Nouveaux Anticoagulants Oraux

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1 Nouveaux Anticoagulants Oraux Octobre 2013 P. HAINAUT Médecine Interne Maladie Thromboembolique Cliniques Univ. Saint Luc - UCL 1

2 Antivitamine K Variabilité posologique dépendant facteurs génétiques (VKORC1, CYP2C9) et alimentation Métabolisation: facteurs génétiques et interactions médicamenteuses Thrombose Fenêtre thérapeutique étroite Saignement Liaison protéique élevée Index thérapeutique étroit Monitoring contraignant Dose Efficacité et sécurité dépendent de la qualité du contrôle de l INR. Ansell et al., Chest 2004; Hirsh et al., Chest

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4 Nouveaux anticoagulants oraux Dabigatran etexilate Pradaxa Rivoraxaban Xarelto Apixaban Eliquis Edoxaban Lixiana Cible IIa Xa Xa Xa Prodrogue Oui Non Non Non Biodispon. 6,5 % 80 % 66 % 60 % Cmax 2-4h 2-4h 3-4h 1-3h Demi-vie 12-17h 7-11h 8-15h 9-11h Prise 2x/j 1x/j 2x/j 1x/j Elimination 80% rénale 33% rénale 25% rénale 35 % rénale CYP métabol Non 32 % (3A4;2J2) Minimale <4% Transport P-gp P-gp/BCRP P-gp/BCRP P-gp 4

5 Nouveaux Anticoagulants Oraux Administration orale Dose fixe, biodisponibilité stable Pas de monitoring régulier Pas d interaction alimentaire Peu interactions médicamenteuses Elimination rénale partielle ou totale Action rapide et de durée intermédiaire 5

6 Interactions médicamenteuses Mécanismes Dabigatran etexilate Rivoraxaban Apixaban Edoxaban HIV prot. inhibiteurs P-gp/3A4/ BCRP? +153%?? Rifampicine, millepertuis, carbamazepine phenytoine P-gp/ 3A4/2J2/ BCRP - 66% -50 % -54 % -35 % Contre-indiqué Surveillance Réduction dose Interaction significative 6

7 Interactions médicamenteuses Mécanismes Dabigatran etexilate Rivoraxaban Apixaban Edoxaban Verapamil P-gp/3A %?? +53% Diltiazem P-gp/3A4 -? +40%? Quinidine P-gp +50% +50%? +80% Amiodarone P-gp % - Ketocon-,itra con-,voricon, posaconazol Prise P-gp/3A4/ BCRP 2x/j % +160% +100%? Fluconazole 3A4? +42%?? Cyclosporin Tacrolimus Clarithro-, érythromycine P-gp? +50%?? P-gp/3A % %?? 7

8 Fibrillation Auriculaire 8

9 CHADS 2 CHA 2 DS 2 - VASc Facteur de risque Score Facteur de risque Score Insuffisance cardiaque congestive Hypertension 1 Âge 75 1 Diabète 1 AVC / ICT / thromboembolie Score maximum Insuffisance cardiaque congestive Hypertension 1 Âge 75 2 Diabète 1 AVC / ICT / thromboembolie Maladie vasculaire 1 Âge : 65 à 74 ans 1 Féminin 1 Score maximum

10 10

11 CHA 2 DS 2 -VASc criteria Congestive heart failure/ left ventricular dysfunction Score Hypertension 1 Age 75 yrs 2 Diabetes mellitus 1 Stroke/transient ischaemic attack/te 2 Vascular disease (prior myocardial infarction, peripheral artery disease or aortic plaque) Age yrs 1 Sex category (i.e. female gender) 1 TE = thromboembolism 1 1 Total score Patients (n=7329) Adjusted stroke rate (%/year)* *Theoretical rates without therapy; assuming that warfarin provides a 64% reduction in stroke risk, based on Hart RG et al Left table reproduced with permission: 2010 American College of Chest Physicians Lip G et al. Chest 2010;137:263-72; Lip G et al. Stroke 2010; 41:2731 8; Camm J et al. Eur Heart J 2010; 31: ; Hart RG et al. Ann Intern Med 2007;146:

