L échographie dans la Polyarthrite Rhumatoïde

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1 L échographie dans la Polyarthrite Rhumatoïde Frédérique Gandjbakhch Service de rhumatologie GH Pitié Salpétrière 1

2 PLAN Les lésions élémentaires échographiques dans la PR Comment effectuer l examen échographique? Le suivi échographique dans la PR o Faut-il scorer les lésions? o Examen standardisé : oui ou non? o Quelles articulations étudier dans le suivi de PR?

3 Les lésions élémentaires échographiques dans la PR

4 Les lésions élémentaires échographiques dans la PR Inflammation Synovites Ténosynovites Erosions Structural L OMERACT (international Outcome measures in Rheumatology Clinical Trials) 4

5 Les lésions élémentaires échographiques dans la PR DEFINITIONS DE L OMERACT Epanchement synovial : Matériel intra-articulaire anormal hypo ou anéchogène, déplaçable et compressible et qui ne présente pas de signal Doppler Wakefield et al. J of Rheum

6 Les lésions élémentaires échographiques dans la PR DEFINITIONS DE L OMERACT Hypertrophie synoviale : Tissu intra-articulaire anormal hypo ou isoéchogène (parfois hyperéchogène) qui est non déplaçable et faiblement compressible et qui peut être le siège d un signal Doppler Wakefield et al. J of Rheum

7 Les lésions élémentaires échographiques dans la PR Épanchement + hypertrophie synoviale 7

8 Les lésions élémentaires échographiques dans la PR DEFINITIONS DE L OMERACT Ténosynovites : Tissu épaissi hypo ou anéchogène accompagné ou non d épanchement à l intérieur de la gaine tendineuse, vu dans 2 plans perpendiculaires et qui peut être le siège d un signal Doppler transversal longitudinal 8 Wakefield et al. J of Rheum 2005

9 Les lésions élémentaires échographiques dans la PR DEFINITIONS DE L OMERACT Ténosynovites : Nouvelle définition en 2012 Définition de la ténosynovite en mode B : présence anormale d un élargissement de la gaine tendineuse synoviale d aspect hypo et/ou anéchogène (en comparaison des fibres tendineuses) et qui peut être dû à la présence d un épanchement et/ou d une hypertrophie synoviale Définition de l épanchement de la gaine tendineuse : présence de matériel anormal anéchogène ou hypoéchogène (en comparaison des fibres tendineuses) au sein de la gaine tendineuse, localisé ou entourant le tendon, déplaçable et vu dans 2 plans perpendiculaires. Définition de l hypertrophie ténosynoviale : présence de matériel anormal hypoéchogène (en comparaison des fibres tendineuses) au sein de la gaine tendineuse, non déplaçable et peu compressible et vu dans 2 plans perpendiculaires. Définition de la ténosynovite en mode Doppler : présence de signal Doppler péritendineux au sein de la gaine tendineuse, vu dans 2 plans perpendiculaires, excluant les vaisseaux nourissiers (i.e. vaisseaux du mesotenon ou vinculae ou vaisseaux entrant dans la gaine tendineuse synoviale à partir des tissus mous avoisinant) et seulement en cas de présence d un élargissement de la gaine tendineuse synoviale en mode B Naredo et al. J ARD 2012

10 Les lésions élémentaires échographiques dans la PR DEFINITIONS DE L OMERACT Erosion osseuse : Discontinuité de la surface osseuse intra-articulaire qui est visible dans 2 plans perpendiculaires transversal longitudinal Wakefield et al. J of Rheum 2005

11 Comment effectuer l examen échographique? 11

12 1er temps de l examen : Les réglages Réglages adaptés pour l étude de structures superficielles Mode B: o Petite sonde linéaire o Fréquence 13 à 18 MHz o vérifier focale o vérifier gain (général et étagé) o pour structures plus profondes (épaule): baisser fréquence (10-12 MHz) Doppler : privilégier celui adapté pour l étude des flux lents o Doppler puissance +++ o fréquence du Doppler 8-10 MHz o PRF de 500 à 750 Hz o gain réglé au seuil de disparition du bruit de fond o fenêtre du Doppler prenant en compte toute la structure à étudier avec bord supérieur de la boîte atteignant la surface de la peau 12

