Néoplasies Myéloprolifératives

Transcription

1 Néoplasies Myéloprolifératives Troubles hormonaux de la moelle osseuse. Lambert Busque MD, FRCPC CIUSSS de l Est-de-l île-de-montréal Installation Hôpital Maisonneuve-Rosemont

2 Déclaration d intérêt Je suis consultant (ad board) pour les compagnies Novartis (un produit en NMP), BMS et Pfizer. Je suis président du Groupe Québécois de recherche sur la LMC et NMP Je suis membre du groupe Canadien de NMP Je suis chef médical du laboratoire de diagnostic moléculaire de HMR Corridor de service

3 Néoplasies myéloprolifératives (NMPs) Anciennement appelées syndromes myéloprolifératifs Caractérisées par une augmentation anormale des cellules dérivées des lignées myéloïdes Cellules d apparence mature (pas des blastes) Différentes entités catégorisées selon la lignée myéloïde principalement atteinte

4 NMPs classiques et autres

5 Physiopathologie des NMP classiques (non LMC)

6 Rôle crucial des cytokines dans la différentiation de la cellule souche

7 Voie JAK/STAT Ex: EPO ou TPO

8 Les JAKs IL-6 IL-10 IL-11 IL-22 JAK1 IL-2 IL-4 IL-7 IL-9 IL-15 IL-21 INFαβ JAK3 INFγ G-CSF IL-12 IL-23 JAK2 EPO TPO IL-3 IL-5 GM-CSF TYK2 A Tefferi dans The Hematologist, ASH 2010

9 Grande découverte en 2005 Mutation dans l exon 14 du gène JAK2: V617F Le test de JAK2 a révolutionné le diagnostic des PV et autres NMP

10 Mutation exon 12 de JAK-2 Érythrocytose pure Moelle avec prédominance érythoide, pas de leucoytose, pas de thrombocytose. Test doit être fait sur spécimen médullaire SCOTT, L. M., TONG, W., LEVINE, R. L., et al. JAK2 exon 12 mutations in polycythemia vera and idiopathic erythrocytosis. New England Journal of Medicine. 2007; 356:

11 Autres découvertes MPLW515L/K Gain de fonction Codon 515 Prevalence de la mutation Approx 5-10% MF Approx 1% TE Techniquement plus compliqué et couteux Séquençage Nouvelle technologie plus rapide en cours de validation

12 Calréticuline Polycythemia Vera (N=382) Essential Thrombocythemia (N=311) Primary Myelofibrosis (N=203) Klampfl T, et al. N Engl J Med. 2013;369(25): Notion de triple négatifs

13 Test CALR Eau Contrôle négatif Deletion 52pb Insertion 5pb

14 Polyglobulie

15 Polyglobulie: Diagnostic Différentiel Relative Hémoconcentration / Gaisböck Absolue Primaire: Polycythemia Vera (PV) Physiologiquement approprié Altitude Cardiopulmonaire Neuromusculaire Hémoglobine anormale Héréditaire Acquises: CO Physiologiquement inapproprié Tumeur, kystes, hémangiome Stéroïde anabolisant EPO Familiale Idiopatique La majorité des polyglobulies absolues

16 PV: Critères diagnostiques (OMS 2008) Major Criteria Hgb > 18.5 g/dl (men), > 16.5 g/dl (women) or Hb > 17 g/dl (men), or > 15 g/dl (women), if associated with a sustained increase of 2 g/dl from baseline that cannot be attributed to correction of iron deficiency JAK2 V617F mutation or other functionally similar mutation Minor Criteria BM trilineage myeloproliferation Subnormal serum EPO level Endogenous erythroid colony growth Pour poser un diagnostic de PV Les deux critères majeurs et un critère mineur ou Le premier critère majeur et 2 critères mineurs Tefferi A. Am J Hematol. 2008;83:

17 PV: Facteurs de risques pour thrombose Histoire de thrombose antérieure Age > 60 ans Leucocytose (>15) 1. Passamonte F, et al. Am J Med. 2004;117(10): Barosi G, Rosti V. Curr Opin Hematol. 2009;16: Tefferi A. Am J Hematol. 2008; 83:

18 PV: Options thérapeutiques actuelles Phlébotomie Efficace pour contrôler l érythrocytose 1 Aspirine Diminue le risque d événement cardiovasculaire Augmente le risque de saignement Hydroxyurée Efficace pour prévenir thromboses Généralement bien toléré (effets secondaires: neutropénie, anémie, macrocytose, ulcères bouche/jambe et autres lésions cutanées 1 ) Interferon alpha Associé à effets secondaires (neutropénie, symptômes grippaux, dépression, infection, diarrhée, trouble visuel et asthénie sévère 2,3 ) Plus fréquemment utilisé en Europe qu en Amérique du Nord Inhibiteur JAk2 (Ruxolitinib) Patients réfractaire ou intolérant à l hydrea (respsonse trial) 1. Finazzi G, Barbui T. Blood. 2007;109(12): Siler RT. Cancer. 2006;107(3): Quintás-Cardama A. J Clin Oncol. 2009;32(27):

19 Objectif thérapeutiques Tous doive être traité Ht < 45% ASA Pas de facteur de risque Phlébotomies: q sem ad objectifs puis entretient Habituellement q 6-8 sems (deviennent ferriprive. Ne pas donner de fer!!) >60 ou thrombose antérieure Hydrea ou interferon

20 PV et interféron Vignette. Patiente de 52 avec PV depuis Phlebotomie seule. Prurit aquagénique sévère. Après discussion choix d interféron. Severe (3 millions/m2 2 fois semaine. Après un mois, prurit s amende. À 6 mois, asymptomatique. JAKV617F: Initial: 79% 6 mois: 65% 1 an: 19 % 18 mois: 9% 24 mois 5% Kilajian et al Blood pt. 90% decreased Jak2V617f allele burden. Mean 45% at strart to 22% at 12 months and 3% at 36 months. 7/29: CMR

21 Thrombocythémie Essentielle (TE)

22 Thrombocytose: Diagnostic Différentiel Thrombocytose réactionnelle Infection Post-splénectomie (ou hyposplénisme) Néoplasie Trauma Inflammation Perte sanguine Rebond Le plus fréquent Thrombocythémie Essentielle (TE) Néoplasie myéloproliférative autre que TE

23 Algorithme d investigation de laboratoire TE et MF JAK2 V617F+ STOP CALR+ STOP Use bone marrow morphology for specific diagnosis Testing for MPL should be reserved for patients who are negative for JAK2 V617F and CALR mutation and in whom bone marrow biopsy and other investigations support the diagnosis of ET or PMF MPL+ Triple-negative Consider screening for other clonal markers if feasible Bcr-abl Endogenous colonies STOP

24 TE: critères diagnostiques (OMS 2008) Platelet count /L Megakaryocyte proliferation with large/mature morphology, and little to no granulocyte or erythroid proliferation Major Criteria Not meeting WHO criteria for CML, PV, PMF, MDS, or any other myeloid neoplasm JAK2 V617F mutation or other clonal marker or No evidence of reactive thrombocytosis Pour poser un diagnostic de TE Les 4 critères majeurs doivent être présents 24 Tefferi A. Am J Hematol. 2008;83:

25 Facteurs pronostiques Facteurs de mauvais pronostic Age > 60 ans 1,2,3 Thrombose antérieure 1,3 Plaquettes > ??? (von Willebrand acquis) Histoire de saignement majeur 1 (ou de saignement mineur avec plaquettes > 1000) Mutation JAK2 V617F 2 Diabete mellitus 3 Hypertension 3 1. Brière JB. Orphanet J Rare Dis. 2007;2(1). 2. Beer PA, Green AR. Hematology Am Soc Hematol Educ Program. 2009;(1): Wolanskyj AP, et al. Mayo Clin Proc. 2006;81(2):

26 Significant risk factors for thrombosis in 891 patients with WHO-defined ET and associated prognostic scores Risk factor HR Score Age > 60 y Cardiovascular risk factors Previous thrombosis JAK2V617F Low risk implies a score = 0-1; intermediate risk, score = 2; and high risk, score 3. Barbui et al., Blood December 20, 2012 vol. 120 no

27 Thrombosis-free survival curves. Barbui T et al. Blood 2012;120:

28 Traitement de la TE Anti plaquettaires (sauf si von Willebrand acquis) Aspirine 1,2 ADP receptor agonists 1 Ticlopidine, clopidrogel 28 Cytoréducteurs HU 1,2 Anagrelide 1,2 Myelofibrotic transformation has occurred more frequently in patients randomly assigned to anagrelide 3 Recetn study (Blood 2013) analgrelide not inferior to hydrea Interferon alpha 1,2 Risque de leucémie secondaire? 1. Brière JB. Orphanet J Rare Dis. 2007;2;3. 2. Birgegård G. Ann Hematol. 2009;88: Campbell PJ. J Clin Oncol. 2009; 27(180):

