La Biologie Moléculaire au service de la Dermatologie

Transcription

1 Les Incontournables 2013 en Cancérologie 8 octobre Chambéry La Biologie Moléculaire au service de la Dermatologie Présent & Futur Benoît BUSSER bbusser@chu-grenoble.fr

2 Présent L INCa et les PF de génétique moléculaire Le séquençage Les marqueurs compagnons en dermatologie Futur Mutations rares? Mutations partagées Le séquençage de nouvelle génération

3 Source : ecancer.fr INCa : Plateformes de génétique moléculaire du Cancer CE DOCUMENT S INSCRIT DANS LA MISE EN OEUVRE DU PLAN CANCER Mesure 21 : Garantir un accès égal aux traitements et aux innovations. action 21.2 : Développer les plateformes de génétique moléculaire des cancers et l accès aux tests moléculaires.

4 VINGT-HUIT PLATEFORMES HOSPITALIÈRES DE GÉNÉTIQUE MOLÉCULAIRE DES CANCERS POUR EFFECTUER LES EXAMENS MOLÉCULAIRES INNOVANTS

5 1. Les thérapies ciblées Nouvelles thérapies, nouvelles pratiques Oncogénique Molécules ciblant UN évènement moléculaire Sous groupe de patients «Groupe de patients dont la maladie tumorale est classée, non plus uniquement selon des critères cliniques, radiologiques et anatomopathologiques traditionnels, mais aussi selon des critères biologiques ou moléculaires caractéristiques de la transformation tumorale» La caractérisation moléculaire de la tumeur devient un critère déterminant dans le choix de la stratégie thérapeutique Thérapies Ciblées «It is time to accurately identify targets of targeted therapies and give this as high or higher priority than the drug development itself» Elledge, J Clin Oncol 2006

6 1. Les thérapies ciblées En oncologie, le terme de thérapie ciblée est utilisé pour désigner les stratégies thérapeutiques agissant directement sur des cibles moléculaires qui participent au processus de transformation néoplasique

7 Recherche de mutations par les PGMC : La voie EGFR (HER) Busser B., et al. BBA rev cancer 2011

8 Biologie du mélanome : Altérations génétiques Type de gène Gène Fréquence (%) Oncogènes BRAF 50 55% muté Suppresseurs Tumeur NRAS AKT3 KIT CDKN2A PTEN APAF-1 p % muté surexprimé ~ 25 % muté 30 70% (dél, muté ou éteint) 5-20% (dél, muté) 40 % (éteint) 10 % (perdu, muté) Autres Cyclin D1 6-44% amplifié MITF 10-16% amplifié Gray-Schopfer, V. et al. NATURE Vol February 2007 doi: /nature05661

9 Figure 1. The two major signaling pathways implicated in melanoma are the MAPK pathway (red) and the AKT/PI3K (green) pathway which regulate cell growth, proliferation and cell death. Vidwans SJ, Flaherty KT, Fisher DE, Tenenbaum JM, et al. (2011) A Melanoma Molecular Disease Model. PLoS ONE 6(3): e doi: /journal.pone

10 Biologie du mélanome : molécules ciblées Gray-Schopfer, V. et al. NATURE Vol February 2007 doi: /nature05661

11 Marq. Emergents Mutation BRAF Mutation HER2 Melanome, CCR, Poumon Poumon vemurafenib (PLX4032) Mutation PIK3CA Poumon, sein NVP-BEZ235 EML4-ALK Poumon Crizotinib ckit Mélanome Nilo-Dasa-Sunitinib

12 CONCLUSION 1 La médecine personnalisée fait définitivement partie de l oncologie de demain Nbx nouveaux marqueurs à prévoir : nombreux essais en cours ou à prévoir Revoir les règles d inclusions pour accélérer les AMM??

13 Présent L INCa et les PF de génétique moléculaire Le séquençage Les marqueurs compagnons en dermatologie Futur Mutations rares? Mutations partagées Le séquençage de nouvelle génération

14 1 - Mutations Rares Cas Clinique : Patient 60 ans, MM Séquençage BRAF

15 Wan et al. Cell, 2004

16 Réponse prolongée sous vemurafenib Busser, Claeys, de Fraipont & Charles, JAMA Dermatology, In press

17 Conclusion : Mutations rares et thérapies ciblées : -Pas d études randomisées -Pas toujours de rationnel de traitement Maladies orphelines?

18 2 - Mutations Partagées Panel AcSéMol Mutation Localisation Tumorale Transloc. ALK + Amp. ALK Amp. MET Transloc. ROS +Amp ROS1 Mut. ALK Mut. MET Mut. BRAF Programme Acsé Colorectal x x x ~7% x Poumon non à petites cellules x x x ~6% x Sein x x x Cholangiocarcinome x x Ovaire x x Rein x x Foie x x* Thyroïde x x ~70% x Glioblastome x x x Neuroblastome x x AcSé Crizotinib ou AcSé Vemurafenib Estomac Tumeur myofibroblastique x inflammatoire Rhabdomyosarcome x Histiocytose Leucémie trichloleucocytes Myélome Multiple Prostate * Panel AcSéMol Mutation seulement pour les cancers du foie pédiatriques x x x x x AcSé Crizotinib AcSé Vemurafenib

19 2 - Mutations Partagées Cas Clinique : Patiente 90 ans, Histiocytose Séquençage BRAF

20 2 - Mutations Partagées Panel AcSéMol Mutation Localisation Tumorale Transloc. ALK + Amp. ALK Amp. MET Transloc. ROS +Amp ROS1 Mut. ALK Mut. MET Mut. BRAF Programme Acsé Colorectal x x x ~7% x Poumon non à petites cellules x x x ~6% x Sein x x x Cholangiocarcinome x x Ovaire x x Rein x x Foie x x* Thyroïde x x ~70% x Glioblastome x x x Neuroblastome x x AcSé Crizotinib ou AcSé Vemurafenib Estomac Tumeur myofibroblastique x inflammatoire Rhabdomyosarcome x Histiocytose Leucémie trichloleucocytes Myélome Multiple Prostate * Panel AcSéMol Mutation seulement pour les cancers du foie pédiatriques x ~50% x x x x AcSé Crizotinib AcSé Vemurafenib

21 Réponse immédiate sous vemurafenib

22 Conclusion 3 : Anomalies génétiques partagées: -Etudes non-randomisées en cours (Acsé) -Rationnel de traitement 1 anomalie = Thérapie ciblée résultats "rapides" attendus Cancérologie 2014 Médecine de demain

23 Next Generation Sequencing

24 Whole exome sequencing

25 Life Technologie's Ion AmpliSeq Cancer Panel (Life Tech Ion Torrent PGM ):

26 Signalisation du Mélanome

27 -Séquençages massifs et systématiques -Biopsies/sérum? -Sensibilité/Résistance -Algorithmes : combinaisons

28 M E R C I