13 Comment effectuer l examen échographique? Lésions élémentaires recherchées: Synovites o carpes o MCP, IPP o coudes o épaules o genoux o MTP Ténosynovites o poignets/ mains : tendons extenseurs et fléchisseurs o Cheville : tibial postérieur et fibulaires Erosions o ulna o MCP (2,5) o MTP (5) 13

14 Comment effectuer l examen échographique? Lésions élémentaires recherchées : Synovites 14

15 Comment effectuer l examen échographique? Lésions élémentaires recherchées : Attention! Différencier - Synovite = hypertrophie synoviale hypoéchogène - Epanchement (valeur pronostique différente, manque de spécificité de l épanchement) 15

16 Comment effectuer l examen échographique? Synovites: comment les repérer? Hypertrophie synoviale Synoviale normale Bombement des récessus synoviaux Aspect effilé des récessus synoviaux 16

17 Comment effectuer l examen échographique? Synovite aiguë Hypertrophie synoviale hypoéchogène (hypoéchogénicité signe l aspect inflammatoire) Coupe sagittale dorsale du carpe en mode B Synovite chronique : Hyperechogène : tissu fibreux Coupe sagittale dorsale d une MCP 17

18 Comment effectuer l examen échographique? Synovites - Où les chercher? Privilégier la face Dorsale! Mode B : hypertrophie synoviale o o o o carpe : faces dorsale, palmaire et latérales MCP: face dorsale> face palmaire IPP: face dorsale> face palmaire MTP: face dorsale Rq : épanchements aspécifiques fréquents en face palmaire des MCP et IPP Mode Doppler : le plus souvent sur la face dorsale. 18

19 Comment effectuer l examen échographique? le Doppler : Indispensable!!!! L hypervascularisation synoviale peut être mise en évidence grâce à l'utilisation du Doppler (Doppler puissance ++) Synovite Doppler + => Facteur prédictif de progression structurale: o La présence de signal Doppler apparaît prédictive de la survenue d érosions radiographiques chez les PR avérées - dans les PR avérées à S54 (Taylor A&R 2004) - dans les PR en rémission à un an (Brown 2008, Foltz 2012) o La présence de signal Doppler apparaît prédictive de progression radiographique rapide chez les PR débutantes (Funck Brentano AC&R 2012) Synovite Doppler + => facteur prédictif de rechute dans les PR en rémission (Scire 2009, Foltz 2012) 19

20 Comment effectuer l examen échographique? Synovites quelques exemples Coupe sagittale dorsale MCP Coupe sagittale dorsale du carpe en mode B et DP Coupe sagittale dorsale d une IPP Coupe sagittale postérieure coude en mode B 20

21 Comment effectuer l examen échographique? SYNOVITE Pièges d interprétation Pièges en mode B: réglages en mode B Positionnement de l articulation: Risque de «faux positif» si extension Coupe longitudinale dorsale d une MCP d un sujet sain en extension ( gauche) et position neutre (droite): risque de conclure à tort à une synovite si extension 21

22 Synovites Pièges : Mode Doppler Principaux Pièges du Doppler et de son interprétation o Mauvais réglages (fréquence, PRF, gain): risque de «faux négatif» si manque de sensibilité du Doppler o Boîte Doppler non adaptée: trop petite ou partie supérieure n allant pas à la surface de la peau o Pression exercée par la sonde : risque de «faux négatif» o Problème d interprétation : conclure à tort à une activité Doppler devant une vascularisation normale Pour compléments, voir l annexe sur les pièges du Doppler ou la présentation sur le site congrès

23 Synovites Pièges : Mode Doppler Attention à la position de la boîte Doppler Vaisseau : réverbération Boîte Doppler ne prenant pas en compte toute la zone d intérêt Boîte Doppler ne remontant pas à la surface Risque de minimiser l activité inflammatoire Risque de conclure à tort à une activité inflammatoire si vaisseau sus-jacent 23

24 Synovites Pièges : Mode Doppler Attention à la position de la boîte Doppler Vaisseau : réverbération Boîte Doppler ne remontant pas à la surface: on conclue à une synovite Doppler + Boîte Doppler remontant à la surface: mise en évidence d un vaisseau. Les points Doppler sous jacents sont dus à un artéfact de réverbération Images: Terslev L 24

