Polyarthrite rhumatoïde (PR) en rémission sous anti-tnf alpha. Évolution après interruption du traitement anti-tnf

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1 Revue du Rhumatisme 76 (2009) Article original Polyarthrite rhumatoïde (PR) en rémission sous anti-tnf alpha. Évolution après interruption du traitement anti-tnf Effect of discontinuing TNF alpha antagonist therapy in patients with remission of rheumatoid arthritis Olivier Brocq a,b,, Elodie Millasseau a, Christine Albert a, Christian Grisot a, Philippe Flory a, Christian-Hubert Roux a, Liana Euller-Ziegler a a Service de rhumatologie, hôpital l Archet-1, CHU de Nice, université de Nice Sophia-Antipolis, Nice, France b Service de rhumatologie, hôpital princesse Grace de Monaco, boulevard Pasteur, Monaco, Monaco Accepté le 14 novembre 2008 Disponible sur Internet le 12 mai 2009 Résumé Objectif. Analyser le délai de rechute après l arrêt de l anti-tnf alpha chez des polyarthrites rhumatoïdes (PR) en rémission. Méthodes. Parmi 304 PR sous anti-tnf alpha, nous avons stoppé l anti-tnf chez les patients en rémission (DAS 28 < 2,6) pendant plus de six mois sans recours aux AINS, ni à une corticothérapie supérieure à 5 mg/j, tout en poursuivant un éventuel traitement de fond classique. En cas de rechute (DAS 28 > 3,2), l anti-tnf précédent était réintroduit. Résultats. Vingt et un patients ont été inclus, d âge moyen 61 ans, avec une ancienneté de la maladie de 11,3 années et une durée moyenne de rémission de 19,2 mois. Deux étaient sous infliximab, cinq sous adalimumab et 14 sous étanercept. Quatorze sur 21 prenaient un traitement de fond classique en association. À six mois, neuf patients sur 20 étaient toujours en rémission. À 12 mois, 15 des 20 patients avaient rechuté (en moyenne à 14,7 semaines). Dans le groupe «rémission persistante», trois des cinq patients prenaient un traitement de fond classique contre 11 sur 15 dans le groupe «rechute». Les patients en rémission persistante avaient été traités par anti-tnf depuis plus longtemps, 56 mois versus 35 mois dans le groupe «rechute» (p = 0,012) et étaient en rémission depuis plus longtemps, 35 versus 14,5 mois (p = 0,04). Après reprise de l anti-tnf, les patients étaient de nouveau en rémission en moins de deux mois dans 13 sur 15 cas. Conclusion. L arrêt de l anti-tnf a été suivi d une rechute dans 75 % des cas à 12 mois, mais tous répondent à la reprise de l anti-tnf Société Française de Rhumatologie. Publié par Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés. Mots clés : Polyarthrite rhumatoïde ; Rémission ; Anti-TNF Keywords: Rheumatoid arthritis; Remission; TNF antagonist 1. Introduction L objectif d obtenir une rémission dans la polyarthrite rhumatoïde (PR) paraît maintenant tout à fait possible. En effet, les progrès dans la prise en charge thérapeutique sont majeurs [1] grâce notamment aux biothérapies, les anti-tnf étant les premiers de cette catégorie [2 4]. Cet objectif est plus facile à Ne pas utiliser, pour citation, la référence française de cet article, mais sa référence anglaise dans le même volume de Joint Bone Spine (doi: /j.jbspin ). Auteur correspondant. Adresse obrocq@chpg.mc (O. Brocq). obtenir pour des PR débutantes [1] que pour des PR anciennes. Le pourcentage de patients en rémission varie de 7 à 25% pour les traitements de fond classique classiques, de 21 à 49 % pour l association méthotrexate et anti-tnf [5]. Une fois la rémission obtenue se pose la question du maintien ou non du traitement. La dose de l anti-tnf peut également être réduite avant son arrêt complet [6]. Dans le cadre des PR anciennes qui ont bénéficié d un traitement par anti-tnf, l obtention d une rémission est possible. C est pourquoi nous avons analysé les facteurs de risque et le délai de rechute après l arrêt des anti- TNF chez des PR en rémission prolongée depuis plus de six mois ainsi que la réponse à la reprise thérapeutique en cas de rechute /$ see front matter 2009 Société Française de Rhumatologie. Publié par Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés. doi: /j.rhum

