RECOMMANDATIONS SURDOSAGES OU ACCIDENTS HEMORRAGIQUES SOUS ANTICOAGULANTS ORAUX

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1 RECOMMANDATIONS SURDOSAGES OU ACCIDENTS HEMORRAGIQUES SOUS ANTICOAGULANTS ORAUX E. PAUTAS Unité de Gériatrie Aiguë GH Pitié-Salpêtrière-Charles Foix (APHP) UFR Médecine P. et M. Curie Paris 6 Inserm U765 Paris Descartes

2 Conflits d intérêt Aucun conflit d intérêt pour ce sujet

3 Objectifs pédagogiques 1- Surdosage asymptomatique Quels seuils d alerte et pourquoi? Quelle dose de VitK et pourquoi? 2- Hémorragie grave Alarme!! mais pour quels résultats? 3- Un mot sur les AOD

4 Surdosage asymptomatique en AVK (INR cible 2,5) HAS 2008 INR < 4,0 INR 4,0 à 5,9 INR 6,0 à 9,9 INR 10 réduire doses ultérieures sauter prise(s) INR quotidien => INR zone cible réduire doses ultérieures interrompre + vitk 1-2 mg per os INR quotidien => INR zone cible renouvellement vitk réduire doses ultérieures interrompre + vitk 5 mg per os INR quotidien => INR zone cible renouvellement vitk réduire doses ultérieures

5 pts FA non valvulaire base données Californie sur 18 mois âge moyen 79 ans (50-98) Rationnel des bornes

6 Événements/1 000 patients.année Rationnel des bornes 80 cible (2,0-3,0) AVC ischémique Hémorragie intracrânienne <1,5 1,5-1,9 2,0-2,5 2,6-3,0 3,1-3,5 3,6-4,0 4,1-4,5 > 4,5 D après Hylek EM, N Eng J Med 2003

7 Vit K ou arrêt simple? * Méta-analyse 10 RCT (534 pts) + 11 études De Zee, Arch Intern Med 2006 INR 4-10 critère : % de patients avec INR 1,8-4 à 24h vitk orale = 82% placebo = 20% (id vitk IV) (id vitk SC) * RCT (59 pts valve mécanique) Ageno J Am Coll Cardiol 2005 INR 6-12 critère : % de patients avec INR 2,3-4,5 à 24h vitk orale = 45% placebo = 13%

8 Pourquoi faibles doses de Vit K? Facteurs de coagulation inactifs Facteurs de coagulation actifs Résidu acide glutamique Résidu acide gamma-carboxyglutamique CO 2 Vitamine K hydroxyquinone KH 2 O 2 Gammacarboxylase vitk dépendante KO Vitamine K époxyde Vitamine K réductase Vitamine K quinone VKORC1 Réductase DT-diaphorase AVK K AVK

9 Pourquoi faibles doses de Vit K? Facteurs de coagulation inactifs Facteurs de coagulation actifs Résidu acide glutamique Résidu acide gamma-carboxyglutamique CO 2 O 2 Gamma-carboxylase vitk dépendante Vitamine K hydroxyquinone KH 2 KO Vitamine K époxyde Vitamine K réductase Vitamine K quinone VKORC1 Réductase DTdiaphorase AVK K Vit K per os AVK

10 Bornes consensuelles? HAS 2008 ACCP 2008 INR < 4,0 INR 4,0 à 5,9 INR 4,0 à 4,9 réduire doses ultérieures sauter prise(s) INR quotidien => INR zone cible réduire doses ultérieures INR 6,0 à 9,9 INR 5,0 à 8,9 interrompre + vitk 1-2 mg per os INR quotidien => INR zone cible renouvellement vitk réduire doses ultérieures INR 10 INR 9 interrompre + vitk 5 mg per os interrompre + vitk 2,5-5 mg per os INR quotidien => INR zone cible renouvellement vitk réduire doses ultérieures

11 INR Recos OK pour les patients âgés? patients - F/H 177/62 - Age moyen 86,1 ± 6,5 ans Warfarine 170 (71%) Fluindione 69 (29%) 385 INRs 5,0 Pautas, Am J Med J0 J1 INR moy J0 = 6,8±2,4 (5-20) INR moy J1 = 2,7±1,3 (1,1-10)

12 INR INR VitK pour les patients âgés? Pautas, Am J Med 2011 HAS 2008 ACCP INR 6 Pas de vit K n = INR 6 vit K 1 mg per os n = P=0, P<0, J0 J1 0 J0 J1 INR moy J0 = 5,2 ± 0,3 J1 = 4,9 ± 1,3 INR moy J0 = 5,5 ± 0,3 J1 = 2,7 ± 1,3