25 Synovites Pièges : Mode Doppler Attention à la pression exercée avec la sonde, elle peut faire disparaître le signal... Sans pression Avec pression 25

26 Synovites Pièges : Mode Doppler Attention à l interprétation du Doppler. Synovite Doppler + => présence de signal Doppler DANS la zone hypoéchogène en mode B Ne pas confondre un signal Doppler «inflammatoire» avec la vascularisation normale (++ au carpe) Synovite du carpe Doppler négatif Vascularisation Doppler chez un sujet sain et foramen vasculaire 26

27 Synovites Pièges : Mode Doppler Attention à l interprétation du Doppler. Synovite du carpe Doppler négatif Vascularisation Doppler chez un sujet sain et foramen vasculaire 27

28 Comment effectuer l examen échographique? Lésions élémentaires recherchées : Ténosynovites 28

29 TENOSYNOVITE Où chercher les ténosynovites? Tous les tendons ayant une gaine synoviale peuvent potentiellement présenter une ténosynovite o Fléchisseurs : poignet et main o Extenseurs : poignet on note une fréquence élevée de l'atteinte des tendons o extenseur ulnaire du carpe o extenseurs communs o fléchisseurs communs et des doigts. 29

30 Aspect échographique des tendons normaux EUC Extenseurs communs Fléchisseurs communs - examen dynamique ++ - toute lésion doit être retrouvée dans les 2 plans perpendiculaires pour être avérée 30

31 TENOSYNOVITE - Exemples Coupe transversale EUC Coupe transversale et longitudinale fléchisseurs communs des doigts Coupe transversale extenseurs communs des doigts 31

32 TENOSYNOVITE Pièges : L artéfact d'anisotropie : rend toute zone non perpendiculaire au faisceau d ultrasons hypoéchogène. Mauvaise interprétation en mode B : Risque de faux positifs ++ (poulie A1, retinaculum ) Mauvaise interprétation du Doppler (cf synovites) 32

33 TENOSYNOVITE pièges : Anisotropie 33

34 TENOSYNOVITE Pièges : problème d interprétation rétinaculum Extenseurs communs : rétinaculum A1 Kyste Fléchisseurs communs : poulie A1 34

35 TENOSYNOVITE Pourquoi les rechercher? Risque fonctionnel : Inflammation chronique : risque de rupture tendineuse Participe aux déformations : Luxation EUC et coup de vent cubital Rôle prédictif de progression structurale? 35

36 Prédiction de la sévérité de la PR débutante Facteurs de progression à 1 an du RAMRIS érosion o 84 PR récente o En analyse univariée Ténosynovite US DP+ de l EUC RAMRIS synovite et RAMRIS œdème osseux CRP o Paramètres indépendants de progression Analyse multivariée OR p Ténosynovite EUC US DP+ 4,21 (1,18-15) 0,03 Œdème osseux IRM 1,38 (1,01-1,90) 0,04 La ténosynovite de l EUC est un facteur indépendant de progression structurale 36 Lillegraven, ARD Nov;70(11):

37 Comment effectuer l examen échographique? Lésions élémentaires recherchées : Erosions 37

38 EROSIONS : comment les chercher? Localisations : o ulna o MCP 2 et 5 ++ : faire le tour de l articulation avec la sonde o MCP 3 et 4 : moins fréquent, face dorsale > o MTP 5 ++ coupes transversales et longitudinales examen dans les 2 modes : o mode B : structural : rupture corticale o mode Doppler : «hot érosion» = synovite Doppler + au sein de l érosion 38

39 EROSIONS - Exemples Erosion de la tête du 5 e métatarsien en coupe transversale (gauche) et longitudinale (droite) Erosion de la tête du 5 e métatarsien en coupe longitudinale en mode B (gauche) et mode DP (droite) 39

40 EROSIONS Limites : difficulté d accès - Le carpe - Les MCP 3 et 4 - Les MTP 2,3,4 40

41 EROSIONS - piège d interprétation Il reste une couche corticale : vraie érosion ou kyste? 41

42 Le suivi échographique dans la PR

43 Le suivi échographique dans la PR Est-il possible? Suivi activité inflammatoire : synovites Oui car - définitions établies et consensuelles des lésions élémentaires - scores validés: - reproductibilité - sensibilité au changement Suivi structural : érosions - définition établie et consensuelle - mais reproductibilité et sensibilité au changement à évaluer 43