2 O. Brocq et al. / Revue du Rhumatisme 76 (2009) Méthodes 2.1. Patients Entre août 1999 et juin 2005, nous avons analysé 442 patients sous anti-tnf dont 304 PR (respectant les critères ACR) [7], 92 spondylarthrite ankylosante (SPA) et 46 rhumatisme psoriasique (RP) [8]. De notre cohorte de 304 PR sous anti-tnf (étanercept, infliximab ou adalimumab), nous avons individualisé les PR en rémission avec un DAS 28 inférieur à 2,6 [9]. Les PR devaient rester en rémission après l arrêt des AINS et réduction de la posologie de prednisone jusqu à une dose inférieure ou égale à 5 mg/j, respectant ainsi les recommandations de la Société française de rhumatologie (SFR) en cas de rémission [6]. La dose de prednisone et de traitement de fond classique devait être stable dans les six mois précédents l arrêt de l anti-tnf. Les patients n avaient pas d antécédent de rechute lors d un précédent arrêt de l anti-tnf (par exemple lors d une intervention chirurgicale). Les patients étaient informés de leur participation à cette étude afin de donner leur accord Interruption du traitement La dose d anti-tnf quelle soit classique (3 mg/kg par perfusion pour infliximab, 50 mg/semaine pour étanercept, 40 mg toutes les deux semaines pour adalimumab) ou réduite avant l arrêt devait être stable pendant au moins six mois avant son arrêt définitif. Si la rémission persistait au-delà de six mois (à deux visites successives), l anti-tnf était stoppé brutalement. En cas d association, la dose de traitement de fond classique et/ou de prednisone, n était pas modifiée après l arrêt de l anti- TNF L évaluation initiale À l inclusion, nous avons effectué un examen clinique, comprenant les données permettant le calcul du DAS 28, un questionnaire HAQ, des examens biologiques : dosage du facteur rhumatoïde (FR) et des anticorps antipeptide citrulliné (anti-ccp), de la vitesse de sédimentation à la première heure (VS), de la C réactive protéine (CRP), des examens radiographiques des mains et des pieds. Une échographie des mains (face dorsale et palmaire des poignets, MCP, IPP et IPD du deuxième au cinquième doigt) a été effectuée par un même opérateur sur un appareil de type Technos Esaote. Le matériel comportait une sonde barrette de haute fréquence de 13,5 MHz et un mode Doppler Energie. Les définitions échographiques utilisées ont été celle de l Omeract [10], le score Doppler et score mode B des synovites proposé par Szkudlarek a été utilisé dans cette étude afin de mettre en évidence une activité inflammatoire de la synovite (synovite chaude) ou une absence d activité inflammatoire (synovite froide) [11]. La liste des items étudiés comprenait également l ancienneté de la PR, le nombre de traitement de fond classique et d agents biologiques tentés, l ancienneté du traitement anti-tnf, la valeur du DAS 28 avant l introduction de l agent anti-tnf, l ancienneté de la rémission Le suivi Après avoir arrêté le traitement par anti-tnf, nous suivions les patients tous les mois avec un examen clinique, un dosage de la VS, de la CRP et un calcul du DAS 28. En cas de rechute définie par un DAS 28 supérieur à 3,2 [9], nous reprenions immédiatement l anti-tnf précédent à la même posologie, pour noter ensuite le délai de mise en rémission. La posologie du traitement de fond classique ou de la prednisone n était pas modifiée. Des examens radiographiques de contrôle à un an étaient prévus pour les patients toujours en rémission L analyse statistique A été réalisée avec les tests de Student et de Wilcoxon Mann- Whitney pour les variables quantitatives et de Fisher pour les variables qualitatives. 3. Résultats Les 304 PR(247 F + 57 H, âge moyen 58 ans) identifiées entre août 1999 et juin 2005 étaient toutes traitées par un premier anti- TNF (étanercept 157 fois, infliximab 104 fois, et adalimumab 43 fois) et dans 91 cas par un second anti-tnf dans le cadre d un switch (étanercept 53 fois, infliximab sept fois, et adalimumab 31 fois). Vingt et un patients étaient retenus en septembre 2006 comme étant en rémission selon les critères définis ci-contre (DAS 28 < 2,6 à six mois d intervalle, sans AINS et avec une dose de prednisone 5 mg/j). Cinq patients avaient été préalablement exclus pour antécédent de rechute à l arrêt de l anti-tnf et deux patients ne souhaitaient pas participer à l étude, ce qui portait le chiffre total à 28 patients en rémission (9,2 %) (Fig. 1). Ces 21 patients (13 F et 8 H) étaient âgés en moyenne de 61 ans (27 82 ; SD : 13,7), l ancienneté de la maladie était de 11,3 années (3 33 ; SD : 7,6) et la durée moyenne de rémission était de 19,2 mois (6 67 ; SD : 14,8). Deux étaient sous infliximab, cinq sous adalimumab et 14 sous étanercept. Le nombre moyen de traitement de fond classique et d anti-tnf antérieurs était respectivement de 2,8 et 1,1. Sept patients étaient sous anti-tnf en monothérapie tandis que 14 prenaient un traitement de fond classique en association (méthotrexate, 12 fois Fig. 1. Polyarthrite rhumatoïde en rémission.

