Research in Immunology and Cancer: Bordeaux Platform. Isabelle Pellegrin / Patrick Blanco CHU de Bordeaux.

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1 Research in Immunology and Cancer: Bordeaux Platform. Isabelle Pellegrin / Patrick Blanco CHU de Bordeaux.

2 Le GRIC au service de la Recherche translationnelle Hôpital UMR CNRS 5164 EPST GRIC DRCI Labo d'immunologie Pôle de Biologie Pathologie Essais cliniques Recherche clinique Recherche translationnelle Recherche fondamentale

3 Groupe de Recherche Clinique en Immunologie (GRIC): son fonctionnement. Structure du Pôle de Biologie et Pathologie du CHU de Bordeaux, autofinancée Localisée dans le laboratoire d Immunologie-Immunogénétique, Groupe Hospitalier PELLEGRIN Mise en place: Avril 29 Coordonnateur Médical: Isabelle Pellegrin Responsable Opérationnel: Céline Cognet

4 Groupe de Recherche Clinique en Immunologie (GRIC): ses missions. Aide à la conception de projets dans le domaine de l immunologie et de manière multidisciplinaire. Evaluation budgétaire en lien avec cellule recherche. Respect des règles éthiques en lien avec le service juridique transfert de la DRCI. Réalisation technique. Rendu des résultats et aide à interprétation.

5 Groupe de Recherche Clinique en Immunologie (GRIC) Activité Promotion Année Titre Projet Spécialité Collaboration Scientifique Labo Immuno/ CNRS 5164 (PI ou co-pi) Analyses Valorisation AOI SIDACTION 21 ACTHIV Infectieux VIH OUI Cytométrie en Flux + tétramères, EliSpot, transcriptomique, Elisa Wittkop L, et al. J Infect Dis 213;27(4): AOI 21 ALTADIH Medecine Interne OUI Cytométrie en Flux, Elisa Picat MQ, et al.bmc Immunol. 214 Mar 12;15:13 AOI 21 IMMUNOTI Medecine Interne (adulte/enfant) OUI Cytométrie en Flux, Elisa PHRC 211 CYPREANE Allergologie Cytométrie en Flux PHRC-IR 211 PROTEOMAP Gynécologie Luminex AOI 212 I-GRAPA Hématologie OUI Cytométrie en Flux financement industriel financement industriel 213 CIADIS Immunologie/ Maladies Infectieuses 213 CXC-LUPUS Immunologie/UMR 5164 OUI Cytométrie en Flux, Elisa OUI Cytométrie en Flux, Elisa, luminex Le Marec F1, Int WHO 214

6 Groupe de Recherche Clinique en Immunologie (GRIC) Activité 214 Promotion Année Titre Projet Spécialité Collaboration Scientifique Labo Immuno/ CNRS 5164 (PI ou co-pi) Analyses Valorisation AOI + co-financement industriel 214 EVER-CMV Transplantation/Néphrologi e OUI Cytométrie en Flux, EliSpot AOI + co-financement industriel 214 IMMUNO- SEP Neurologie Cytométrie en Flux + pentamères, EliSpot PHRC-IR 214 INFIM Maladies Infectieuses OUI Cytométrie en Flux PHRC 214 CLOPUS Medecine Interne OUI Cytométrie en Flux, transcriptomique, Elisa PHRC 214 ANEMIL Medecine Interne OUI Cytométrie en Flux AOI 214 HIPPIE Cardiologie Cytométrie en Flux, Elisa PHRC-IR 214 RAID Rhumatologie Elisa, Immuno-fluorescence PHRC-K instructi on PD-1 Cancérologie OUI Cytométrie en Flux, Elisa AOI + Cancéropôle 214 Cryo-immuno Cancérologie OUI Cytométrie en Flux, Elisa, Elispot

7 Le Groupe de Recherche Clinique en Immunologie (GRIC) en action. Hôpital UMR CNRS 5164 EPST GRIC Labo d'immunologie Pôle de Biologie Pathologie Autoimmunity: systemic lupus erythematosus

8 SLE pathogenesis Platelets Plasmacytoid DC Immune complexes Virus Autoantibodies Neutrophils IFN-alpha Autoreactive B cells BLyS Myeloid APCs IL-21/CD4L?? DNA-containing bodies Follicular helper T cells

