La tomographie par émission de

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1 Le dossier Indications TEP-TDM dans le cancer du sein réalités en gynécologie-obstétrique # 141_Novembre/Décembre 2009 RÉSUMÉ : Dans cet article, les auteurs présentent les indications actuelles, potentielles, mais aussi les limites de la TEP-TDM en sénologie. Cet examen est performant pour mettre en évidence une récidive d un cancer du sein. La TEP-TDM permet d effectuer le bilan d extension initial d un cancer du sein localement avancé. Pour ce type de tumeur, elle permet dans le même temps de mettre en évidence un envahissement des aires ganglionnaires et de rechercher des métastases à distance. La TEP est toutefois limitée par sa résolution spatiale (aux alentours de 5-6 mm), si bien qu elle ne permet pas la détection de la maladie microscopique ganglionnaire. Pour cette même raison, elle n est pas recommandée pour effectuer la caractérisation d une tumeur mammaire. L information métabolique fournie par cet examen pourrait être utilisée pour évaluer précocement l efficacité d une chimiothérapie (en phase néo-adjuvante ou en phase métastatique). La place de la TEP-TDM dans cette indication est en cours d évaluation. Il en est de même de la valeur pronostique du taux de fixation du F18-FDG. D. GROHEUX, J.L. MORETTI Service de Médecine Nucléaire, Pôle Imagerie Cancérologie PIC, Hôpital Saint-Louis, PARIS. La tomographie par émission de positons (TEP ou PET en terminologie anglo-saxonne pour Positron Emission Tomography, PETScan ) couplée au TDM (TEP- TDM) est à présent facilement disponible sur le territoire français. La TEP- TDM permet de détecter et de localiser avec précision le 18F-FDG (18 Fluorodésoxyglucose). Ce radiopharmaceutique s accumule dans la plupart des tissus néoplasiques car les cellules cancéreuses présentent le plus souvent une surexpression des transporteurs du glucose (notamment Glut 1) et une augmentation de la synthèse des enzymes glycolytiques. Phosphorylé par les hexokinases I et II, le 18F-FDG ne peut pas poursuivre la glycolyse (le fluor empêche la transformation en fructose) et il reste ainsi piégé au sein de la cellule. La fixation du 18F-FDG est plus élevée pour les formes histologiques canalaires que pour les formes lobu- laires ; ces dernières peuvent être source d examen faussement négatif. Il existe une corrélation entre le grade histologique et l intensité de la fixation cellulaire du 18F-FDG. Les corrélations entre le statut hormonal (récepteurs à l estrogène et récepteurs à la progestérone), le statut P53 ou la surexpression c-erbb2 avec la fixation du 18F-FDG ont été étudiées, mais les résultats sont divergents. A l avenir, d autres radiopharmaceutiques que le 18F-FDG présenteront probablement un intérêt en sénologie. Citons, entre autres, les marqueurs de la prolifération comme la [F-18] fluoro-l-thymidine (FLT), les marqueurs des récepteurs hormonaux comme la 16 α-[f-18] fluoro-estradiol- 17β (FES), les anticorps radiomarqués ciblant le récepteur HER-2/neu. Le fluorure de sodium (FNa), marqueur des métastases osseuses, vient d obtenir l AMM en France. Dans le cadre de cet exposé, nous nous limiterons aux indications de la TEP-TDM au 18F- FDG (18F-FDG TEP-TDM).