3 636 O. Brocq et al. / Revue du Rhumatisme 76 (2009) Tableau 1 Caractéristiques des patients. Moyenne (écarts-types) Extrêmes Âge 61 (13,66) Femmes (%) 61,9 Durée de la maladie 11,29 (7,61) 3 33 FR+ (%) 60 Anti-CCP+ (%) 53 DAS 28 avant anti-tnf 5,99 (1) 4,81 8,28 HAQ 0,47 (0,58) 0 1,63 Durée rémission (mois) 19,24 (14,53) 6 67 Durée anti-tnf avant arrêt (mois) 40,33(16,83) Nombre anti-tnf 1,14 (0,36) 1 2 Nombre traitement de fond classique 2,76(1,51) 1 5 Anti-TNF monothérapie (%) 33 avec une dose moyenne de 10,4 mg/semaine ou leflunomide, deux fois à 10 mg/j) (Tableau 1, Fig. 2). La dose de prednisone était pour trois patients de 5 mg/j, 2 mg/j et 1 mg/j, tandis que les 18 autres étaient sans prednisone (Fig. 2). La dose d étanercept était de 50 mg/semaine pour sept patients (cinq recevaient deux injections à 25 mg/semaine et deux recevaient une injection à 50 mg/semaine) et de 25 mg/semaine pour sept patients. La dose d adalimumab était de 40 mg pendant 15 jours pour quatre patients et de 40 mg pendant 21 jours pour un patient. La dose d infliximab était de 3 mg/kg pendant huit semaines en perfusion pour deux patients (Fig. 2). La dose d anti-tnf était stable durant les six mois précédents l arrêt du traitement. À trois mois, nous avons constaté huit rechutes sur 20 patients analysés du fait d un décès précoce chez l un deux. À six mois, nous avons constaté 11 rechutes sur 20 patients. À neuf mois, nous avons constaté 14 rechutes sur 20 patients. À 12 mois, nous avons constaté 15 rechutes sur 20 patients (Fig. 2 et 3). Parmi les 15 patients en rechute, 11 (73 %) avaient un traitement de fond classique associé et quatre étaient en monothérapie. Parmi les Fig. 3. Courbe de «survie» des patients restant en rémission après l arrêt des anti-tnf. cinq patients qui restaient en rémission, trois (60 %) avaient un traitement de fond classique associé (infliximab deux fois et étanercept un fois) et deux étaient en monothérapie (étanercept et adalimumab) (Fig. 2). L analyse à 12 mois ne montrait pas de différence significative entre les patients avec et sans traitement de fond classique (p = 0,6). À 12 mois, 15 des 20 patients avaient rechuté avec un délai moyen de 14,7 semaines (SD : 11,6). Le DAS 28 moyen de rechute était de 3,63. Douze patients avaient un DAS 28 inférieur à 5,1 et trois un DAS 28 supérieur à 5,1 lors de la rechute. Les items du DAS 28 permettant de conclure à une rechute comprenaient à chaque fois une variation de la VS ou du nombre d articulation gonflée. Les patients qui restaient en rémission persistante avaient été traités par anti-tnf depuis plus longtemps, 56 mois versus 35 mois dans le groupe «rechute» (p = 0,012, IC : 5,3 37,4) et étaient en rémission depuis plus longtemps 35 mois versus 14,5 mois (p = 0,04). Le sexe masculin semblait être un facteur de rechute (sept sur huit ont rechuté à 12 mois). La présence de FR positif au moment de l arrêt de l anti-tnf était plus fréquente dans le groupe en «rémission prolongée» (4/5 vs 7/15). En revanche, l âge («rémission» : Fig. 2. Évolution après l arrêt des anti-tnf et après reprise du même anti-tnf si rechute.