13 Gestion d une hémorragie grave sous AVK HAS 2008

14 Gestion d une hémorragie grave sous AVK HAS 2008 NB : oublier PFC et facteur VII

15 Pourquoi ne pas attendre l INR? Haematologica UI/kg 1 ml/kg

16 Efficacité CCP sur les INR? Evaluation sur INR moyens N = Âge moyen Evans , Lubetsky 2004 Hémorr. majeure 5 1, Yasaka 2005 ou 6,2 1, Van Aart 2006 Chir. urgente 3,4 1, Pabinger ,2 1, Majeed ,5 1, Cartmill ,9 1, Vigue 2007 HIC 4 1, Dowlatshahi ,6 1, Cabral ,3 1,4 30 -

17 Efficacité CCP sur les INR? Evaluation sur nombre de patients antagonisés N = Âge moyen Preston % <1, Lankiewic 2006 Hémorr. majeure 76% <1, Desmettre 2012 ou 65% <1, Majeed 2012 Chir. urgente 57% <1, Sarode % <1, Huttner % <1, Vigue % <1, Imberti 2011 HIC 75% <1, Dowlatshahi % <1, Desmettre % <1,

18 Donc efficacité CCP sur les INR Oui mais - Cohortes sélectionnées à partir de CCP reçus - Patients non consécutifs - Pas de groupe contrôle (et a fortiori pas de randomisation) - Doses variables - Association PFC dans études nord-américaines Bershad Neurocrit Care 2010 Ferreira J Emer Med 2012

19 Efficacité clinique des CCP? Très majoritairement évaluée sur HIC Fredriksson 1992 Huttner 2006 Vigue 2007 Dowlatshahi 2012 Desmettre 2012 Sarode 2013 N = Âge moyen

20 Efficacité clinique des CCP? Fredriksson 1992 (n=10) diminution des symptômes neurologiques (cas cliniques) Huttner moindre expansion de l HIC vs vitk seule 2006 (n=31) évolution au long cours idem Vigue 2007 (n=17) évolution correcte ou bonne pour 73% (ni définition ni détail) Desmettre 2012 (n=284) survie à 15 j pour 65%, corrélée à INR objectif atteint Sarode 2013 (n=98) évolution bonne pour 42% (ni définition ni détail)

21 Efficacité clinique des CCP? Registre canadien (n=141, âge moyen 78) Dowlatshahi Stroke Expansion de l hématome (n=33) dans 45,5% des cas Décès hospitalier (n=141) dans 42,3% des cas - Mieux que mortalité globale des HIC sous AC 65% - Mortalité proche des HIC sans AC van Asch Lancet Neurol 2010 Cucchiata Stroke 2008 Flaherty Stroke 2009

22 Efficacité clinique des CCP? Etude multicentrique observationnelle - 44 SAU français 822 pts - âge médian 80 ans Etude 2010/2011 : après recos HAS Hémorragie digestive 32% Hémorragies intracrâniennes 32% Hématomes musculaires 13% Autres 23% Tazarourte, Critical Care 2014

23 Efficacité clinique des CCP? Mortalité à J7 «pas recos» vs «recos» Globale 13% OR 2,15 [CI 95% 1,2-3,8] HIC (n=263) 33% OR 3,23 [CI 95% 1,5-6,8] Recos HAS bien suivies dans ~ 40% des cas Tazarourte, Critical Care 2014

24 Risque thrombotique des CCP? HAS 2008 Dentali 2011 Méta-analyse 27 études ETE = 1,4% Etudes avec meilleure méthodologie ETE = 2,3% Desmettre 2012 Cohorte SAU ETE = 0,4% Majeed 2012 Cohorte ETE = 3,8% Dowlatshahi 2012 Cohorte ETE = 2,1% Sarode 2012 Etude randomisée ETE = 5% Tazarourte 2014 Cohorte SAU ETE = 2,2% Types : AVC, IDM, TVP, EP

25 Hémorragie sous AOD? Interrompre le traitement (action anticoagulante brève) Charbon activé si 1 à 2h après ingestion (testé in vitro) Traitement symptomatique Compression mécanique - Hémostase chirurgicale Remplissage correction hémodynamique transfusion Dialyse pour dabigatran : cas cliniques Administration d un agent procoagulant : aucun validé CCP : ex vivo sur génération thrombine ou antixa nul sur saignement animal CCP activé (FEIBA ) : ex vivo diminution génération thrombine Facteur VIIa recombinant : ex vivo diminution antixa animal Ac anti-anti-iia Molécules affines pour anti-xa essais en cours Ageno Chest 2012 Siegal Eur Heart J 2013 Majeed Best Pract Res Clin Haematol 2013 Babilonia Thrombosis J 2014

26 Conclusion - Messages Surdosage AVK asymptomatique => recos HAS peut-être débuter vitk pour INR > 5 chez patient âgé - petites doses de vitk Hémorragie grave AVK => recos HAS - grade faible de recommandations mais avant EHPAK - ayez des CCP et utilisez NAO sans antidote pour le moment

27 Diffusez les recommandations!