2 Le dossier A C B D Indications validées par la majorité des experts 1. Evaluation initiale des tumeurs du sein à risque métastatique élevé Les tumeurs du sein localement avancées présentent un risque élevé d envahissement ganglionnaire régional et de métastases à distance. La TEP-TDM est un examen corps entier performant pour réaliser le bilan d extension initial de ces tumeurs [1]. Evaluation locorégionale La TEP-TDM est complémentaire de l IRM pour montrer l étendue en profondeur (muscles pectoraux) et en superficie (atteinte du mamelon, sein inflammatoire) d une tumeur mammaire (fig. 1). Elle permet de rechercher un envahissement ganglionnaire si le processus tumoral présente une dimension supérieure à la résolution spatiale de la TEP, soit habituellement au-dessus de 5-6 mm (fig. 1). E FIG. 1:Bilan initial d un cancer inflammatoire du sein droit (carcinome canalaire infiltrant, SBR II, RH-, HER 2++). A : image 18F FDG TEP (coupe coronale) montrant la tumeur primitive multicentrique et une hyperactivité du revêtement noire (flèche noire) de la glande mammaire droite. B : image de fusion TEP-TDM correspondante : noter l épaississement et l hypermétabolisme de la peau (flèche blanche). C : image TEP-TDM (coupe axiale) passant par la partie haute du creux axillaire : adénopathies hypermétaboliques de la partie haute du creux axillaire, au-dessus et en avant des vaisseaux axillaires. D : adénopathie plus bas située au sein du creux axillaire associée à une petite adénopathie hypermétabolique en dessous et en dedans du muscle petit pectoral (flèche blanche). E : image TDM sans injection (coupe sagittale) montrant deux petites images ganglionnaires infra-centimétriques de la région interpectorale. F : l image TEP-TDM correspondante montre un hypermétabolisme pathologique au niveau de ces deux petites adénopathies ; noter également l hypermétabolisme de la tumeur primitive. F Pour ces volumes tumoraux, la TEP- TDM permet de rechercher une atteinte des aires ganglionnaires axillaires et des aires extra-axillaires [2, 3]. Les aires ganglionnaires extra-axillaires, régions sus-claviculaires, chaîne mammaire interne) et la partie haute du creux axillaire (étage 3 de Berg) ne sont habituellement pas explorées chirurgicalement. La mise en évidence d un hypermétabolisme pathologique au niveau de ces aires ganglionnaires est une information importante susceptible de guider la thérapeutique locale et notamment d estimer le contourage du volume cible de radiothérapie. Recherche de métastases à distance en cas de tumeur localement avancée En cas de cancer du sein localement avancé, le risque de métastases à distance est important. La TEP-TDM est un examen très efficace pour montrer une

3 atteinte ganglionnaire médiastinale, cervicale ou sous-diaphragmatique, pour rechercher un envahissement pleural, pour mettre en évidence une atteinte d un viscère abdominal (foie, rate, surrénales ). Elle est plus performante que la TDM ou la scintigraphie osseuse pour rechercher des métastases osseuses de forme lytique ou mixte et pour montrer un envahissement ostéomédullaire. Par contre, de nombreux auteurs ont souligné l absence de fixation significative du 18F-FDG au niveau des métastases ostéocondensantes et recommandent donc de compléter l examen 18F-FDG TEP par une scintigraphie osseuse aux bisphosphonates- Tc 99m. Ce manque de sensibilité de la 18F-FDG TEP doit toutefois être relativisé, car bien que non hypermétaboliques, les métastases osseuses ostéocondensantes peuvent être visibles sur les données TDM de l examen TEP-TDM. Par ailleurs, il est probable que les métastases condensantes sans activité significative du 18F-FDG soient en fait peu évolutives. Enfin, rappelons la forte sensibilité de la TEP au 18FNa pour la mise en évidence des métastases osseuses. Concernant les métastases pulmonaires, la 18F-FDG TEP est performante pour détecter les nodules supracentimétriques, mais elle manque de sensibilité pour les petits nodules. Ces petits nodules peuvent parfois être mis en évidence sur les données TDM de l examen TEP-TDM, même si le parenchyme n est pas aussi bien analysable qu en TDM diagnostique standard. Finalement, le grand écueil de la 18F-FDG TEP-TDM est la recherche de localisations secondaires cérébrales. Au total, en conformité avec les recommandations des SOR [4], l examen par 18F-FDG TEP permet de faire le bilan de l invasion locorégionale et métastatique des tumeurs avancées lors du bilan initial d un cancer du sein (Option, niveau de preuve B2). 