4 O. Brocq et al. / Revue du Rhumatisme 76 (2009) Tableau 2 Principaux résultats. Sous-groupe à 1 an Rechute Rémission Statistique 20 patients 15 5 Âge 59,7 61,4 0,8 Sexe 69 % 86 % 0,6 FR+ 50 % 80 % 0,3 Anti-CCP+ 54 % 33 % 1 Nombre traitement de fond classique 2,6 3,6 0,2 antérieur Nombre anti-tnf antérieur 1,13 1,20 0,8 Durée maladie 11,5 11,6 0,7 DAS 28 avant arrêt anti-tnf 5,82 6,35 0,35 HAQ 0,4 0,58 0,3 Anti-TNF + traitement de fond 11/15 3/5 0,6 classique Durée anti-tnf (mois) ,012 Durée de la rémission 14,5 35 0,04 61,4, «rechute» 59,7), la positivité des anti-ccp («rémission» : un tiers, «rechute» sept sur 13, non fait dans quatre cas), la sévérité (DAS 28 «rémission» : 6,32, «rechute» : 5,82) et la durée de la PR («rémission» : 11,6 ans, «rechute» : 11,5 ans) n étaient pas des facteurs prédictifs (aucune différence significative, Tableau 2). L analyse du HAQ qui était en moyenne à l inclusion de 0,47 (0 à 1,63, écart-type : 0,58) ne montrait à 12 mois aucune différence entre le groupe rechute (15 patients) : 0,4 et le HAQ du groupe rémission (cinq patients) : 0,58 (p = 0,286) (Tableau 2). La rapidité avec laquelle les patients étaient mis en rémission n était pas non plus un facteur de maintien en rémission prolongée à l arrêt de l anti-tnf (p = 0,9). L analyse échographique n a pu être effectuée que pour 12 patients. Ils n avaient pas de synovite chaude à l échographie des mains lors de l inclusion. Neuf présentaient une synovite froide ; à 12 mois, trois étaient toujours en rémission tandis que six avaient rechuté. Trois n avaient aucune synovite ; à 12 mois, un était en rémission et deux avaient rechuté. Il n y avait pas de différence entre les deux groupes. Le délai moyen de rechute était de 23 semaines pour les patients avec synovite froide en échographie contre 20 semaines pour les patients sans synovite échographique. Parmi les 14 patients sous étanercept, les sept patients ayant une dose de 25 mg/semaine avaient rechuté en moyenne à sept semaines mais deux étaient toujours en rémission dont un avec traitement de fond classique ; tandis que ceux qui étaient à une dose de 50 mg/semaine rechutaient en moyenne à 17 semaines (différence non significative : p = 0,46). Notons toutefois que les patients qui étaient à 25 mg/semaine avaient dans trois cas un traitement de fond classique associé et que les patients à 50 mg/semaine avaient un traitement de fond classique associé quatre fois. Chez les patients en rechute, après reprise du même anti-tnf, à la même posologie, les patients étaient de nouveau en rémission (en moins de deux mois dans 13 cas sur 15). Le délai moyen de retour en rémission était de 5,6 semaines (1 20) (Fig. 2). Les doses de traitement de fond classique et/ou de prednisone n étaient pas modifiées. Sur cinq patients qui restaient en rémission à un an, nous n avons constaté aucune progression radiologique pour quatre patients et une aggravation d une érosion déjà présente pour une patiente. Un patient de 80 ans est décédé un mois après l arrêt d étanercept d un infarctus du myocarde. Ce patient étant diabétique hypertendu et consommateur de tabac, la probabilité pour que l arrêt de l anti-tnf soit responsable de l infarctus nous paraît faible. Nous n avons pas observé d autres effets indésirables notables au cours du suivi. 