PHRC National. Investigateur-Coordinateur :

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1 IDENTIFICATION PROSPECTIVE DES FACTEURS PREDICTIFS DE DETRESSE RESPIRATOIRE NEONATALE CHEZ LES ENFANTS AVEC DIAGNOSTIC PRENATAL D UNE MALFORMATION PULMONAIRE CONGENITALE : ETUDE EN POPULATION, NATIONALE, REPRESENTATIVE PHRC National Investigateur-Coordinateur : Pr Christophe Delacourt Pneumologie Pédiatrique Centre de Référence des Maladies Respiratoires Rares de l'enfant Hôpital Necker-Enfants Malades, Paris Inserm U955, Paris Méthodologie/Biostatistiques : Dr Babak Khoshnood/Pr François Goffinet INSERM U953 Port-Royal, Paris

2 Malformations pulmonaires : de quoi parle-t-on? Malformation adénomatoïde kystique K. bronchogénique Séquestration Atrésie bronchique Emphysème lobaire

3 Malformations pulmonaires : un niveau de connaissance 0 Une nomenclature inadaptée : des «kystes» qui n en sont pas MAKP 3 mois «Kystes» = Voies aériennes dilatées, avec épithelium de type bronchiolaire, et communiquant avec le parenchyme adjacent du poumon normal Témoin 6 mois

4 Malformations pulmonaires : un niveau de connaissance 0 Une nomenclature inadaptée : chevauchements malformatifs 15-25% des lésions kystiques avec critères histologiques de MAKP ont vascularisation systémique associée Laurin et al. Pediatr Radiol 1999 Imai & Mark. Arch Pathol Lab Med 2002 Hadchouel et al. US Obstet Gynecol /3 des lésions avec vascularisation systémique ont critères histologiques de MAKP Holdre & Langston Pediatr Pulmonol 1986 «It seems more appropriate to consider systemic vascular connections as variants of the underlying malformation, rather than as a separate primary process» Langston, Semin Pediatr Surg 2003

5 Malformations pulmonaires : un niveau de connaissance 0 Un processus pathologique probablement commun Branching normal Perte de contrôle de l architecture normale des voies aériennes ± Perte de contact avec l arbre bronchique normal ± Persistance de vascularisation systémique [ ] What is actually seen should be described, without embryological or pathological speculation, which may later be proved wrong. European Task Force, Paediatr Respir Rev 2012

6 Hokuto et JBC 2003 Malformations pulmonaires : un niveau de connaissance 0 Anomalie primitive de la morphogenèse des voies aériennes? Exemple de FGF10/FGFR2b voie de signalisation essentielle à la morphogenèse des voies aériennes de conduction FGF10 : expression focale dans le mésenchyme distal Gradient de diffusion de FGF10 (géométrie 3D chez l embryon de souris) Migration de l endoderme induit par gradient de FGF10 FGF10 Clement et al. PLoS ONE 2012 Weaver et al. Development 1999

7 Malformations pulmonaires : un niveau de connaissance 0 Anomalie primitive de la voie FGF10/FGFR2b? Injection parenchymateuse d Ad-FGF10 à fetus de rat à E15,5 (pseudoglandulaire) à E18,5 (canaliculaire) E18,5 P7 E19,5 P7 Proximal Distal Proximal Distal Hétérogénéité des phénotypes cliniques reproduits par variations dans le temps et l espace d une dysrégulation FGF10 (Gonzaga et al. AJRCMB 2008)

8 Pneumoblastome kystique MAKP Malformations pulmonaires : un niveau de connaissance 0 Anomalie primitive de la voie FGF10/FGFR2b? FGF10/FGR2b est fortement exprimé dans le tissu des MAKP, et pas dans le tissu d autres anomalies «kystiques» FGF10 FGFR2b Lezmi et al. Orphan J Rare Dis 2013

9 Médecine prénatale : opportunité pour mieux comprendre les malformations pulmonaires congénitales Imagerie prénatale : Hétérogénéité phénotypique (dense, kystique, mixte) Hétérogénéité évolutive (variations volumiques, compression médiastinale) Dates de formation différentes? Mécanismes moléculaires différents? Contexte génétique différent? Dense, avec refoulement médiastinal majeur; pas d ascite, pas d hydramnios Microkystique, avec refoulement médiastinal, ascite, et hydramnios