2. Recherche de récidive Réalisée en raison de l augmentation d un marqueur (CA 15.3 et/ou ACE) ou à cause d un signe d appel clinique ou radioclinique, la 18F-FDG TEP-TDM est un examen très performant pour mettre en évidence la récidive d un cancer du sein. Dans un groupe de 808 patientes, la méta-analyse d Isasi a permis de calculer une sensibilité à 90 % et une spécificité à 87 % [5]. A B C D E F La TEP-TDM est performante pour mettre en évidence les récidives locorégionales au sein de la paroi thoracique (notamment au niveau des muscles pectoraux), à hauteur du creux axillaire et au niveau des aires ganglionnaires extra-axillaires (fig. 2). A distance, les performances de la 18F- FDG TEP-TDM sont similaires à celles décrites pour la recherche de métastases lors du bilan initial des tumeurs localement avancées (fig. 2 et 3). FIG. 2:Récidive loco-régionale et métastatique chez une patiente ayant été traitée pour un carcinome canalaire infiltrant triple négatif du sein gauche. En haut, coupe coronale passant par le creux axillaire (A : image 18F FDG TEP ; B : image TDM sans injection ; C : image de fusion correspondante) : noter les adénopathies hypermétaboliques des creux axillaires gauches et les foyers hypermétaboliques médiastinaux à droite du segment 1 de l aorte. En bas, coupe coronale passant plus en arrière au niveau du médiastin (D : image 18F FDG TEP ; E : image TDM sans injection ; F : image de fusion) : noter l adénomégalie hypermétabolique sous-carénaire, les adénopathies hypermétaboliques en situations péribronchiques et périhilaires et les métastases hypermétaboliques du rachis dorsal. A FIG.3:Recherche de récidive chez une patiente traitée pour un cancer du sein 4 années auparavant et présentant une augmentation de l ACE et des marqueurs hépatiques. L examen montre un hypermétabolisme pathologique de l ensemble du foie en faveur d une infiltration secondaire (A : image TDM sans injection [coupe axiale] ; B : image de fusion TEP-TDM correspondante). B

4 Le dossier Ainsi, en conformité avec les recommandations actuelles établies par les experts des SOR [4], l examen par 18F- FDG TEP doit être proposé en cas de suspicion de récidives locales ou métastatiques (Option, niveau de preuve A). Indications potentielles 1. Evaluation thérapeutique En 2005, les experts des SOR préconisaient d effectuer des études prospectives multicentriques et comparatives, pour l évaluation de la chimiothérapie néo-adjuvante et pour l évaluation de la maladie résiduelle. Depuis, les résultats de plusieurs études ont été publiés dans des revues internationales [6-9]. D autres travaux sont actuellement en cours. Evaluation d une chimiothérapie néoadjuvante Afin d éviter une toxicité sans bénéfice, il est indispensable de pouvoir évaluer précocement la réponse thérapeutique à une chimiothérapie néoadjuvante. Plusieurs équipes ont montré les bonnes performances de la 18F- FDG TEP dans cette indication [6-11]. Ces équipes ont évalué l efficacité thérapeutique en mesurant la variation de fixation tumorale du 18F-FDG en cours de traitement. Pour cela, les investigateurs ont mesuré un index quantitatif dénommé SUV pour Standardized Uptake Value. Cet index normalisé au poids du patient prend en compte l activité injectée selon la formule suivante : SUV = Concentration du traceur (kbq/ml) Activité injectée Poids du patient [ ] Plus la tumeur est fixante et présente une activité proliférative importante, plus la valeur de son SUV est élevée. Une diminution