4. Discussion Notre étude sur l arrêt des anti-tnf dans les PR anciennes en rémission comportait des biais. Tout d abord nous n avons pu inclure que 21 patients sur 28 qui présentaient les critères d inclusion, soit 9,2 % de PR en rémission sur les 304 initiales. La situation de rémission chez des PR anciennes sous anti-tnf est assez rare allant de 7 % pour Wolfe et al. [3] à 24 % pour Mancarella et al. [4]. Nous avions par ailleurs décidé d arrêter l anti-tnf que si les patients restaient en rémission après l arrêt des AINS et réduction de la posologie de prednisone jusqu à une dose au moins égale à 5 mg/j, comme il est recommandé par la SFR [6]. Certains patients étaient sous anti-tnf en monothérapie, d autres associés à un traitement de fond classique. Certains patients avaient une dose réduite d anti-tnf avant son arrêt. Toutes ces données qui sont hétérogènes rendent les résultats et l analyse statistique discutables. Cependant, cette situation de rémission sous anti-tnf chez des PR anciennes est une situation que nous rencontrons en pratique quotidienne où se pose alors la question de l arrêt ou du maintien des anti-tnf. Nos résultats montraient que dans 75 % des cas les patients rechutaient à 12 mois, mais avec une réponse de nouveau favorable lorsque l anti-tnf précédent était réintroduit. Nous avons mis en évidence comme facteur prédictif de rémission prolongée à l arrêt une durée de rémission prolongée et de traitement par anti-tnf prolongée. Dans la littérature, l arrêt d un anti-tnf chez des PR anciennes en rémission a été étudié par le registre allemand (Rabbit) qui rapportait pour 2561 patients, à 12 mois, une cohorte de 24 patients en rémission qui étaient inclus pour l arrêt. Le taux de rechute à trois mois était de 26 %, à six mois de 55 % et à 12 mois de 65 %. Les six patients qui restaient en rémission à 12 mois étaient tous avec un traitement de fond classique [12]. Le maintien en rémission prolongée paraît donc être facilité par un traitement de fond classique associé, ce que nous n avons pas observé dans notre étude. À l opposé, l étude Best [13] qui analyse les PR récentes, montrait que l association méthotrexate plus infliximab (groupe 4) permettait après trois et quatre ans le maintien en rémission de 50 % des patients malgré l arrêt de l infliximab tout en maintenant le méthotrexate. Seulement 17 % des patients avaient pu arrêter toute thérapeutique [14]. Les deux autres anti-tnf ont été utilisés également dans le cadre des PR récentes et ont pu montrer les mêmes résultats [14,15]. Même dans le cas des PR récentes, le maintien du méthotrexate permet d allonger la durée de rémission après l arrêt de l anti-tnf [13]. Notons également

5 638 O. Brocq et al. / Revue du Rhumatisme 76 (2009) que le taux de rémission sous anti-tnf dans les PR récentes est supérieur à celui obtenu dans le cas des PR anciennes. Une autre étude concernant les PR en rémission aborde la question de la réduction de la posologie d étanercept à demie dose. Cent cinq PR sous étanercept et méthotrexate étaient en rémission depuis plus de six mois et randomisées en deux groupes à 25 mg versus 50 mg/semaine. Les auteurs observaient qu à six mois 73 % des patients étaient toujours en rémission à 25 mg/semaine [16]. La forte proportion de patient en rémission sous étanercept dans notre étude (14 sur 21) peut être expliquée en partie par le fait que plus de la moitié des PR étaient traitées par étanercept en première intention, 157 fois sur 304 [8]. Dans notre étude, sept des 14 patients sous étanercept étaient déjà sous 25 mg/semaine avant l arrêt. Nous n avons pas observé de différence significative sur la durée du maintien de la rémission entre le groupe 25 et 50 mg/semaine. Le nombre de patients était d une part trop faible, par ailleurs, l association ou non avec un traitement de fond classique compliquait l analyse. Il paraît cependant logique de penser qu il est préférable de baisser la posologie avant d arrêter totalement l anti-tnf ; cette notion peut être également adaptée en fonction de l association ou non à un traitement de fond classique, comme dans notre étude. La SFR a proposé, en cas de rémission, de commencer par baisser puis d arrêter les AINS et la corticothérapie. Dans le cas de la corticothérapie, il est parfois difficile de baisser la dose en dessous de 5 mg/j. Si la rémission persiste, il est possible de réduire la posologie de l anti-tnf ou du traitement de fond