44 Le suivi échographique dans la PR Faut-il scorer les lésions et comment? Binaire : oui/non o reproductibilité bonne o perte d information/sensibilité au changement semi-quantitatif o reproductibilité bonne o sensibilité au changement quantitatif (mesure) o reproductibilité mauvaise 44

45 Le suivi échographique dans la PR Quel type de score privilégier? semi-quantitatif o reproductibilité bonne o sensibilité au changement 45

46 Le suivi échographique dans la PR 1- Suivi échographique des synovites 46

47 Synovites - Mode B Score commun pour l épanchement et l hypertrophie Score de Scheel (MCP, IPP face palmaire et dorsale) Grade 0 : pas d épanchement ni d hypertrophie Grade 1 : épanchement / hypertrophie minime Grade 2 : épanchement / hypertrophie modérée Grade 3 : volumineux épanchement / hypertrophie Scheel AK, Hermann KG, Kahler E, Pasewaldt D, Fritz J, Hamm B, Brunner E, Muller GA, Burmester GR, Backhaus M.A novel ultrasonographic synovitis scoring system suitable for analyzing finger joint inflammation in rheumatoid arthritis.arthritis Rheum Mar;52(3):

48 Synovites - Mode B Score commun pour l épanchement et l hypertrophie Score de Scheel (MCP, IPP face palmaire et dorsale) Grade 0 : pas d épanchement ni d hypertrophie Grade 1 : épanchement / hypertrophie minime Grade 2 : épanchement / hypertrophie modérée Grade 3 : volumineux épanchement / hypertrophie Inconvénient : donne la même valeur à l hypertrophie synoviale et à l épanchement 48 Scheel AK, et al. Rheum Mar;52(3):

49 Synovites - Mode B Épanchement articulaire score de Szkudlarek : 4 grades (MCP, IPP, MTP) Grade 0 : pas d épanchement Grade 1 : épanchement minime Grade 2 : épanchement modéré (sans distension de la capsule articulaire) Grade 3 : épanchement volumineux (avec distension de la capsule articulaire) Szkudlarek M, Court-Payen M, Jacobsen S, Klarlund M, Thomsen HS, Ostergaard M. Szkudlarek et al. A&R Interobserver agreement in ultrasonography of the finger and toe joints in rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum Apr;48(4):

50 Synovites - Mode B score de Szkudlarek : 4 grades (MCP, IPP, MTP, face dorsale) Grade 0 : articulation normale Hypertrophie synoviale Grade 1 : hypertrophie synoviale minime ne dépassant pas la ligne joignant les sommets des surfaces osseuses Grade 2 : hypertrophie synoviale dépassant la ligne joignant les sommets mais sans extension le long de la diaphyse Grade 3 : hypertrophie synoviale dépassant la ligne joignant les sommets mais avec extension au moins sur une des diaphyses Szkudlarek M, Court-Payen M, Jacobsen S, Klarlund M, Thomsen HS, Ostergaard M. Szkudlarek et al. A&R Interobserver agreement in ultrasonography of the finger and toe joints in rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum Apr;48(4):

51 SYNOVITE Mode Doppler Classification de Stone Grade 0 : pas de signal doppler Grade 1 : < 1/3 de la surface synoviale Grade 2 : de 1/3 à 2/3 de la surface synoviale Grade 3 : > 2/3 de la surface synoviale Stone and al. J Rheumatol Sep;28(9):

52 SYNOVITE Mode Doppler Classification de Szkudlarek Grade 0 : pas de signal doppler Grade 1 : quelques points isolés Grade 2 : signaux conflluents < 50% de la surface synoviale Grade 3 : signaux confluents > 50% de la surface synoviale Szkudlarek M, Court-Payen M, Jacobsen S, Klarlund M, Thomsen HS, Ostergaard M. Szkudlarek et al. A&R 2003 Interobserver agreement in ultrasonography of the finger and toe joints in rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum Apr;48(4):