10 Médecine prénatale : quelques marqueurs pronostics Mesures volumiques : CVR (Congenital pulmonary malformation volume ratio) Mesures dimensions maximales (LxHxP) dans 2 plans perpendiculaires (sagittal et transverse) Assimilation du volume malformatif au volume d une ellipse V = 4/3 x L/2 x H/2 x P/2 V = L x H x P x 0,52 CVR > 1.0 = risque de DR néonatale Normalisation pour âge gestationnel CVR = V/Périmètre crânien CVR > 1.6 = risque d anasarque fetal Ehrenberg-Buchner et al. Am J Obstet Gynecol 2013 Crombleholme et al. J Pediatr Surg 2002

11 Médecine prénatale : quelques marqueurs pronostics Aspect hyperéchogène et régression anténatale Une régression spontanée est observée dans 20-60% cas Régression échographique ne signifie pas disparition complète Facteurs univariés (p<0,05) : Aspect échographique Vascularisation systémique associée Terme de naissance P = Analyse multivariée : Aspect hyperéchogène (p=0,0004) Hadchouel et al. US Obstet Gynecol 2011

12 Mieux comprendre les malformations pulmonaires congénitales Un contexte français favorable Un réseau clinique postnatal : RespiRare 1 centre de référence (Trousseau, Necker, CHI Créteil) 8 centres compétences 18 CHU affiliés aux centres de compétence Collecte nationale prospective de données postnatales Une recherche fondamentale Inserm U955 1 banque tissulaire (PHRC MAKP) Expertise technique (microdissection laser) Plateaux OMICs transcriptome / protéome Trois limites principales Données RespiRare non exhaustives, et sans contrôle adéquat Pas de lien formalisé avec les équipes de DAN Nombre insuffisant de patients pour validation d algorithmes décisionnels ou pour recherche de mutations rares

13 Cohortes : mieux décrire pour mieux prévenir Cohorte prospective Respirare 89 enfants avec diagnostic prénatal de malformation pulmonaire congénital : 8 centres (Necker n=53 (60%) ; janv 2008-mars 2013) 25% avec symptômes néonataux 13% avec symptômes sévères (O2 ± ventilation) 6% avec chirurgie < 30j 2% de décès Ruchonnet-Metrailler et al. Pediatrics 2014

14 Facteurs prédictifs de DR néonatale 89 fœtus avec malformation pulmonaire congénitale Déviation médiastinale? NON (n = 57) OUI (n=32) Ascite, hydramnios, ou CVRmax > 0,84? NON (n=53) OUI (n=4) NON (n=13) OUI (n=19) Symptômes respiratoires à la naissance : Aucun : 48 Modérés : 3 Sévères : 2 Aucun : 2 Modérés : 0 Sévères : 2 Aucun : 9 Modérés : 3 Sévères : 1 Aucun : 8 Modérés : 4 Sévères : 7 VPN pour DR sévère = 0,96 VPN pour DR sévère = 0,92 Ruchonnet-Metrailler at al. Pediatrics 2014

15 LES GRANDES ORIGINALITES DU PROJET MALFPULM Etablir une cohorte prospective intégrant les aspects prénataux ET postnataux Assurer une exhaustivité maximale du recrutement Obtenir un nombre de patients suffisants pour permettre une validation interne des algorithmes décisionnels Obtenir une banque tissulaire permettant l étude de la prévalence de marqueurs pré-cancéreux Première large cohorte prospective au niveau international

16 OBJECTIFS DU PROJET MALFPULM OBJECTIF PRINCIPAL Développer un modèle pronostique permettant d estimer le risque de DR néonatale chez les enfants avec diagnostic prénatal de MPC OBJECTIFS SECONDAIRES Identifier les facteurs de risque de complications prénatales chez les fœtus ayant une MPC Identifier les facteurs de risque de DR sévère à la naissance chez les enfants avec diagnostic prénatal de MPC Constituer une banque de tissus chez des enfants parfaitement phénotypés Evaluer la fréquence des mutations K-ras dans les cellules épithéliales qui bordent les kystes de la malformation, et identifier les possibles facteurs prédictifs de ces mutations