classique. Nous pensons qu il faut baisser l un ou l autre des deux traitements et non pas les deux en même temps. Rien ne permet aujourd hui de dire s il faut commencer par l un ou par l autre. Cependant, le risque théorique d effets secondaires paraissant plus important sous anti-tnf, il paraît plus logique de commencer par baisser la posologie de ce dernier. Chaque palier de baisse pourrait être tous les six mois. Concernant le traitement de fond classique insuffisamment efficace avant la mise en route de l anti-tnf, il est possible que ce dernier puisse empêcher une rechute de la maladie lorsque le DAS 28 est faible (< 2,6) alors même qu il n avait pas contrôlé une maladie très active avec un DAS 28 supérieur à 5,1. Il nous paraît utile dans le futur de conduire des essais contrôlés sur l adaptation de la posologie des traitement de fond classique et des anti-tnf en cas de rémission dans la PR. La recherche de facteurs prédictifs de rémission a surtout été étudiée dans les PR récentes [4,17,18]. Sont identifiés d après ces études un DAS plus faible, la négativité du FR et la négativité des anticorps anticitrulline. Dans notre étude qui concernait des PR anciennes, aucun facteur n a été observé en dehors d une tendance à la présence d un FR positif plus fréquent dans le groupe rémission persistante. Cela doit être nuancé par le faible nombre de patient et par le fait que le dosage du FR a été réalisé au moment de l arrêt de l anti-tnf et non pas au moment du début de la maladie. Une évaluation radiologique paraît également importante [18,19] afin par exemple de savoir s il y a ou non une aggravation radiologique en cas d arrêt des anti-tnf. Dans notre étude, seulement cinq patients étaient toujours en rémission à un an, avec un patient ayant une aggravation radiologique d une lésion préexistante. L analyse échographique et/ou IRM [20] pour définir un état de rémission est certainement intéressante dans cette situation. Ces examens pourraient contribuer à l avenir à la décision d arrêt thérapeutique ou non, en fonction de la présence ou non de synovite infraclinique ce qui pourrait être une définition ultime d une véritable rémission [20]. Notre étude ne permet pas de répondre à cette question. Notons par ailleurs que l arrêt de l anti-tnf, quel que soit sa raison, n est pas toujours suivi de rechute au moins dans les premiers mois suivant l interruption thérapeutique [21]. En conclusion, à 12 mois de l arrêt, 75 % des PR sont en rechute. Mais toutes répondent de nouveau à l anti-tnf précédent. Il est probablement intéressant de maintenir un traitement de fond classique lorsque l on l arrête l anti-tnf. Dans notre étude, il existe une tendance pour un maintien en rémission prolongée, en cas d ancienneté du traitement anti-tnf et de rémission prolongée avant l arrêt de l anti-tnf. Enfin l arrêt de l anti-tnf en cas de rémission prolongée peut être justifié également en raison d effets secondaires possibles à long terme des anti-tnf, même si les résultats actuels sont rassurants [22,23]. Conflits d intérêts Les auteurs ne déclarent aucun conflit d intérêts. Références [1] Sokka T, Mäkinen H, Puolakka K, et al. Remission as the treatment goal the FIN-RACo trial. Clin Exp Rheumatol 2006;24(6 Suppl 43):S74 6. [2] Ichikawa N, Yamanaka H. Maintenance therapy for rheumatoid arthritis after remission following successful treatment using biologics. Nippon Rinsho 2007;65: [3] Wolfe F, Rasker JJ, Boers M, et al. Minimal disease activity, remission, and the long-term outcomes of rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum 2007;57: [4] Mancarella L, Bobbio-Pallavicini F, Ceccarelli F, et al. GISEA group. Good clinical response, remission, and predictors of remission in rheumatoid arthritis patients treated with tumor necrosis factor-alpha blockers: the GISEA study. 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