12 Pts (n = 7329) Fréquence d AVC (%/année) 95 % IC Fréquence TE sans prévention Score CHA 2 DS 2 VASc ,46 (0,10 à 1,34) 1, ,78 (0,44 à 1,29) 2, ,16 (0,79 à 1,64) 3, ,43 (1,01 à 1,95) 4, ,42 (1,75 à 3,26) 6, ,54 (2,49 à 4,87) 9, ,44 (1,94 à 5,62) 9, ,41 (0,53 à 6,88) 6, ,47 (0,91 à 27) 15,

13 13

14 Fibrillation Auriculaire non valvulaire Posologie Efficacité vs AVK Sécurité vs AVK hgies graves Rp Rb Dabigatran Pradaxa 150 mg 2 x = Dosage usuel Bf 1 FR 110 mg 2 x = 80 ans ins.rénale inter. méd. Bf 1 FR 14

15 Fibrillation Auriculaire non valvulaire Posologie Efficacité vs AVK Sécurité vs AVK hgies graves Rp Rb Rivaroxaban Xarelto 20 mg 1 x = = Dosage usuel Bf 1 FR 15 mg 1 x risque hémor. ins. rénale Apixaban Eliquis 5 mg 2 x Dosage usuel Bf 1 FR 2,5 mg 2 x = 80ans Cr 1,5 poids 60 15

16 Atrial Fibrillation Trials Populations Design RE-LY ROCKET AF ARISTOTLE Dabigatran Rivaroxaban Apixaban open blinded dose dabi blinded blinded Patients cttr exclusion 1st week, stop arrêts inclusion1st week, stop 6 d Median age 71, Median Chads2 2,1 3,48 2,1 Previous Stroke 20 % 54,8 % 19 % 16

17 Fibrillation auriculaire non valvulaire sténose mitrale, prothèse mécanique Privilégier dose normale sauf situations particulières Bénéfice le plus important si AVK mal stabilisé Tous les NACO réduisent les hémorragies intracrâniennes Dabigatran et rivaroxaban augmentent le risque d hémorragie digestive Dabigatran : légère augmentation risque infarctus myocardique 17

18 Maladie thromboembolique veineuse 18

19 Maladie thromboembolique veineuse Anti-vitamine K 3-6 mois... INR 2 INR 2 24 h HBPM, HNF, Fondaparinux 5 jours Aigu Intermédiaire Idiopathique Récidives : 6-10%/an Risque accru thrombose artérielle Rivaroxaban - Apixaban Prolongé Dabigatran - Edoxaban 19

20 Durée du traitement anticoagulant (ACCP 2012) EP, TVP proximale ou distale, secondaire à chirurgie EP, TVP proximale ou distale, secondaire à f.risque transitoire ( chirurgie) EP, TVP proximale (distale), Idiopathique, 1er épisode Cancer, récidive(s), thrombophilie sévère, anti-phospholipides 3 mois (1B) 3 mois f (risque hgie) 3 mois ---> prolongé prolongé 20

21 NOAC for VTE RE-COVER I/II EINSTEIN-DVT EINSTEIN-PE AMPLIFY HOKUSAI- VTE Study drug Dabigatran Rivaroxaban Apixaban Edoxaban Study design Double-blind Open-label Double-blind Double-blind Heparin acute phase 5 days None None 5 days Dose 150 mg 2x 15 mg 2x 3w then 20 mg 1x 10 mg 2x 1w then 5 mg 2x 60 mg 1x Dose reduction none none none 30 mg 1x N randomized Duration 6 months Prespecified m 6 months Flexible 3 to 12 m 21

22 Maladie thromboembolique veineuse Phase initiale Phase interméd prolongée Efficacité vs AVK Sécurité vs AVK hgies graves Sécurité vs AVK hgies clin.signif Sécurité vs AVK toutes hgies Dose réduite Dabigatran Pradaxa 150 mg HBPM 2 x = = - 22

23 Maladie thromboembolique veineuse Phase initiale Phase interméd prolongée Efficacité vs AVK Sécurité vs AVK hgies graves Sécurité vs AVK hgies clin.signific Sécurité vs AVK toutes hgies Dose réduite Rivaroxaban Xarelto 15 mg 2 x 3 sem 20 mg 1 x = = = 15 mg ClCr < 50 Apixaban Eliquis 10 mg 2 x 1 sem 5 mg 2 x = = - Edoxaban HBPM 60 mg 1 x = = 30 mg 1x ClCr < 50 < 60 kg 23