du SUV entre l examen TEP préthérapeutique et un second examen effectué en cours de traitement, lorsqu elle atteint un seuil significatif, est en faveur d une bonne efficacité thérapeutique. Ainsi, plusieurs équipes ont démontré qu il était possible de prédire l efficacité (ou au contraire l inefficacité) du traitement dès la fin de la première cure de chimiothérapie [7, 9-11]. Les valeurs seuils de variation de SUV proposées par ces différentes équipes pour séparer au mieux les répondeurs des non répondeurs, n étaient toutefois pas les mêmes [7, 9-11]. Par ailleurs, pour Rousseau et al. [6], il serait préférable d effectuer la 18F- FDG TEP d évaluation à 2 cures alors que pour McDermott et al. [8], il semblerait que ce soit plutôt l examen à 3 cures qui soit le plus pertinent. Le délai idéal pour effectuer l évaluation thérapeutique et les valeurs seuils de variation de SUV ne sont donc pas clairement établies. En outre, pour pouvoir mesurer la diminution du SUV en cours de traitement, il est nécessaire que la fixation tumorale préthérapeutique soit élevée [8, 12], ce qui limite l intérêt de cette technique pour les tumeurs initialement peu fixantes. Enfin, la place de la TEP par rapport à l IRM, technique également performante dans cette indication, n a pas été clairement définie. Pour toutes ces raisons, malgré les résultats encourageants, en accord avec les dernières recommandations des SOR, l utilisation de la 18F-FDG TEP pour évaluer la thérapeutique néoadjuvante du cancer du sein ne constitue toujours pas actuellement un standard. Evaluation d une thérapeutique en phase métastatique En phase métastatique, l évaluation de l efficacité de la chimiothérapie par les méthodes d imagerie conventionnelle repose sur la mesure du volume de cibles tumorales, une diminution significative des dimensions entre l examen initial et l examen d évaluation étant en faveur d une réponse favorable (critères RECIST et OMS). Ces techniques fondées sur des mesures sont difficilement applicables lorsqu il s agit d évaluer la réponse au niveau de certains tissus, comme les métastases pleurales, cutanées et osseuses. La 18F-FDG TEP-TDM semble plus performante que le scanner pour apprécier la réponse thérapeutique au niveau de ces tissus, une diminution significative de la fixation du 18F-FDG en cours de chimiothérapie étant synonyme d une bonne réponse thérapeutique (fig. 4). Les examens TEP-TDM permettent, de plus, de corréler l information morphologique fournie par la TDM (par exemple, mesure de la densité du tissu osseux en unités Hounsfield) et l information métabolique fournie par la 18F- FDG TEP (mesure du SUVmax). Ainsi, Tateishi et al. ont démontré qu en cas de bonne réponse thérapeutique, les métastases osseuses du cancer du sein se densifient (augmentation de la valeur des UH) et présentent une diminution significative de leur métabolisme glucidique (diminution du SUV) [13]. Concernant les métastases des tissus mous (métastases ganglionnaires, métastases hépatiques ), les modifications architecturales en cas de réponse favorable ne surviennent que secondairement aux modifications du métabolisme de la cellule cancéreuse. Cela est encore plus marqué lorsqu il s agit d évaluer l efficacité d une thérapeutique ciblée, car ce type de traitement peut entraîner une inactivité des cibles tumorales sans engendrer pour autant de modification significative de leur taille. Puisqu elle fournit une information métabolique, la 18F-FDG TEP est plus utile que les techniques d imagerie