29 Myélofibrose (MF)

30 Myélofibrose: diagnostic différentiel Causes non cancéreuses TB, histoplasmose Ostéodystrophie rénale Hypo et hyperparathryroidie LED, sclérodermie Radiothérapie Paget Gaucher Causes cancéreuses NMP LMA, LLA Tricholeucémie Hodgkin, LNH SMD MM Mastocytose Cancer solide: sein, poumon, prostate, estomac

31 MF primaire: critères diagnostiques Présence de 3/3 critères majeurs Megakaryocyte proliferation and atypia, typically accompanied by reticulin or collagen fibrosis or if significant reticulin fibrosis is not present, the megakaryocyte changes must be associated with increased bone marrow cellularity distinguished by granulocytic proliferation and decreased erythropoiesis in some cases Not meeting WHO criteria for PV, BCR-ABL1 positive CML, myelodysplastic syndrome, or other myeloid disorders ET Presence of JAK2 V617F mutation or other clonal marker such as MPL W515L/K or (if no clonal markers present) the absence of bone marrow fibrosis secondary to infection, autoimmune disorder or other chronic inflammatory condition, hairy cell leukemia or other lymphoid neoplasm, metastatic malignancy, or toxic myelopathies D au moins 2/4 critères mineurs Increase in serum LDH level Leukoerythroblastosis Palpable splenomegaly Anemia Swerdlow SH. Lyon, France: IARC; 2008.

32 MF: statistiques Age médian au diagnostic: 67 ans 1 Survie médiane: environ 5.7 ans; dépend des facteurs de risque 2 La survie médiane est de 2 ans chez les patients avec facteurs de mauvais pronostic. La MF peut être secondaire à la progression d une TE ou d une PV 3 Risque à 10 ans de transformation en leucémie aigue: 3.9%-23% 1, Mesa RA, et al. Blood. 2005;105(3): Cervantes F, et al. Blood. 2009;113(13): Tefferi A. Am J Hematol. 2008;83: Abdel-Wahab OI, Levine RL. Ann Rev Med. 2009;60: Rambaldi A. Int J Hematol. 2010;91(2):

33 Facteurs Pronostiques Score pronostic pour la MF Primaire basé sur: Hb < 100 g/l Leucocytes > /L Symptômes constitutionnels Age > 65 ans Blastes dans le sang périphérique 1% Risk Group No. of Factors Median Survival, Months (95% CI) High 3 27 (23-31) Intermediate II 2 48 (43-59) Intermediate I 1 95 (79-114) Low ( ) Modified from Cervantes F, et al. Blood. 2009;113(13):

34 MF: options thérapeutiques actuelles Androgènes: danazol Corticostéroides: prednisone, dexamethasone Chimiothérapie: hydroxyurée, melphalan, busulfan Agents stimulant l érythropoïèse IMIDs: lenalidomide, thalidomide Transplantation de cellules souches hématopoïétiques: seule option avec potentiel curatif Anti-JAK2 (Int-2 et splénomégalie)

35 JAKs IL-6 IL-10 IL-11 IL-22 JAK1 IL-2 IL-4 IL-7 IL-9 IL-15 IL-21 INFαβ JAK3 INFγ G-CSF IL-12 IL-23 JAK2 EPO TPO IL-3 IL-5 GM-CSF TYK2 A Tefferi in the Hematologist, ASH, 2010

36 COMFORT-I Patients with MF (N = 309) Randomized 1:1 COMFORT Trials Ruxolitinib (oral) 15 mg bid or 20 mg bid Placebo (oral) bid COMFORT-I Primary Endpoint Proportion of patients achieving 35% reduction in spleen volume from baseline to week 24 a USA, Canada, Australia COMFORT-II Patients with MF (N = 219) Randomized 2:1 Ruxolitinib (oral) 15 mg bid or 20 mg bid Best available therapy COMFORT-II Primary Endpoint Proportion of patients achieving 35% reduction in spleen volume from baseline to week 48 a EUROPE: Austria, Belgium, France, Germany, Italy, The Netherlands, Spain, Sweden, United Kingdom 36 a As measured by MRI (or CT scan in applicable patients).

37 Ruxolitinib: réponses de la rate et symptomes Verstovsek S et al. N Engl J Med 2010;363:

38 NMP: conclusion Évolution rapide des outils diagnostiques et des shémas thérapeutiques Établir le diagnostic avec précision Identifier les patients à traiter Choisir le meilleur traitement Guidelines du GQR-LMC à venir en 2015