17 Objectif secondaire : MAKP et mutations pré-carcinogènes Associations ponctuelles de carcinomes bronchiolo-alvéolaires et MAKP type I Transformation maligne potentiellement liée à la présence de clusters de cellules à mucines avec mutation K-ras Lantuejoul et al. Am J Surg Pathol 2007 intrakystiques : 3/3 K-ras + extra-kystiques : 2/3 K-ras + CBA : 3/4 K-ras + MAIS : ilôts mucineux inconstants: 26% à 50% des MAKP de type 1 (Rossi, Histopathology 2012; Stacher, Human Pathol 2004; Wang, Respirology 1999) présence de mutations de KRAS non confirmée dans série de 34 MPC (Guo, Hum Pathol 2007) Prévalence réelle des mutations K-ras? Facteurs prédictifs de présence de mutation?

18 Identification d une MPC chez un fœtus, et évaluation de référence par un CPDPN Inclusion Suivi prénatal de routine consultations et examens selon décision du praticien en charge de la femme enceinte Recueil de données à chaque consultation ou examen e-crf Transmission d images (écho ± IRM) via CD Contact par le TEC avec la maternité choisie pour l accouchement ± service de néonatologie Naissance Recueil standardisé des données néonatales (Fax) Information par le TEC du référent pédiatrique (médecin/chirurgien) du centre RespiRare correspondant Suivi post-natal de routine Recueil tous les 6 mois de données cliniques (consultation par le praticien référent ou appel téléphonique par le TEC) jusqu à 2 ans (e-crf) Si chirurgie : collection tissulaire pour analyse des mutations KRAS

19 EVALUATION : CRITÈRE PRINCIPAL Modèle pronostic multivarié pour les DR à la naissance : fréquence respiratoire > 60/min, ou signes de rétraction (score de Silverman supérieur ou égal à 2). Au moins un de ces signes doit être persistant à 15 'de vie. EVALUATION : CRITÈRES SECONDAIRES Modèle pronostic pour les DR néonatales sévères : présence d'au moins un des paramètres suivants: nécessité persistante d une oxygénothérapie à 15' ; nécessité persistante à 15' d une assistance ventilatoire (non invasive ou invasive) ; décès néonatal Modèle pronostic après exclusion des diagnostics différentiels : (i) un diagnostic alternatif est confirmé par un néonatologiste ; (ii) résolution de la DR par traitement du diagnostic alternatif ; et (iii) pas d exérèse chirurgicale de la MPC < J28 Facteurs de risque pour les complications prénatales Prévalence des mutations Kras

20 NOMBRE PREVISIBLE D ENFANTS Données françaises du réseau EUROCAT ( ): prévalence des MAKP entre 1,34 et 1,94/10000 naissances taux de mort fœtale ou d ITG en moyenne de 8% MAKP: environ 75% de l ensemble des malformations pulmonaires congénitales Nombre annuel de naissances vivantes en France: environ Nombre attendu de naissances avec malformations pulmonaires est de 131 à 190 par an Collection des données pendant 3 ans permettra d obtenir une cohorte de 393 à 570 patients

21 Quel est le rôle des CPDPN? ESSENTIEL pour garantir un recueil exhaustif des cas de malformations pulmonaires, dès la période prénatale. Inclusion des femmes enceintes, basée sur un formulaire de non opposition donné à la patiente Collection de données prénatales à chaque visite Transmission d images pour une relecture centralisée des mesures de la malformation Aucun changement dans la surveillance clinique et les décisions thérapeutiques proposées par l'équipe en charge de la mère. Intégration de l ensemble des investigateurs des CPDPN aux publications sous la forme d un «MALFPULM group»

22 Quelle aide logistique est apportée pour ce projet? URC Paris Centre coordonne la mise en place et le déroulement TEC dédiés (ou complément de financement de TEC en local) Conférence téléphonique organisée à la rentrée avec chaque CPDPN pour l organisation pratique des inclusions et du recueil des données, qui peut différer d un centre à l autre, selon le nombre anticipé d inclusions. Recueils papier ou par e-crf sont possibles.

23 Quel est le calendrier prévisionnel? Il est prévu d inclure 400 patientes en 3 ans. Début des inclusions dès le retour favorable de la CNIL (CPP et CCTIRS acquis)

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