5 A B C D E F FIG.4:Evaluation thérapeutique chez une patiente présentant des métastases cutanées d un cancer du sein. En haut, examen préthérapeutique, coupes axiales passant par la jonction thoraco-abdominale (A : image 18F FDG TEP ; B et C : image TDM sans injection et image de fusion correspondantes) : hypermétabolisme au niveau d épaississements cutanés latéral droit (SUVmax = 3,8) et antérieur (SUVmax = 3,1). En bas, examen réalisé 2 mois plus tard (après la prise d une chimiothérapie orale), coupes axiales correspondant à l évaluation initiale (A : image 18F FDG TEP ; B : image TDM ; C : image de fusion) : diminution de l hypermétabolisme des épaississements cutanés latéral droit (SUVmax = 2,4) et antérieur (SUVmax = 1,9) ; noter l absence de modification morphologique significative sur les données TDM sans injection (images B et E). moindre, parfois ne dépassant pas 30 %. La taille tumorale constitue le principal facteur limitant la sensibilité de la technique ; d autres facteurs comme le type histologique lobulaire ou la présence de protéines MDR peuvent également intervenir. La spécificité n est pas non plus absolue puisqu une captation du 18F-FDG par les fibroadénomes, bien que rare, a déjà été décrite dans la littérature. En conséquence, l utilisation de la 18F-FDG TEP comme une biopsie métabolique d une lésion mammaire demeure un mythe à l heure actuelle. Les experts des SOR recommandent de ne pas utiliser la 18F-FDG TEP pour le diagnostic de malignité des tumeurs mammaires (Standard, niveau de preuve A). 2. Evaluation du statut axillaire d une tumeur de petite taille traitée par chirurgie première conventionnelle pour apprécier la réponse thérapeutique à un traitement ciblé. A l instar de l évaluation de la chimiothérapie néoadjuvante, il est possible en phase métastatique de prédire précocement la réponse thérapeutique grâce au 18F-FDG [14]. Des experts de l EORTC ont tenté de définir des valeurs seuils de diminution du SUV permettant de différencier une réponse métabolique complète d une réponse partielle, d une maladie stable ou d une progression [15]. Ces critères d évaluation n ont pas été validés en sénologie. Ainsi, en accord avec les experts des SOR, si la F18-FDG TEP est certainement un examen prometteur dans l évaluation précoce de la chimiothérapie en phase métastatique, il ne nous est toutefois pas possible de la recommander actuellement en routine clinique. 2. Intérêt pronostique Que ce soit en situation néoadjuvante ou en phase métastatique, plusieurs auteurs ont souligné que le pronostic est inversement corrélé au taux de fixation du 18F-FDG par le tissu tumoral [16, 17]. La place éventuelle que pourrait prendre l examen 18F-FDG TEP comme facteur pronostique nécessite toutefois d être mieux évaluée. Non indications 1. Diagnostic positif du cancer du sein Plus d une vingtaine d études ont évalué la place de la 18F-FDG TEP pour la caractérisation d une lésion mammaire. Les premières publications, effectuées entre 1995 et 2000, ont montré des résultats très encourageants avec des sensibilités proches de 100 %. Le plus souvent, ces études étaient réalisées chez des patientes présentant une volumineuse lésion mammaire. Les travaux plus récents, concernant des tumeurs infracentimétriques, ont retrouvé une sensibilité Les performances de la TEP sont limitées par sa résolution spatiale. L examen ne permet pas de mettre en évidence les micrométastases et les métastases ganglionnaires de petite taille. Dans l étude multicentrique américaine incluant 360 femmes [18], les sensibilités, spécificités, valeurs prédictives positives et valeurs prédictives négatives étaient respectivement de 61 % (54 à 67 % selon les centres d inclusion), 80 % (79 à 81 %), 62 % (60 à 64 %) et 79 % (76 à 81 %). Ces performances sont insuffisantes. Les experts des SOR [4] concluent que la TEP-FDG ne permet pas la détection de la maladie microscopique ganglionnaire (Standard, niveau de preuve B2). La TEP ne peut pas se substituer à l étude du ganglion sentinelle et/ou au curage chirurgical. Toutefois, en dehors d un contexte infectieux, un hypermétabolisme au niveau d un ganglion axillaire est hau-