53 Synovites- Mode B Score de Szkudlarek : Largement utilisé dans les publications ++ Avantages o Différencie épanchement et hypertrophie synoviale o Score mode B et score mode Doppler Inconvénients : o Validé pour les MCP, IPP, MTP face dorsale avec repères anatomiques pour grader l importance de la synovite en mode B o Non transposable aux autres articulations (épaule, coude ) Szkudlarek M, Court-Payen M, Jacobsen S, Klarlund M, Thomsen HS, Ostergaard M. Szkudlarek et al. A&R Interobserver agreement in ultrasonography of the finger and toe joints in rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum Apr;48(4):

54 Score de synovite de l OMERACT - PDUS Epanchement (mode B) 0 Absent Hypertrophie synoviale (mode B): Hypoéchogène 0 Absent 0 Absent Doppler 1 Minime 2 Modéré 3 Important 1 Légère 2 Modérée 3 Sévère 1 3 points isolés ou 2 points confluents ou 1 point confluent et 2 points isolés 2 <50% de la membrane synoviale hypoéchogène 3 >50% de la membrane synoviale hypoéchogène Scoring composite de la synovite : PDUS 54

55 Score de synovite de l OMERACT - PDUS PDUS 0 Pas d hypertrophie synoviale*, pas de signal Doppler 1 : synovite légère Hypertrophie synoviale* grade 1 signal Doppler grade 1 2 : synovite modérée Hypertrophie synoviale* grade 2 signal Doppler grade 2 Hypertrophie synoviale* grade 1 et signal Doppler grade 2 3 : synovite sévère Hypertrophie synoviale* grade 3 signal Doppler grade 3 Hypertrophie synoviale* grade 2 et signal Doppler grade 3 * Hypertrophie synoviale Hypoéchogène 55

56 Score de synovite de l OMERACT - PDUS Reprend les principes du score de Szkudlarek Avantages o Différencie épanchement et hypertrophie synoviale o Score mode B et score mode Doppler o Peut être utilisé pour toute articulation (pas de repère anatomique) o Permet de pallier au manque de sensibilité du Doppler de certains échographes Reste à déterminer le nombre d articulations à étudier : GLOSS Szkudlarek M, Court-Payen M, Jacobsen S, Klarlund M, Thomsen HS, Ostergaard M. Interobserver agreement in ultrasonography of the finger and toe joints in rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum Apr;48(4):

57 Intérêt pour le suivi : activité inflammatoire Articulation Patient semi-quantitatif o reproductibilité bonne o sensibilité au changement Quelles articulations étudier? 57

58 Standardisation : oui ou non? Intérêt de la standardisation ++ - Même intérêt que pour la standardisation de l examen clinique avec l emploi du DAS : examen comparable d une CS à l autre : améliore le suivi du patient - Ne pas se contenter des articulations «symptomatiques» : intérêt de l échographie = détection d activité inflammatoire infra-clinique - Oligoarthritis clinique : polyarthritis US (Wakefield 2005, Backhaus 2002, Funck Brentano 2009) - Rémission (Foltz2012, Brown 2008) 58

59 Quelles articulations étudier dans le suivi de PR? Multitude de possibilité dans la littérature Naredo : o 28 joints o 12 joints (épaules,carpes, MCP II et III, genoux, chevilles bilateral) Backhaus : 7 joints (MCPII et III, IPP II et III, MTPII et V, carpe main dominante) Fukae : 20 joints (MCP+IPP) Ignaccio 2008 : MCP2,5,IPP3, carpes, genoux, flechisseurs /extenseurs poignets, flechisseurs doigts II,III, V, Mandl P, Naredo E, Wakefield RJ, Conaghan PG, D'Agostino MA; OMERACT Ultrasound Task Force. A systematic literature review analysis of ultrasound joint count and scoring systems to assess synovitis in rheumatoid arthritis according to the 59 OMERACT filter. J Rheumatol Sep;38(9):

60 Quelles articulations étudier dans le suivi de PR? Naredo et al. 12 articulations : Bilatéral :poignet, MCP2, MCP3, genou, cheville, coude Mandl J of R 2011 Backhaus et al. 7 articulations : Unilatéral :poignet, MCP2, MCP3, IPP2, IPP3, MTP2, MTP5 Amélioré si bilatéral=14 articulations