24 Nouveaux Anticoagulants Octobre 2013 Orthopédie Fibrillation auriculaire TVP EP Dabigatran Data Aprob Remb Data Aprob Remb Data Aprob Remb Pradaxa (150 mg 1x) (110 mg 2x)* Rivaroxaban + 10 mg + 1x mg 1x+ Xarelto (15 mg 1x)** Apixaban 220 mg 1x 150 mg 2x 20 mg 1x 5 mg 2x 15 mg 2x 3sem (15 mg 1x)** + 2,5 mg + 2x Eliquis (2.5 mg 2x)*** * > 80 ans, verapamil, risque hémorragique élevé, Cl Cr: ml/min ** Cl Cr : ml/min (15-29 ml/min), risque hémorragique élevé *** Cr > 1,5 mg/dl, > 80 ans, 60 kg 24

25 Autres traitements TVP Bas de contention (p mmhg), pendant minimum 24 mois Déambulation précoce Filtre cave : seulement si contre-indication à anticoagulation Thrombolyse loco-régionale : indic. limitées Traitement rapidement ambulatoire : Pour TVP Pour EP en absence facteurs sévérité (Aujesky et al. Lancet 2011; 378: 41-8) 25

26 Indications résiduelles des AVK Insuffisance rénale sévère (ClCr < 30 ml/min) ou instable Patient en dialyse Interactions médicamenteuses interdisant NACOs Choix personnel du patient stable sous AVK (FA?) Intolérance ou effets secondaires sous NACO Double thérapie anti-plaquettaire? 26

27 Indications résiduelles des HBPM Cancer et maladie thromboembolique Prophylaxie chez patient médical Phase initiation dans EP grave (submassive)? Phase initiation dans TVP/EP avant dabigatran et edoxaban Syndrome coronarien aigu Bridging dans prothèses valvulaires mécaniques 27

28 Nouveaux Anticoagulants Mesure effet anticoagulant : quand et pourquoi? PAS DE MONITORING REGULIER Evènement thrombotique sous traitement - échec thérapeutique? - non compliance? - médications associées? Hémorragie sous traitement - surdosage? - accumulation? Intervention urgente - effet anticoagulant résiduel? 28

29 Nouveaux Anticoagulants Mesure effet anticoagulant : quels tests? Connaître le timing d administration et dose! Pas de corrélation avec efficacité/sécurité Anti-IIa (dabigatran) : TCA : seuil hémorragique 80 sec (vallée, 2x/j) Hemoclot : test inhibition thrombine (TT dilué) corrélation linéaire avec conc. dabigatran Anti-Xa (rivaroxaban, apixaban,...) : INR : inadéquat; PT : prolongé Test chromogénique anti-xa (commercialisé) : spécifique, corrélation avec concentration sensible sur spectre large de concentration 29

30 Chirurgie - Procédures invasives rivaroxaban - apixaban Arrêt avant procédure Reprise après procédure Procédures mineures 12 h hémostase Procédures majeures risque hgique normal 24 h 24 h risque hgique élevé 48 h 48 h (HBPM) 30

31 Chirurgie - Procédures invasives Dabigatran Fonction rénale (clairance créatinine) Arrêt avant procédure Risque hgique normal Risque hgique élevé Reprise après procédure 80 ml/min 24 h 48 h 24-48h ml/min h h 24-48h ml/min 48-72h 96h 24-48h 31

32 Gestion des hémorragies? Mild-Moderate-Severe bleeding FOR INTERNAL USE ONLY 32

33 New Oral Anticoagulants Neutralisation Rivaroxaban Dabigatran Eerenberg et al. Circulation 2011; 124:

34 Neutralisation des NACO Aujourd hui PCC (PPSB) : 25 U/kg à répéter si nécessaire apcc (Feiba) : coût supérieur; risque thrombotique? rfviia : recommandé Demain Anticorps monoclonal (Fab) fixant dabigatran PER977 : ligand de tous les NACO 34

35 Neutralisation des NACO 35

36 Neutralisation des NACO 36

37 Syndrome coronarien aigu et NACO Arrêt NACO Débuter anticoagulant parentéral dès fin action NACO (HNF, LMWH, fondaparinux) Débuter traitement anti-plaquettaire avec dose charge pour NSTEMI, différer PCI après fin action NACO et privilégier abord radial Si indication stenting, privilégier BMS Après reprise des NACO limiter durée de la bi-thérapie anti-plaquettaire éviter prasugrel et ticagrelor (peu données avec NACO) 37