9 TFH and autoimmunity IL-12 MICE Roquin mutation BXSB.Yaa model Aberrant TFH response TFH expansion Yu et al. Nature.27 Bubier at al. PNAS.29 Increased proportion of circulating CXCR5+ICOS+PD1+ in severe SLE Simpson et al. A&R.21 Increased IL-21 and CXCL13 in SLE sera correlates to SLEDAI Terrier et al. J Rheumatol.212 Targeting TFH generation/activation or IL-21 improves the disease Herber et al. J Immunol 27 Odegard et al. J Exp Med 28 CXCR5+PD1+ cells correlate to plasma cells, ANA and SLEDAI Increased CXCR5+TFH correlates to disease activity in dermatomyositis HUMAN He et al. Immunity. 213 Morita et al et al. Immunity. 211

10 iso CD14 HLA-DR OX4L + (%) Blood Myeloid APCs from SLE patients constitutively express OX4L GRIC Gated to CD11c + DR asle Gated to CD11c + HLA-DR + D *** *** *** 1 CD11c isle HD N=15 SLE N=37 SSc N=13 RA N= HD iso C. Jacquemin et al. Immunity. In revision. 3.8 OX4L. % in CD11c + DR ** * OX4L ICOSL GITRL 4-1BBL

11 OX4L + in CD11c + DR + (%) OX4L + in CD11c + DR + (%) OX4L + (%) OX4L + (%) OX4L expression on blood myeloid APCs correlates to disease activity GRIC / Hospital Adult SLE N=69 Pediatric SLE N=38 5 *** *** ** 25 2 ** * HD n=16 isle n=38 asle n=31 HD n=14 isle n=23 asle n= R=.37 P=.17 n = R=.56 p=.89 n= SLEDAI SLEDAI

12 none OX4L none OX4L OX4 signaling induces naïve and memory CD4+ T cells to upregulate TFH-related genes. CNRS Naïve T Memory T acd3/cd28 Naïve /memory Th + sox4l Activated Th cells Nanostring technology

13 CCR7 ICOS CD4L IL-21 CNRS OX4 signaling induce naïve and memory CD4+ T cells to differentiate into TFH. Naïve T cells Memory T cells acd3/cd28 Naïve /memory Th + sox4l CXCR5 (-) + IL OX4L IL-12 + OX4L (-) + IL OX4L IL-12 + OX4L CXCR Activated Th cells CXCR CXCR Flow cytometry

14 OX4L + in CD11c + DR + (%) CXCR5 CXCR5 The frequency of Tfh cells positively correlates with the frequency of OX4L+CD11c+ cells in SLE GRIC Gated to CD45RA +.. Gated to CXCR5 + CD45RA - asle isle HD HD CD45RA 99.9 ICOS R=.69 p=.1 n= ICOS + in CXCR5 + CD4 + T (%)

15 OX4L + in CD11c + DR + (%) CXCR3 The frequency of Th subsets do not correlate with the frequency of OX4L+CD11c+ cells in SLE GRIC Gated to CD3 + CD4 + CD45RA - CXCR5 - Th1 Th2 Th17 CCR6 2 R= p=.1 n= R= p=.81 n= R= p=.67 n= Th1 in CD3 + CD4 + CD45RA - (%) Th2 in CD3 + CD4 + CD45RA - (%) Th17 in CD3 + CD4 + CD45RA - (%)

16 Autoimmunity // Cancer To block IFN-alpha in SLE Platelets Immune complexes Plasmacytoid DC Virus Versus To give IFN-alpha in Cancer Autoantibodies To block IL21 in SLE Versus Neutrophils To give IL21 in cancer To block Ox4Lin SLE Versus IFN-alpha To give Ox4 agonist in cancer Autoreactive B cells BLyS Myeloid APCs IL-21/CD4L OX4L DNA-containing bodies Follicular helper T cells

17 Le CRB-BBS au service de la Recherche translationnelle EPST CLINICIENS- CHERCHEURS INDUSTRIE PROJET SCIENTIFIQUE DRCI RBM / RSC / RNI Promotion: O/N Normes accréditation biologie Cellule Recherche GUICHET UNIQUE Pôle Biologie Pathologie faisabilité, devis analytique + Devis CRB-BBS Normes 969 Bordeaux Biothèques Santé (BBS) CRB Plurithématique PLATEFORME MUTUALISEE PREPARATION ET STOCKAGE GESTION INFORMATIQUE INTEGREE DES CEB CRB Cancer CRB Neuro-Sciences CRB Immuno-infectieux CRB Génétique/Mal.rares CRB Cardio-Thoracique

18 CONCLUSIONS