6 Le dossier tement spécifique de malignité. Pour cette raison, si en dehors des recommandations officielles, la TEP est réalisée pour le bilan d extension initial d une tumeur mammaire de petite taille (ct1 cn0) et qu elle montre un hypermétabolisme au niveau d un ganglion axillaire, il a été proposé de surseoir à l étude du ganglion sentinelle et de programmer d emblée un curage axillaire [19]. Bibliographie 01. VAN DER HOEVEN JJ, KRAK NC, HOEKSTRA OS et al. 18F-2- fluoro-2-deoxy-d-glucose positron emission tomography in staging of locally advanced breast cancer. J Clin Oncol, 2004 ; 22 : GROHEUX D, MORETTI JL, BAILLET G et al. Effect of (18)F-FDG PET/CT imaging in patients with clinical Stage II and III breast cancer. Int J Radiat Oncol Biol Phys, 2008 ; 71 : FUSTER D, DUCH J, PAREDES P et al. Preoperative staging of large primary breast cancer with [18F]fluorodeoxyglucose positron emission tomography/computed tomography compared with conventional imaging procedures. J Clin Oncol, 2008; 26: BOURGUET P, HITZEL A, HOUVENAEGHEL G et al. Synthesis bulletin of 2005 surveillance. Clinical practice recommendations : the use of PET-FDG in cancers of the breast, ovary and uterus. Bull Cancer, 2006 ; 93 : ISASI CR, MOADEL RM, BLAUFOX MD. A meta-analysis of FDG-PET for the evaluation of breast cancer recurrence and metastases. Breast Cancer Res Treat, 2005 ; 90 : ROUSSEAU C, DEVILLERS A, SAGAN C et al. Monitoring of early response to neoadjuvant chemotherapy in stage II and III breast cancer by [18F]fluorodeoxyglucose positron emission tomography. J Clin Oncol, 2006 ; 24 : BERRIOLO-RIEDINGER A, TOUZERY C, RIEDINGER JM et al. [18F]FDG-PET predicts complete pathological response of breast cancer to neoadjuvant chemotherapy. Eur J Nucl Med Mol Imaging, 2007; 34: MCDERMOTT GM, WELCH A, STAFF RT et al. Monitoring primary breast cancer throughout chemotherapy using FDG- PET. Breast Cancer Res Treat, 2007 ; 102 : SCHWARZ-DOSE J, UNTCH M, TILING R et al. Monitoring primary systemic therapy of large and locally advanced breast cancer by using sequential positron emission tomography imaging with [18F] Fluorodeoxyglucose. J Clin Oncol, 2009 ; 27 : SCHELLING M, AVRIL N, NAHRIG J et al. Positron emission tomography using [(18)F] Fluorodeoxyglucose for monitoring primary chemotherapy in breast cancer. J Clin Oncol, 2000 ; 18 : SMITH IC, WELCH AE, HUTCHEON AW et al. Positron emission tomography using [(18)F]-fluorodeoxy-D-glucose to predict the pathologic response of breast cancer to primary chemotherapy. J Clin Oncol, 2000 ; 18 : MORETTI JL, HINDIE E, VERCELLINO L. Therapeutic response evaluation by nuclear functional imaging. Bull Cancer, 2007 ; 94 (7 Suppl.) : F TATEISHI U, GAMEZ C, DAWOOD S et al. Bone metastases in patients with metastatic breast cancer : morphologic and metabolic monitoring of response to systemic therapy with integrated PET/CT. Radiology, 2008 ; 247 : COUTURIER O, JERUSALEM G, N GUYEN JM et al. Sequential positron emission tomography using [18F] fluorodeoxyglucose for monitoring response to chemotherapy in metastatic breast cancer. Clin Cancer Res, 2006 ; 12 : YOUNG H et al. Measurement of clinical and subclinical tumour response using [18F]fluorodeoxyglucose and positron emission tomography : review and 1999 EORTC recommendations. European Organization for Research and Treatment of Cancer (EORTC) PET Study Group. Eur J Cancer, 1999 ; 35 : CACHIN F, PRINCE HM, HOGG A et al. Powerful prognostic stratification by [18F]fluorodeoxyglucose positron emission tomography in patients with metastatic breast cancer treated with high-dose chemotherapy. J Clin Oncol, 2006 ; 24 : EMMERING J, KRAK NC, VAN DER HOEVEN JJ et al. Preoperative [18F] FDG-PET after chemotherapy in locally advanced breast cancer : prognostic value as compared with histopathology. Ann Oncol, 2008 ; 19 : WAHL RL, SIEGEL BA, COLEMAN RE et al. Prospective multicenter study of axillary nodal staging by positron emission tomography in breast cancer : a report of the staging breast cancer with PET Study Group. J Clin Oncol, 2004 ; 22 : VERONESI U, DE CICCO C, GALIMBERTI VE et al. A comparative study on the value of FDG-PET and sentinel node biopsy to identify occult axillary metastases. Ann Oncol, 2007 ; 18 : L auteur a déclaré ne pas avoir de conflit d intérêt concernant les données publiées dans cet article.