61 Le suivi échographique dans la PR Suivi des synovites : En conclusion : Intérêt certain de l utilisation de l échographie pour le suivi inflammatoire des PR car o Reproductibilité o Sensibilité au changement o > clinique (++ infraclinique) standardisation/consensus : diffusion en cours du score PDUS Reste à déterminer les articulations cibles : GLOSS En attendant: carpes, MCP, IPP, MTP 61

62 Le suivi échographique dans la PR Suivi des synovites : En pratique : scores portant sur différents nombres d articulations : bonne reproductibilité et bonne sensibilité au changement ce qui peut être recommandé o définir un examen type de PR dans chaque centre o toujours utiliser le même protocole d examen (score à l échelle de l articulation et examen des mêmes articulations) afin de permettre une comparaison des scores d un examen à l autre. 62

63

64

65 Le suivi échographique dans la PR 2- Suivi échographique des ténosynovites 65

66 Le suivi échographique dans la PR Score de ténosynovites de l OMERACT Mode B : Grade 0 : pas de ténosynovite Grade 1 : ténosynovite minime Grade 2 : ténosynovite modérée Grade 3 : ténosynovite sévère Naredo et al. ARD 2012

67 Le suivi échographique dans la PR Score de ténosynovites de l OMERACT Mode Doppler : prise en compte des signaux Doppler péritendineux dans la gaine tendineuse et confirmé sur 2 plans perpendiculaires et excluant les vaisseaux nourriciers Grade 0 : pas de signal Doppler Grade 1 : signal Doppler focal Grade 2 : signal Doppler plurifocal Signal Doppler intratendineux non pris en compte sauf si associé à un signal Doppler péritendineux dans la gaine tendineuse: ajout au score précédent=+1 Grade 3 : signal Doppler diffus Naredo et al. ARD 2012

68 Le suivi échographique dans la PR Score de ténosynovites de l OMERACT Tendons étudiés : - Extenseurs au poignet: -Extenseurs radiaux -Extenseurs communs des doigts et extenseur propre du 2 -Extenseur ulnaire du carpe - Fléchisseurs des 3 e et 4 e doigts superficiel et profond en regard des MCP - Chevilles : -Tibial postérieur -Fibulaires (court et long) Naredo et al. ARD 2012

69 Le suivi échographique dans la PR 3- Suivi échographique des Erosions 69

70 Le suivi échographique dans la PR Le suivi structural : Erosions Différents scores proposés : mesure, semi-quantitatif Actuellement, manque de validation pour proposer un suivi échographique des érosions dans la PR o Évaluation reproductibilité : oui o Sensibilité au changement? o Quels sont les sites à étudier? 70

71 Le suivi échographique dans la PR Classification de Szkudlarek Grade 0 : surface corticale normale Grade 1 : irrégularité de la surface osseuse sans défect cortical visible dans 2 plans Grade 2 : défect de la surface osseuse visible dans 2 plans perpendiculaires Grade 3 : défect osseux créant des destructions osseuses étendue Szkudlarek et al. A&R

72 Le suivi échographique dans la PR Classification selon la taille des érosions Wakefield Grade 1 (small erosion) : < 2 mm Grade 2 (moderate erosion) : de 2 à 4 mm Grade 3 (large erosion) : > 4 mm Wakefield et al. A&R 2000; 43, (12):

73 Le suivi échographique dans la PR Classification selon la taille des érosions Wakefield modifiée : cohorte ESPOIR Grade 1 : < 1 mm Grade 2 : de 1 à 2 mm Grade 3 : de 2 à 4 mm Grade 4 : > 4 mm 73 Funck Brentano et al. Rheumatology 2009

74 Le suivi échographique dans la PR En pratique : Il semble difficile actuellement de conseiller l utilisation d un score de suivi structural En pratique quotidienne : Réponse binaire Sites prédéfinis (MCP2, MCP5, MTP5+++) 74

75 Conclusion Faible coût, accessibilité, bonne tolérance Mode B couplé au mode Doppler Sensibilité de l échographie : information complémentaire à la clinique et aux radiographies standard. o o Plus sensible que la clinique pour la détection des synovites Plus sensible et plus précoce pour la recherche des érosions que les radiographies standard Définitions des lésions élémentaires consensuelles Scores validés (reproductibilité, sensibilité au changement) o Synovites : PDUS 12 ou 14 articulations? o Ténosynovites : score de l OMERACT Standardisation de l examen échographique ++ 75

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