses artères [70]. En conséquence, les BMS tout 9

10 comme l angioplastie simple au ballon [6, 71] restent une alternative judicieuse aux DES lors de lésions simples dans de grosses artères. Techniques d implantation Les résultats des DES peuvent aussi être optimisés par l observation d aspects techniques pendant les interventions. Puisque le nombre ainsi que la longueur augmentent le risque de thrombose de stent (DES et BMS) [42], il faut éviter judicieusement des longueurs de stent excessifs ainsi que le chevauchement (overlap) de stents. De plus, il est important de porter attention à un déploiement optimal du stent avec bonne apposition des stents sur toute la longueur du stent, particulièrement lors de lésions calcifiées, ainsi que d éviter de laisser des dissections résiduelles [72]. Lors du traitement de bifurcation, comme la technique de «crush» a donné un chevauchement excessif de stents et qu elle a été associée à un risque de thrombose de stent accru [73], un stenting provisionnel des branches secondaires (seulement en cas de résultat suboptimal) doit être privilégié [74]. Dans les infarctus aigus avec surélévation du segment ST et bien que les DES n aient montré aucun risque accru en ce qui concerne les décès et les infarctus du myocarde en comparaison directe avec les BMS [75, 76], l utilisation de DES dans ce collectif de patients requiert encore des investigations. Plusieurs facteurs jouent un rôle encore peu étudié. Par exemple, il est concevable qu un peu de resténose soit acceptable. En effet, dans la plupart des cas, le diamètre de l artère infarcie est plus grand et le territoire vascularisé rendu moins viable. De plus, il est probable que d autres facteurs puissent favoriser une thrombose de stent dans ce collectif, comme par exemple une apposition incomplète du stent due à une sous-estimation du diamètre de l artère par la présence de spasmes et/ou de thrombus résiduel. Synthèse des données Les données actuellement disponibles sur la comparaison des DES de première génération aux BMS permettent les conclusions suivantes: (1.) Comparés aux BMS, les DES diminuent efficacement le risque de nouvelles procédures de revascularisation. (2.) Il n y a pas de différence de risque de thromboses de stent précoce et tardive. L incidence de thrombose de stent très tardive (> 1 année) semble être légèrement plus élevée avec les DES de première génération qu avec les BMS. Ce risque légèrement accru n est cependant pas associé à une augmentation de la mortalité ou du taux d infarctus. Les explications possibles sont que l incidence cumulative de thrombose de stent n est pas différente, que les populations de patients des études comparatives sont trop petites pour démontrer une différence ou que les BMS sont grevés de plus de thromboses de stent secondaires liées à des revascularisations intercurrentes. (3.) Jusqu à un suivi de quatre ans, il n y a pas d indication de différence d incidence de décès et d infarctus du myocarde entre DES et BMS. (4.) Le risque légèrement accru de thrombose de stent très tardive des DES est compensé par leur effet prépondérant de réduction de nouvelles interventions de revascularisation et, de ce fait, de prévention des risques qui y sont associés. (5.) D autres études à long terme et portant sur l application dans des sous-groupes plus complexes de patients et/ou de lésions sont nécessaires, afin de pouvoir évaluer de manière efficace le profil de sécurité des DES dans la pratique quotidienne. (6.) Les conclusions de ce travail reposent sur les données des DES de première génération et ne peuvent pas être transférées aux DES de générations plus récentes. Références 1 Sigwart U, Puel J, Mirkovitch V, Joffre F, Kappenberger L. Intravascular stents to prevent occlusion and restenosis after transluminal angioplasty. N Engl J Med. 1987;316: Windecker S, Meier B. Intervention in coronary artery disease. Heart. 2000;83: Detre K, Holubkov R, Kelsey S, Bourassa M, Williams D, Holmes D, Jr., et al. One-year follow-up results of the National Heart, Lung, and Blood Institute s Percutaneous Transluminal Coronary Angioplasty Registry. Circulation. 1989;80: Roubin GS, Cannon AD, Agrawal SK, Macander PJ, Dean LS, Baxley WA, et al. Intracoronary stenting for acute and threatened closure complicating percutaneous transluminal coronary angioplasty. Circulation. 1992;85: Schomig A, Kastrati A, Mudra H, Blasini R, Schuhlen H, Klauss V, et al. Four-year experience with Palmaz-Schatz stenting in coronary angioplasty complicated by dissection with threatened or present vessel closure. Circulation. 1994;90: Brophy JM, Belisle P, Joseph L. Evidence for use of coronary stents. A hierarchical bayesian meta-analysis. Ann Intern Med. 2003;138: Morice MC, Serruys PW, Sousa JE, Fajadet J, Ban Hayashi E, Perin M, et al. A randomized comparison of a sirolimuseluting stent with a standard stent for coronary revascularization. N Engl J Med. 2002;346:

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